（环境科学专业论文）部分有机污染物构效关系的研究.pdf

数，采用b p 网络、r b f 网络、t c c c n 及s v m 方法建立了q s p r 预测模型，使用 l a t i n - p a r t i t i o n 交叉验证方法来评价模型的预测能力，结果预测值与实验值非常一致。四 种方法所建立溶解度模型预测的综合均方误差分别为：0 0 4 4 3 ，0 0 4 0 8 ，0 0 9 7 1 和0 0 3 5 7 ， 而辛醇水分配系数模型预测的综合均方误差分别为：o 0 5 0 2 ，0 0 1 8 6 ，0 0 7 8 2 和0 0 1 9 7 。 由此可见，上述四种方法对于醇类化合物的溶解度和分配系数的q s p r 研究都适用，这 就为醇类化合物的q s p r 提供了多种的研究渠道。 在第六章中，将逐步回归分别与普通径向基函数神经网络、改进的径向基函数神经 网络相结合，基于通过d f t 所得到的量化参数和分子连接性指数，建立了8 0 个氯代有 机化合物( 包括脂肪族、苯、甲苯、酚和胺) 对发光菌毒性的预测模型，在此分别采用 了l 0 0 交叉验证方法和l a t i n - p a r t i t i o n 交叉验证方法来评价模型的预测能力。改进的径 向基函数神经网络模型优于普通的径向基函数神经网络模型；当l a t i n p a r t i t i o n 交叉验 证方法与改进的径向基函数神经网络相结合时可以很好的预测氯代有机化合物的毒性， 其综合相关系数为o 9 4 8 。这一研究拓展了一种预测氯代有机化合物毒性的新方法。 在第七章中，通过检索美国国立职业与卫生研究化学物质毒性效应登录( r t e c s ) 光 盘系统，搜集了6 0 种卤代苯及其同系物对大鼠急性毒性口服数据，并应用支持向量机 方法基于d f t 而得到的量化描述符与分子连接性指数建立了这6 0 个卤代苯及其同系物 的定量结构一毒性关系模型。逐步回归分别与径向基函数神经网络、支持向量机结合基于 l a t i n p a r t i t i o n 交叉验证方法所得到的非线性预测模型的相关系数分别为0 7 9 2 和0 8 6 9 ， 证明非线性的s v m 模型较非线性的r b f 模型有更好的预测能力。 综上所述，本论文分别应用线性逐步回归、b p 网络、径向基函数神经网络、改进 的径向基函数神经网络、温度限制串联相关网络和支持向量机方法建立了部分有机化合 物的结构与毒性性质关系模型，所建立的模型可用于这些物质毒性性质的预测，并从 分子水平揭示了环境有机污染物的作用机理。 关键词：定量结构一活性性质相关；有机污染物；b p 网络；径向基函数神经网络；温度 限制串联相关网络：支持向量机 a b s t r a c t q u a n t i t a t i v es t r u c t u r e a c t i v i t y p r o p e r t yr e l a t i o n s h i p( q s a r q s p r ) o fo r g a n i c p o l l u t a n t s i so fg r e a ti m p o r t a n c et oe c o l o g i c a lr i s ka s s e s s m e n t so fo r g a n i cc o m p o u n d s ， p o l l u t i o nc o n t r o la n dp o l l u t i o np r e v e n t i o n ，e t c q u a n t u mc h e m i c a lc a l c u l a t i o ni s a ni m p o r t a n tw a yt og e ts t r u c t u r a lp a r a m e t e r so f s p e c i f i cm o l e c u l e si nt h eq s a r q s p rs t u d y q u a n t u mc h e m i c a lp a r a m e t e r sh a v ee x p l i c i t p h y s i c a lc h e m i s t r yi n t e r p r e t a t i o n ，a n dt h e yc a nb eu s e di nn o to n l yd i s c u s s i n ge f f e c tm o d e b e t w e e nt o x i c i t ya n da e c e p t o rb u ta l s os t u d y i n gt h em o l e c u l a rc h a r a c t e r sa f f e c t i n gp h y s i c a l c h e m i s t r yp r o p e r t yo fo r g a n i cp o l l u t a n t s d u et od e n s i t yf u n c t i o n a lm e t h o d s ( d f t ) i n q u a n t u mc h e m i s t r