（应用化学专业论文）新型PPARαγ双重受体激动剂的设计与合成.pdf

、 6 5 4 1 5 4 四川大学顶士学位论文 新型p p a r a / y 双重受 体 激动剂的 设 计与 合 成 应用化学专业 研究生:罗焕指导老师:卫永社 摘要 胰岛 素 抵 抗 ( 冈和 胰岛p 细 胞 功 能 缺陷 是 引 起n 型 糖尿 病的 主 要 病 理 生 理 机制。苯氧基异丁酸类和( s ) - a - 烷氧基苯丙酸化合物已 经被证明是有效的 p p a r a l y 双重激动剂。 本文根据文献资 料中 各种合成方法， 选择最佳的 合成路 线， 设计井合成了 三个新的苯氧基异丁酸类化合物。其中 亲脂部分的 底物是三 个二苯基氮杂环;咔哇， 吩唾嗦，1 0 , 1 1 一 二氢一 ( $ h ) 一 二苯并(b , fl 氮环庚全烯。 亲 水部分的 底物是对节氧基苯酚， 将其与澳异丁酸酷加成后， 再由p d / c 催化氢化 脱去节基， 得到中间体( 4 - 轻基) 苯氧基异丁酸醋。 最后， 通过缩合与皂化得到目 标物。此路线反应条件比较温和，易于操作。 论 文还 合成了 另外一 种阎- a 一 烷氧基苯丙酸 类 p p a r a / y受体 激动剂的 亲水 部分 ( s) - a - a氧基一 ( 4 -基) 苯丙酸。 使用三步反应就合成了目 标物。 第一步反应 为水相反应， 用重结晶的方法进行纯化:第二步反应无需纯化即可直接用于下 一步反应;第三步反应也无需纯化.这条路线条件非常温和，易于操作， 纯化 非常容易，而且 e .e . 值高于 9 9 %，具有一定工业生产的前景。另外，尝试了通 过不 对 称合 成的 方 法， 以 对 经基 苯甲 醛为 原 料， c o m p h o r s u l ta m为 手 性辅 剂， 经 过m c p b a环氧化， 或者d a r z e n s 反 应合 成( s) - a - 烷氧基一件经基 ) 苯丙 酸的 方 法，但是未获成功。 此外， 本文对由1 , 8 - 禁醉还原来制备1 , 8 - 禁二酸内 酷和1 ,8 - 禁二甲 醇的 条件 进行了 一些探索。 在设计了实验方案后，得到了 在多种l e w i s 酸催化下及按各 种配料比进行还原的结果。经优化得出了较理想的还原条件。 岌 tr . 龙 四川大学硕士学位论文 关键词: p p a r a 斤 :苯 氧基异丁酸; 尚- a 一 烷氧基一 ( 4 - 经基) 苯丙酸;1 ,8 - 蔡配 四川大学硕士学位论文 d e s i g n a n d s y n t h e s i s o f n o v e l d u a l - a c t i n g p p a r a / y a g o n i s t s gr a d u a t e s t u d e n t l u o hu a nd i r e c t o r p r o f . we i y o n g z h i ab s t r a c t t h e s t a t u s o f i n s u li n s e n s it i z e r ( p p a r y a n d p p a r a 刃 w as i n t ro d u c e d a n d s t u d i e s . i t h a s b e e n p r o v e d t h a t t h e c o m p o u n d s o f p h e n o x y i s o b u t y r i c a c i d s a n d 2 - a l k y l o x y p ro p a n o i c a c i d s i s e ff i c i e n t d u a l p p a r叻 a g o n i s t s . o n t h e b as i s o f c o n s u l t e d l it e r a t u r e s , t h r e e n o v e l c o m p o u n d s o f p h e n o x y i s o b u t y r i c a c i d s w e r e d e s i g n e d a n d s y n t h e s i z e d . t h e m a t e r i a l o f t h e l i p o p h i l i c p o r t i o n w as t r i c y c l e o f d i b e n z a z o t i c h e t e r o c y c l e - c a r b a z o l e , p h e n o t h i a z i n e a n d 1 0 , 1 1 - d i h y d r o - ( 5 h ) - d i b e n z - b , l a z e p in e . v i a a d d it i o n w i t h o x ir a n e , t h e d e r iv a t i o n s o f 2 - s u b s t i t u t i o n - e t h a n o l c o u l d b e g a i n e d . t h e m a t e r i a l o f t h e h y d ro p h i l i c p o r t i o n w as 4 - ( b e n z y l o x y ) p h e n o l . a ft e r c o n d e n s a t e d w i t h e t h y l b r o i s o b u t y r a t e a n d e l i m i n a t e d b e n z y l , t h e k e y i n t e r m e d i a t e , e t h y l 2 - ( 4 - h y d r o x y p h e n o x y ) - i s o b u t y r a t e w as g a i n e d . t h e p r e p a r a t i o n o f t h e p h e n o x y i s o b u t y r i c a c i d s c o m p o u n d s