会议管理_降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南

2013ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南,吴志勇江西省人民医院心内一科,新指南创新之处及临床意义,2,关于指南的思考和期待,3,指南制定的背景,1,新指南：从NHLBI到ACC/AHA,2013年11月12日，ACC/AHA公布了治疗胆固醇以降低成人动脉粥样硬化心血管风险的新指南，致力于更大程度降低ASCVD事件风险新指南替代了预期中的ATPIV，与ATP相比发生了实质性的改变，围绕降低ASCVD风险的胆固醇治疗，不针对血脂代谢紊乱进行百科全书似的介绍ATPIV的所有16位专家加入到了AHA/ACC指南的专家组团队新指南是基于“最高质量”循证证据仅限于评估ASCVD临床预后的RCTs、系统性回顾或荟萃分析，而那些观察性研究、随访时间18个月或12个月的非临床预后终点研究被排除在外。,*ACC/AHAGuideline2013/p4/1/lines4-7,NHLBI和ACC/AHA的分工与合作确保了指南制定流程的严谨性和内容的科学性,2013AHA/ACC降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）胆固醇治疗指南更新,StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,新指南要解决的三个关键问题CriticalQuestions（CQ）,CQ1:在ASCVD二级预防中LDL-C与非HDL-C目标值的证据？,Whoshouldgetwhichtherapyatwhatintensity谁应该接受哪类药物的何种强度的治疗？,CQ2:在ASCVD一级预防中LDL-C与非HDL-C目标值的证据？,CQ3:在ASCVD一级/二级预防的血脂管理中，哪些因素影响调脂药物的降脂水平、有效性及安全性？,StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,新指南以患者为中心，定义“ASCVD”,临床确诊的ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）定义为：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉或其他血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或TIA（新增）动脉粥样硬化源性周围动脉疾病（新增）,StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,新指南，创新之处？,StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,新指南，创新之处？,StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,新指南确定的4类他汀获益人群,临床存在ASCVD者（包括ACS；MI病史，稳定或不稳定性心绞痛；冠脉血管重建；动脉粥样硬化源性卒中或TIA，外周动脉疾病或外周血管重建）原发性LDLC升高190mg/dL者临床无ASCVD的糖尿病，年龄40-75岁，LDLC70-189mg/dL者临床无ASCVD或糖尿病，LDLC70-189mg/dL，且10年ASCVD风险7.5%者(汇集队列风险方程，PooledCohortRiskEquations),StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,不同他汀及剂量的治疗强度推荐,*瑞舒伐他汀40mg剂量在中国未获批准,StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,新指南推动治疗模式的转变3R模式,新指南从LDL-C目标值到直接推荐有明确获益证据的治疗方案是更简单、易操作的临床实践模式对于四类他汀获益人群，推荐大部分患者使用高强度他汀治疗，目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。,RightPatients,RightStatin，RightDosage,证据显示，阿托伐他汀40-80mg显著降低ASCVD患者的心脑血管事件,16%P=0.005,主要CV事件和死亡,22%P0.001,主要CV事件,25%P=0.02,脑卒中,17%P=0.02,CV事件,48%P=0.0002,非致死性MI,脑卒中,主要冠脉事件,16%P=0.03,35%P=0.003,第三类他汀获益人群证据基础：CARDS：迄今唯一针对糖尿病患者的研究,ColhounHM,BetteridgeDJ,DurringtonPN,etal.Lancet.2004;364:685-696.,主要终点：首次发生主要冠脉事件的时间，包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗）、不稳定性心绞痛、CABG或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中,阿托伐他汀10mg/d显著降低DM患者CV事件,ASCVD患者一级预防证据：ASCOT研究,SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58,入选高血压伴3个CV危险因素的高风险人群,新指南，创新之处？,StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,17,AHA/ASH卒中一级预防指南(2006),目标值的降低持续推动指南更新,LDL,AHA/ACC冠心病和其他动脉粥样硬化性血管疾病二级预防指南(2006),ESC稳定性心绞痛管理指南(2006),欧洲心血管病预防临床实践指南(2007),ESCNSTE-ACS诊断和治疗指南(2007),ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南(2007),加拿大心血管协会/加拿大成人脂质异常诊断和治疗与心血管疾病预防指南(2009),ADA糖尿病医疗管理标准的立场声明(2010),不设定LDL-C或非HDL-C目标值的原因,RCTs清楚地表明：降低ASCVD事件是来自于最大耐受剂量他汀强化治疗，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目标值2，不清楚更低的治疗目标值与另一较高目标值相比，能获得的ASCVD风险降低的幅度大小。3，为了实现特定的目标，可能有潜在的不利影响，如多药联合治疗。目前证据表明：尽管该联合治疗可以进一步降低LDL-C，但未被证明能够减少ASCVD事件。,StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,设定LDL-C或非HDL-C目标值的局限性（一）,使用LDL-C目标值可能会导致有循证证据的他汀治疗不足（减量、停药、换成弱他汀）（因为达标了，会导致有循证证据的他汀治疗未达最佳剂量）或者在RCT未证明降低ASCVD事件的非他汀药物的过度治疗（依折麦布、贝特、烟酸）（为了达到某一特定靶标，加用无RCTs获益证据的非他汀类药物）,StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,AIM-HIGH：烟酸显著提高HDL-C水平，但未带来CV获益,入选3414例低HDL-C水平（40mg/dl）的稳定性CHD患者，给予辛伐他汀40-80mg/日，并根据需要给予依折麦布10mg/日，以使LDL-C水平维持在40-80mg/dl。患者随机加用缓释烟酸1500-2000mg/日或安慰剂，以评估烟酸能否降低CV残余风险。,累积主要终点事件患者百分比（%）,血脂水平变化（mg/dl）：（基线和治疗2年）HDL-C：3542TG：164122LDL-C：7462,烟酸+他汀,安慰剂+他汀,P=0.79,主要终点：首次发生冠心病死亡、非致死MI、缺血性卒中、ACS住院或症状所致冠脉/脑血管重建,NEnglJMed2011;365:2255-67.,年,ENHANCE：更多降脂，主要终点无差异,JohnJ.P.Kasteleinetal.NEnglJMed2008;358:1431-43,治疗后LDL-C水平(mg/dl),主要终点：CIMT平均改变,CIMT改变（mm）,辛伐他汀,辛伐他汀+依折麦布,LDL-C（mg/dl）,基线：317,基线：319,P0.01,P=0.29,CIMT：颈动脉内膜中膜厚度,辛伐他汀,辛伐他汀+依折麦布,治疗后LDL-C水平（mg/dl）,首次主要不良心血管事件,事件发生率（%）,NichollsSJ,etal.NEnglJMed2011;365:2078-87.,立普妥80mg,瑞舒伐他汀40mg,LDL-C（mg/dl）,基线：119.9,基线：120,P0.001,NS,中国批准瑞舒伐他汀最大剂量仅为20mg,SATURN：更多降脂，瑞舒伐他汀却未带来更多获益,新指南，创新之处？,StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,一级预防的风险评估工具的创新与局限,新的风险评估模式同时评估冠心病和卒中风险，评估的风险因素与Framingham评分相比增加了种族和糖尿病。新的ASCVD风险评估模式，旨在通过更精确地识别高风险他汀治疗人群，使最有可能从他汀治疗中获益的人群得到合适的治疗。但该评估模式是否适合亚裔人群仍需进一步探索。,新指南，创新之处？,StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,新指南对他汀安全性的推荐,RCTs111:3051-3057.,主要终点不良事件：横纹肌溶解、蛋白尿、肾病或肾衰,报告的主要终点不良事件/百万处方,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,与瑞舒伐他汀相比P0.001,FDA不良事件报告：立普妥安全性良好,主要终点不良事件：横纹肌溶解、蛋白尿、肾病或肾衰,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,立普妥,与瑞舒伐他汀相比P0.001,2011FDA不良事件报告数据分析汇总2百万不良事件报告数据客观评估他汀肌肉肾脏安全性,基于20042009年FDA不良事件报告数据库的数据，对四种他汀肌肉和肾脏安全性进行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀评估方法：使用权威药物主动监视工具定量测定药物不良事件信号，包括不良事件报告率比例（PRR）、报告比值比（POR）、IC值、几何平均数（EBGM）评估终点：肌肉相关不良事件包括肌痛、横纹肌溶解、肌酶升高；肾脏不良事件包括肾衰、非致死性肾衰、血清肌酐水平增加,SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124,结果：瑞舒伐他汀与肌肉不良事件强相关,PRR,SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124,瑞舒伐他汀与肌痛强相关辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关除不良事件报告率比例（PRR）外，其他评估指标（POR、IC值、EBGM）均显示了一致结果,文章述评：瑞舒伐他汀的肌痛风险值得关注,虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注。统计指标显示，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关。,SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124,丁香园：警惕瑞舒伐他汀在中国不实宣传,JUPITERtrial自2003年由AstraZeneca发起，观察17802患者服用瑞舒伐他汀的疗效。该实验导致瑞舒伐他汀在美国销量大增，于2008年发现增加27%的患者患糖尿病而终止美国著名心脏专家EricTopol愤怒的问道：为何增加27%的糖尿病患者被视为“微弱增加”。,主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变,PLANET研究：比较瑞舒伐他汀和立普妥对肾脏影响的差异,-30,-20,-10,0,10,立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,5%,5%,24.6%,10%,10%,P=0.003,2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告,尿蛋白/肌酐的改变(%),P=NS,P=NS,12.6%,P=0.033,仅治疗1年左右的差异,对尿蛋白排泄的影响：立普妥显著减少蛋白尿瑞舒伐他汀10/40mg有不良影响的趋势,2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告,eGFR改变(mL/min),-8,-6,-4,-2,0,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-1-2,P=NS,P0.03,-2.71,-3.30,-1.74,P=NS,P=NS,立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,仅治疗1年左右的差异,对肾功能的影响：立普妥延缓eGFR下降瑞舒伐他汀10/40mg组eGFR显著下降,MedScape采访PLANET研究的主要负责人DickdeZeeuw教授“保护肾脏和延缓肾功能损害方面，阿托伐他汀80mg/日明显优于瑞舒伐他汀40mg/日”,澳大利亚悉尼大学DavidHarris教授“这是一项非常重要的研究,应明确告知医生在给这一类患者应用他汀治疗时要选择阿托伐他汀,PLANETI,II结果引起广泛关注,Drug