yc a l c u l a t i o nm e t h o d sh a v ev e r ys t r i c tt h e o r yb a s e s ，t h e yh a v eb e c o m ea l l e f f e c t i v et o o l i nq u a n t u mc h e m i s t r yc a l c u l a t i o nw o r l d w i d e m o l e c u l a rc o n n e c t i v i t yi n d e xi s a n o t h e ri m p o r t a n ts t r u c t u r ep a r a m e t e r si nq s a r q s p rs t u d y b e c a u s et h e yc a l ld e s c r i b e m o l e c u l a rs t r u c t u r ei nq u a n t i t y , t h e yh a v ec o m ei n t ow i d eu s ei nq s a r q s p rs t u d y t e m p e r a t u r e c o n s t r a i n e dc a s c a d ec o r r e l a t i o nn e t w o r k ( t c c c n ) w a sd e v i s e db a s e do n f a s t ，s t r o n ga n ds e l f - o r g a n i z a t i o n a la r c h i t e c t u r e t h eu s eo f t e m p e r a t u r ec o n s t r a i n t si nc a s c a d e c o r r e l a t i o nn e t w o r kc a ns o l v et h ee f f e c t so fo v e r f i t t i n g m a r kd e v i s e da ni m p r o v e dr a d i a l b a s i sf u n c t i o nn e u r a ln e t w o r k ( r b f n n ) b a s e do nf o r w a r ds e l e c t i o n ，w h i c hc a l lo p t i m i z et h e r b fw i d t h st oc o n t r o lm o d e lc o m p l e x i t y s u p p o r tv e c t o rm a c h i n e ( s v m ) i san o v e lt y p eo f m a c h i n el e a r n i n gm e t h o d ；i th a sr i g o r o u st h e o r yb a c k g r o u n dm a dr e m a r k a b l eg e n e r a l i z a t i o n p e r f o r m a n c e t h i sd i s s e r t a t i o ni n t r o d u c e dt h e s em e t h o d st oe n v i r o n m e n t a lc h e m i s t r yt ob u i l d q s a r q s p rm o d e l ，p r e d i c tt h et o x i c i t yo fo r g a n i cp o l l u t a n t sa n dp h y s i c a lp r o p e r t i e s o f o r g a n i cc o m p o u n d s ab r i e fd e s c r i p t i o no fq s a r q s p rr e a l i z a t i o np r o c e s sa n dr e s e a r c hs t a t u sw a sg i v e ni n c h a p t e r 1o f t h i sd i s s e r t a t i o n i n c h a p t e r2 ，f i r s t l yw ei n t r o d u c e dt h ep a r a m e t e r s a n dr e s e a r c hm e t h o d su s e di n q s a p u q s p r t h e n w ed e s c r i b e dt h ep r i n c i p l eo fi m p r o v e dr b f n n ，t c c c na n ds v mi n d e t a i l a tl a s tw eg a v ear e v i e wo f t h ea p p l i c a t i o no f t h e s em e t h o d s ，r e s p e c t l y i nc h a p t e r3 ，t c c c n ，b a c k - p r o p a g a t i o nn e u r a ln e t w o r k ( b p ) a n dm u l t i p l el i n e a r r e g r e s s i o n ( m l r ) w e r ea p p l i e dt oq s a rm o d e l i n gb a s e do nas e to f3 5n i t r o b e n z e n e d e r i v a t i v e sa n dt h e i ra c u t et o x i c i t i e s t h e s es t r u c t u r eq u a n t u m c h e m i c a ld e s c r i p t o r sw e r e o b t a i n e df r o md e n s i t yf u n c t i o i m lt h e o r y ( d f t ) s t e p w i s em u l t i p l er e g r e s s i o na n a l y s i sw a s p e r f o r m e da n dm o d e lw a so b t a i n e d t h ec o n v e n t i o n a lr w a so 9 2 5 ，a n dc r o s s - v a l i d a t i o nr w a so 8 7 t h ep r i n c i p a lc o m p o n e n ta n a l y s i si su s e df o rp a r a m e t e rs e l e c t i o n r m sf o rt r a i n i n g s e tu s i n gt c c c na n db pw e r eo 0 6 7 o 0 9 5r e s p e c t i v e l y , a n dr m sf o rt e s t i n gs e tw e r eo 0 9 0 ， i i i 0 1 1lr e s p e c t i v e l y r e s u l t ss h o w e dt l a tt f c c c np e r f o r m sb e t t e rt h a nb pa n dm l r i nc h a p t e r4 ，m u l t i p l es t e p w i s er e g r e s s i o nw a su s e dt oi n v e s t i g a t e dt o x i c i t ye f f e c to f p h e n o l so nf a f l a e a dm i n n o w s t h es t r u c t u r a lp a r a m e t e r sa r em o l e c u l a rc o n n e c t i v i t yi n d i c e s a b e s te q u a t i o ni n c l u d i n gf o u rp a r a m e t e r sw a so b t a i n e d t h e nw ee s t a b l i s h e db p n n s ，r b f n n s a n ds v mm o d e l sw i t hf o u rp a r a m e t e r sa b o v eb a s e do nl e a v e o n e o u tc r o s s - v a l i d a t i o nm e t h o d t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h es v mm o d e li sb e t t e rt h a no t h e r sm o d e l t h ec o r r e l a t i o nc o e 伍c i e n t o fs v m ，b p n n sa n df b f n n sp r e d i c t i o nm o d e li s0 9 5 9 ，0 9 4a n do 9 4 5 ，r e s p e c t i v e l y i n c h a p t e r5 ，s o l u b i l i t ya n dp a r t i t i o nc o e f f i c i e n t so f 6 0a l c o h o lc o m p o u n d sw e r e p r e d i c t e db a s e do nb p n n s ，r b f n n s ，t c c c n sa n ds v mu s i n gf o u rd e s c r i l l ，t o r sa n df i v e d e s c r i p t o r sd e r i v e df r o mq u a n t u mc h e m i c a ld e s c r i p t o r sc a l c u l a t e db yd f ta n dm o l e c u l a r c o n n e c t i v i t y - i n d i c e s e q u a t i o ni n c l u d i n gf o u rp a r a m e t e r sa n df i v ep a r a m e t e r sw i t hr e m a r k a b l e s t a t i s t i c a lm e a n i n gw e r eo b t a i n e db ym u l t i p l es t e p w i s er e g r e s s i o n ，r e s p e c t i v e l y f o rs o l u b i l i t y o fw h o l ed a t as e t ，t h ep r e d i c t i v em s eo fb p n n sm o d e l ，r b f n n sm o d e l ，t c c c n sm o d e l a n ds v mm o d e l sb a s e dl a t i n - p a r t i t i o nc r o s s - v a l i d a t i o ni s0 0 4 4 3 ，0 0 4 0 8 ，0 0 9 7 1a n d0 0 3 5 7 ， r e s p e c t i v e l y f o rp a r t i t i o nc o e f f i c i e n t so f w h o l ed a t as e t ，t h ep r e d i c t i v em s e o f b p n n sm o d e l ， r b f n n sm o d e l ，t c c c n sm o d e la n ds v mm o d e l sb a s e dl a t i n p a r t i t i o nc r o s s v a l i d a t i o ni s o 0 5 0 2 ，o 0 18 6 ，o 0 7 8 2a n do 0 19 7 ，r e s p e c t i v e l y t h ep r e d i c t i o nr e s u l t sa r ei nv e r yg o o d a g r e e m e n tw j 山t h ee x p e r i m e n t a lv a l u e s i nc h a p t e r6 ，c o m b i n e dm u l t i p l es t e p w i s er e g r e s s i o nw i t hr b f n n s ，i m p r o v e dr b f n n s w e r eu t i l i z e dt oe s t a b l i s h e d q u a n t i t a t i v er e l a t i o n s h i p b e t w e e nt h ea c u t e t o x i c i t y t o p h o t o b a c t e r i u mp h o s p h o r e u m o fas 吼o f8 0c h l o r i n a t e dc o m p o u n d s ，c o n t a i n i n ga l i p h a t i c s ， b e n z e n e s ，t o l u e n e s ，p h e n o l sa n da n i l i n e s ，o na n dt h e i rq u a n t u mc h e m i c a ld e s c r i p t o r sa n d m o l e c u l a rc o n n e c t i v i t yi n d i c e s ，r e s p e c t i v e l y t h eq u a n t u mc h e m i c a ld e s c r i p t o r sw e r eo b t a i n e d f r o md f t t h eo n el e a v e o n e - - o u tc r o s s - - v a l i d a t i o nm e t h o da n dl a t i n p a r t i t i o nc r o s s v a l i d a t i o n m e t h o dw e r ef o rt h em o d e lv a l i d a t i o n t h er e s u l ts h o w e dt h a tt h ei m p r o v e dr b f n np e r f o r m s b e t t e rt h a nr b f n n f o rt h ew h o l ed a t as e t ，t h ep r e d i c t i o nc o r r e l a t i o nc o e f f i c i e n tro f r b f n n sm o d e la n di m p r o v e dr b f n n sm o d e lw i t hl a t i n - p a r t i t i o nc r o s s - v a l i d a t i o nm e t h o d i so 9 4 0 9 4 8 r e s p e c t i v e l y i nc h a p t e r7 ，a c u t et o x i c i t yd a t ao f6 0h a l o g e n a t e db e n z e n ed e r i v a t i v e st or a tw e r e c o l l e c t e df r o mo p t i c a ld i s ks y s t e mo fr e g i s t r yo ft o x i ce f f e c t so fc h e m i c a ls u b s t a n c e s ( r t e c s ) d e v e l o p e db yn a t i o n a li n s t i t u t e f o ro c c u p a t i o n a ls a f e t ya n dh e a l t h ( h i o s h ) a p p l i c a t i o nr b f n n sa n ds v m t oq s a rm o d e lo fh a l o g e n a t e db e n e z e n ed e r i v a t i v e sb a s e d o nq u a n t u mc h e m i c a ld e s c r i p t o r so b t a i n e db yd f ta n dm o l e c u l a rc o n n e c t i v i t yi n d i c e s t h e s t e p w i s er e g r e s s i o nw a su s e dt op a r a m e t e rs e l e c t i o n t h er e l a t i v ec o e f f i c i e n tro ff b f n n s a n ds v mb a s e do nl a t i n - p a r t i t i o nc r o s s v a l i d a t i o ni s0 7 9 2a n d0 8 6 9 r e s p e c t i v e l y t h e r e s u l t ss h o w e dt h a tt h ep r e d i c t i o nc o m p e t e n c eo fn o n l i n e a rs v mm o d e li sb e t t e rt h a nt h a to f n o n l i n e a rr b f n n s 1 v i nc o n c l u s i o n t h eq s a r q s p rm o d e l sf o rt h es e l e c t e do r g a n i cc o m p o u n d sb a s e do n m u l t i p l es t e p w i s er e g r e s s i o n ，b p n n s ，r b f n n s ，i m p r o v e dr b f n n s ，t c c c n sa n ds v m w e r eb u i l ti nt h i sd i s s e r t a t i o n t h eb u i l tm o d e l sc a nb eu s e dt op r e d i c tt h et o x i c i t ya n d p r o p e r t yo ft h e s ec o m p o u n d s ，a n dr e v e a lt h ea c t i o nm e c h a n i s mo f e n v i r o n m e n t a lp o l l u t a n t s f r o m m o l e c u l a r1 e v e r k e y w o r d s ：q s a r q s p r ；o r g a n i cp o l l u t a n t s ；b p n n ；r b f n n ；t c c c n ；s v m v y 1 0 1 3 1 5 8 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究 成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经 发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东北师范大学或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了 明确的说明并表示谫f 意。 学位论文作者签名：私生 日期 j 、) 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解东北师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即：东 北师范大学有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和磁盘，允许论 文被查阅和借阆。本人授权东北师范大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关 数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：噬 日期：型：坐 学位论文作者毕业后去向： 工作单位 通讯地址 指导教师签名：丝生，望 日 期：趔五：! ! ：! ， 电话： 邮编： 第一章、前言 1 1 引言 随着工农业生产的迅速发展和人民生活水平的不断提高，人类对化学品的依赖程度 越来越高。化学品种类繁多，至今全世界已知的化学品总数已超过2 0 0 0 万种。全球化 学品的工业生产规模近年来急剧增长，每天在使用的合成化学品有7 0 0 0 0 种，包括许多 药品和农药川，并且正以每年5 0 0 1 0 0 0 种的速度增加着f 2 1 ，而且大部分新化合物在自然 界中从未发现过。1 9 7 3 年美国职业卫生研究所列出的有毒物质有2 5 0 4 3 种，1 0 0 年以后， 化学品在全球的平均浓度将增加到p p m 级【3 】。每年有这么多化学物质进入人类环境，到 底有多少物质有毒? 如何控制这些有毒化学物质? 这就需要对这些化学物质进行理化性 质试验，需要进行生物活性试验，这从财力上来看很难做到；从人力来看也不可能做到， 即使把世界现有可进行动物毒理试验能力都估计在内，要评价现有环境污染物质也要5 0 年以上。可以断言。逐个评价的方法是不现实的，也没必要。而利用定量结构活性相关 ( q s a r ) 方法则可以做到这一点。 有机污染化学及其相关学科的发展至今已呈现出从插述性向推理性、从定性向定 量、从宏观状态的研究向微观结构发展的趋势、研究和分析分子或原子中基本结构特征 与相应的从实验中反映出的一些性质的关系，即定量结构活性关系( q u a n t i t a t i v e s t r u c t u r e a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p ，q s a r ) ，它可以用于预测有机污染物的生物活性。随着计 算机科学、统计学、物理有机化学、生物学、生物化学等相关学科的发展，已经为有机 物的生态风险性评价提供了一个重要的不可缺少的手段。 有机化合物结构与活性定量相关( q s a r ) 的研究最初作为定量药物设计的一个研 究分支领域，是为了适应合理设计生物活性分子的需要而发展起来的。它对于设计和筛 选生物活性显著的药物，以及阐明药物的作用机理等均具有指导作用，因此日益受到重 视。特别是近2 0 多年来，由于计算机技术的发展和应用，使q s a r 研究提高到了个 新的水平，其应用范围也正迅速扩大，而且在环境化学等领域中也得到了广泛的应用。 在环境科学中，定量结构活性相关是指有机污染物的分子结构与其生物活性理化性质之 间的定量关系，用数学模型来定量地描述有机污染物结构与活性理化性质的相关关系， 且具有活性理化性质预测的能力。 1 2q s a r 研究的发展过程 早在十九世纪人们就开始意识到，化合物的一些性质如药物的生理作用是与其化学 结构相关的，并认为两者之白j 的关系可以借助于数学工具加以描述。有机反应性相关分 析( c a o c ) 可看成是定量构效关系研究的前身吲。当时只是少部分的化学参数可以数 量化，如取代基的电子效应( h a m m e r 的。常数) ，立体参数( t a f t 参数) 以及疏水性 】 ( h a n s c h 的分配常数) 。特别是在3 0 年代，h a m m e r 在其经典著作 p h y s i c a lo r g a n i c c h e m i s t r y ) ) 中提出了线性自由能关系l f e r ( l i n e a rf r e ee n e r g yr e l a t i o n s h i p ) 。而后在6 0 年代，h a n s c h l 5 ，6 和f r e e 、w i l s o n 7 ，8 1 的研究开始建立在定量的基础之上。他们用统计方 法对实验数据的归纳总结并建立结构活性关系表达式，探讨结构变化与生化活性之问 的关系，标志着q s a a 时代的开始。此后，q s a r 在理论上日益发展，涌现出许多新 的方法和技术，同时在各个领域得到广泛的发展。 我国的化学家们在这方面也做了大量的工作，蒋明谦系统论述了有机化合物的同系 线性规律，徐光宪等探讨了这类规律的量子化学基础。王连生等编著成分子结构、性 质与活性一书【9 ，详细介绍了定量结构、性质及活性相关的研究进展。白乃彬等【1 叫详 细地介绍了遗传神经网络，并对8 0 个芳胺及杂环芳胺对鼠伤寒沙门氏菌致变能力的遗 传神经网络模型进行了研究。周家驹等l i l l 综述了三维定量构效关系研究的最新进展以及 受体作用为点模型方法在3 d q s a r 中的应用。目前，q s a r 广泛应用于药物设计领域 1 2 - 1 9 、化合物理化性质的研耕2 0 。2 5 1 、农药、反应机理【2 7 - 3 2 1 、化学物质在环境中暴露水 平及生物活性评价 3 3 _ 3 5 1 等方面。 在2 0 世纪7 0 年代，由于大量化学物质的排放引发的环境问题受到关注，需要对进 入环境的有机化学品的生态风险性进行评价，q s a r 开始在环境科学中得到广泛的应 用，并迅速发展起来。许多环境科学研究者通过各种有机污染物结构活性关系的研究， 建立了多种具有较强预测能力的环境模型，对已进入环境的污染物及尚未投放市场的新 化合物的理化性质、生物活性毒性乃至其环境行为进行了成功的预测和评价，为发展污 染物的控制和阻断技术以及风险削减技术提供了理论指导，为新化合物的风险评价和筛 选提供了基础数据【3 6 1 。 1 3q s a r 的研究现状 化合物的结构决定了它的物理化学性质，进而决定了生物学性质。早在2 0 世纪初， 人们就已经认识到化合物的脂溶性与一些生物学性质，如麻醉性、杀菌性、溶血性和毒 性等存在定量的函数关系： 活性= f ( 结构或性质) 随着研究的广泛和深入，越来越多的结构、性质与生物活性关系被揭示出来，特别是 h a m m e t ，h a n s c h 等人开拓性的工作使e s h g 已成为定量药物设计的一种重要方法，而 且在环境化学等领域中也得到了广泛的应用。q s a r 在环境领域中已显示出极其广阔的 应用前景。在药物和环境研究领域中，q s a r 分析具有如下两方面的功能：( 1 ) 根据所阐 明的构效关系结果，为设计、筛选或预测任意生物活性的化合物指明方向。( 2 ) 根据已有 的化学反应知识，探求生理活性物质与生物体系的相互作用规律，从而推论生物活性所 呈现的机制。2 0 世纪7 0 年代以后q s a r 研究提高到了一个新的水平，也日益成熟，其 应用范围也正迅速扩大。 1 3 1 药物设计和药物发现 q s a r 也是定量药物设计的基础和重要内容。从理论上讲，q s a r 研究的目的是架 设化学和生物学之间的桥梁；从实用的观点，q s a r 研究是从一系列已知活性的化合物 中找出结构、性质与生物活性之间的定量关系，进而预报新化合物活性，并指导新药的 设计。计算机辅助药物设计是非常活跃的研究领域，也取得了一定进展。曲凡歧等人口7 j 通过对氢化一1 ，3 ，5 一均三嗪一2 ，一4 一二酮衍生物抗病毒活性q s a r 计算，预测1 ，5 二丙酸酯 一l ，3 ，5 均三嗪2 ，4 一二酮化合物具有较好1 3 2 4 抗5 3 2 病毒活性，由氢化1 ，3 ，5 一均三嗪2 ，一4 一 二酮、丙烯酸甲酯和乙二醇衍生物经三步反应合成这些化合物，新化合物经核磁共振氢 谱、红外光谱、质谱确认结构。1 9 8 7 年，日本k a n e b o 制药研究中心的o h t a k a 等人p 副 根据文献提供的线索合成了一种具有很强脑血管舒张活性的化台物。o h t a k a 将此化合物 作为先导结构进行优化，寻找取代基x ，y z 的最佳组合，以获得最高活性。根据q s a r 方程提供的指导信息，o h t a k a 对取代基x ，y z 作了不同的调整，得到一种新的化合物， 命名为l o m e r i z i n e ，临床试验表明可以用于治疗偏头痛，并且没有显著副作用，投入日 本市场。y u a n 等人 39 】应用多元回归方法研究了艾滋病毒抑制剂的定量结构活性关系模 型。l i 等人【4 0 应用支持向量机、概率神经网络、k 邻近聚类以及决策树方法发展了一个 药物遗传毒性预测系统，对于遗传毒性的和非遗传毒性的药物分类准确率分别达到 7 3 8 ，9 2 8 。药剂由体外处理点向生物体内作用点输送的难易程度，受药剂透过细胞 膜的难易、对组织内蛋白质及脂类亲和力的大小以及代谢分解难易等因素的影响，亲脂 性越小，则在脂肪中越容易停滞。药物分子结构的电性、体积大小及亲脂性与其生物活 性密切相关，改变分子中某些特定位置的取代基，各种参数都会相应改变，生物活性也 随之改变。因此，通常是将比较分子力场分析方法( c o m f a ) 与h a n s c h 法结合使用。 杨光富等人【4 1 运用h a n s c h 方法求出1 6 种磺酰胺类化合物的q s a r 模型，而进行c o m f a 分析后认为，活性分子应保持一最佳的电性及合适的空间位阻。结果也证明，对同一体 系同时采用h a n s c h 方法和c o m f a 方法进行q s a r 研究，所得结果不仅可以互相印证， 且可相互补充，能更好解释药物构效关系。 1 3 2 色谱 近年来，分子结构与色谱定量结构保留行为的关系( q u a n t i t a t i v es t r u c t u r er e t e n t i o n r e l a t i o n s h i p ，q s r r ) 的研究取得了令人瞩目的成就，之所以得到如此广泛的研究，主要 是因为色谱分离机理的解释；保留因子的预测；以及利用分子的物理化学性质揭示其反 应性和生物活性。在定温度下，溶质在固定相及流动相中的分配有三个主要的变量需 要测定：溶质的化学结构，流动相的物理化学性质，以及固定相的物理化学性质。在不 同的色谱技术中，溶质的分配很容易根据其自由能来解释。自从q s a r 研究以来，色谱 作为定量化合物理化性质的工具，一直受到人们的重视并得到了开发和利用。在7 0 年 代，液相色谱和气相色谱的应用也变得越来越普遍。目前，色谱是表示生物活性物质特 性的最通用方法之一。在1 9 7 7 年发表的一些论文中，q s a r 方法开始被应用于一系列 溶质的色谱保留数据分析1 4 “。随后有关结构一保留相关的论文数目开始与日俱增。b o y c e 和m i l l b o r r o w 【43 最早报道了色谱参数( p r t i ，c 的r m ) 与生物活性的相关关系。他们以 丙酮水作流动相，在液体石蜡浸渍的固定相上测定了一系列n 一正烷基三苯甲胺的 r m 值。当这些化合物的杀螺活性对r m 值作图时可得到抛物线关系。 罗北平等人i 删对有机物的气相色谱保留指数进行了q s a r 研究。首先通过对分子图 的顶点和边同时着色得到染色分子图，借助于相对键长和点价6 ，来分别代替拓扑距离 以及顶点度u ，并结合邻接矩阵和距离矩阵提出了一个用于表征含多重键、杂原子化合 物的拓扑指数x u ，研究了该拓扑指数与烷烃、环烷烃、醇、酮和酯的气相色谱保留指数 相关性，结果表明x u 指数与上述理化性质均具有良好的相关性，肯定了此方法的合理 性和有效性，该指数可望在定量结构一活性性质关系( q s a r q s p r ) 研究中作为一个有用 的分子参数而获得广泛应用。 1 3 3 有机化合物重要物理化学性质的预测 分子的许多性质可通过实验方法来确定，而分子的这些性质却取决于分子结构本 身，只要分子结构已经确定，其性质也就固定了，在一定条件下，可以根据实验测定的 性质来推测分子结构方面的信息，因为性质是结构的反映，人们也可通过改变分子内部 结构来达到改变分子性质的目的。q s p r 研究另外一个重要的应用是有机化合物重要物 理化学性质和行为的预测。刘够生等人【4 5 对3 8 种芳基脲类化合物的土壤吸附系数进行 了定量结构活性相关研究，利用量子化学的半经验方法中的a m i 方法提取化合物的结 构参数，运用多元回归分析和人工神经网络对该化合物进行比较研究。研究结果表明， 神经网络所得的结果优于多元回归分析结果，并对分析结果进行了吸附机理讨论。 t a n t i s h a i y a k u l l 4 6 】使用多变量的偏最小二乘法和人工神经网络方法构建了卞胺盐在水中 的溶解度的预测模型。使用h y p e r c h e m 和c h e m p l u s 程序计算了结合能和盐的表面积， 像分子重量、辛醇水分配比系数等物化属性也都作为描述符，在他的研究中发现，人工 神经网络特别是多层感知器结构网络的预测能力优于偏最小二乘法。最好的神经网络是 6 - 1 1 结构，复相关系数r 2 是0 8 5 ，而交叉验证得到的均方根误差为0 1 8 9 ，测试集的 均方根误差为o 1 8 5 。r a e v s h y 等人f 4 7 】使用h y b o t 程序包计算了5 5 9 个有机化合物的物 理化学描述符作为变量，用于分析水气相分配系数，通过多元回归分析发现在水气相分 配系数中氢的接收体与给予体起着关键的作用。如果考虑了结构特点的话，可以构建不 同化合物稳定的预测模型。u d d a m e r i 等人【4 8 1 对不易降解的有机化合物使用模糊回归方 法构建吸附系数的q s p r 模型，其中用模糊回归分析及统计分析进行比较，模糊回归模 型包括了数据中的所有分散点，而且提供了一个较紧凑的围绕中间值的拟合。同时还进 行了模糊与统计回归分析的比较。g r a m a t i c a 等人 4 9 3 对6 4 3 个不同种类的有机化合物构 建了土壤的吸附系数k 。的q s a r 模型，用遗传算法进行变量选择，进行了多元回归分 析。通过不同的内部和外部验证方法来验证模型的预测能力，其中9 3 个化合物组成训 练集，而5 5 0 个化合物组成预测集；从遗传算法的1 0 个不同的模型中得到最佳预测数 据。 1 3 。4 环境科学 q s a r 研究还被应用到环境科学中。18 6 3 年，c r o s 在a c t i o nd e1 a l c o h o la m y l i q u e s u r l o r g a n i s m e 一文中提出在脂肪族伯醇和它们的水溶性之间存在一种关系，即分子的毒 4 性可以通过其结构反映出来，可以认为这是最早的关于毒效关系研究【50 j 。 刘征涛等人【5 ”对烷基酚类的生殖干扰毒性进行q s a r 研究，他们选用了4 种烷基酚 类化合物，对枝角类生物大型蚤进行2 4 小时急性毒性试验和2 1 天生殖毒性试验，选取 急性试验指标( 半数致死浓度) 和生殖毒性指标( 母蚤存活数、幼蚤生殖量、孵化成活率、 幼蚤的雌、雄性个体数等) 进行定量构效相关研究。结果表明，所测4 种烷基酚化合物 均可对大型蚤的生殖特性产生活性影响。其中，4 辛基酚和对壬基酚不但能抑制大型蚤 的生殖量，还可改变大型蚤孤雌生殖的幼蚤性别比率。实验化合物的一、二阶分子连接 性指数与受试生物体的生殖活性有较好的相关性，且以分子亲核反应为主。t o r o p o v 等 人【5 2 】应用摩尔扩展连接相关权重的优化来得到变量参数，与苯衍生物的半