w a s re a l i z e d t h r o u g h c o n d e n s a t i o n a n d s a p o n i fi c a t i o n f o r t h e f ir s t t i m e t h r e e a s y m m e t r i c m e t h o d s w as u s e d t o t ry t o r e a l i z e t h e p r e p a r a t i o n o f ( s ) - 2 - a l k o x y - 3 - ( 4 - h y d r o x y ) p h e n y l - p r o p a n o i c a c i d a n d o n e m e a n s w a s s u c c e s s f u l . t h e r e s u lt s s h o w t h a t t h e f a c i le s y n t h e t i c s c h e m e h a s t h e c h a r a c t e r i s t i c o f m i l d r e a c t i o n c o n d i t io n , h i g h e .e a n d c h e m i c a l y i e l d a n d i t w a s s i m p l e t o p u r i f y . mi ld a n d e ff i c i e n t p r o c e d u r e h a v e b e e n d e v e l o p e d f o r s y n t h e s i s o f 1 ,8 - n a p h t h a l i d e a n d 1 , 8 - n a p h t h a l e n e m e t h a n o l . t h e e f f e c t s o f v a r i o u s f a c t o r s o n t h e r e d u c t i o n o f 1 ,8 - n a p h t h a l i c a c i d w i t h l i a i h 4 w e r e i n v e s t i g a t e d . 四川大学硕士学位论文 k e y wo r d s : p p a r a / y ; p h e n o x y i s o b u t y r i c a c i d ; ( s ) - 2 - a l k o x y - 3 - ( 4 - h y d r o x y ) p h e n y l - p r o p a n o i c a c i d ; 1 , 8 - n a p h t h l i c a n h y d r i d e 新型p p a r a j t - 双重受体激动剂的设计与合成前言 1前言 近年来，糖尿病已 被列为继心脑血管、癌症之后的严重危害人类健康的第 三大疾病1 . 2 0 0 0 年全世界糖尿病患者共1 .5 4 亿， 并且预计到2 0 2 5 年会增加 到 3亿例，其中 9 5 % 左右为1 1 型糖尿病 非胰岛素依赖型 n i d d m，即 n o n i n s u l i n - d e p e n d e n t d i a b e t e s m e l l i tu s ) . 1 1 型 糖尿 病是由 胰岛 素分 泌相 对不 足及胰 岛 素 作 用环 节 不 健全 造 成 (2 -4 1 ， 表 现为 胰岛 素 抵 抗， 高 血 糖， 并 且 经 常 伴 有高 血 脂5 ) 1 . 1胰岛素增敏剂的研究现状 1 . 1 . 1 胰岛 素增敏剂 随 着对 胰岛p 细胞 生 理学和 胰岛 外周组织作 用 机制的了 解的 加深，己 经 研 制出 具 有多 种作用 机制的 新型 抗糖尿 病药 物并 进入了 临 床和治 疗 【6 -7 1n 型 糖尿 病的治疗药物主要分为胰岛素分泌促进剂 ( 磺酞服类) ， 胰岛素增敏剂( 唾哇烷 二酮 ( t z d ) 类) ， 影响碳水化合物吸收类 ( 双脏类) 81 . 传统的 磺酞服类和双 肌类药 物 疗效 有限， 且 无法根本阻 止 胰岛p 细胞的 进一 步 坏死， 将会导致 胰岛 素 依赖 9 - 1 0 1 。 近年来研究 公认: 胰岛 素 抵抗 ( 1 r . i n s u l i n r e s i s t a n c e ) 和 胰岛a 细 胞 功能缺陷是引起n 型糖尿病的主要病理生理机制， 通过增强胰岛素的作用是一 条有效的治 疗途径， 因 此. 胰岛 素 增敏剂的 开发 研究 成为 关注的 焦点 i ii 。 除了 唾哇 烷二酮外， 常见的胰岛 素增敏剂还有p 3 受体激动剂， 胰升血糖素受体拮抗 剂，钒化合物等19 1 1 . 1 .2唾哇烷二酮 ( t z d ) 类p p a r y 受体激动剂 p p a r( 过氧化物酶 增殖体活化受体， p e r i o x i s o m e p r o l i f e r a t o r s - a c t i v a t e d re c e p t o r ) 是 一 类 核转 录 因 子， 属 核 受 体 超 家 族 成 员， 它 包 括3 种 亚型 ， p p a r a . p p a rp 以 及p p a r 尹 2 1 。目 前p p a r y 是 介 导t z i 类 药 物 抗 糖 尿 病 作 用 的 主 要 受 体己 经 得到 普 遍认同 。 p p a r y 受 体 激动 剂 能 激发 和 调 节 胰岛 素的 控 制 基 因， 加强外周组织和脂肪组织中胰岛 素作用， 促进对葡萄糖和2 一 去氧葡萄糖的消耗， 从而改善葡萄糖和脂质代谢， 具有明显的 抗高血糖素效应;通过降低胰岛 素抵 抗， 改善对高血糖素的控制， 从而降 低血浆中 胰岛 素水平 1 3 - i 5 1 四川大学硕士学位论文 唆哇 烷 二 酮 类 ( t z d s ) 胰岛 素 增 敏剂 是 一 类 应 用 较多 的p p a r y 受 体 激 动 剂1 6 -1 8 1 。 这 类药物大多 具 有5 - 取代节基唾哇 烷 一 2 ,4 一 二 酮的 基本结构， 而且在苯 环对位通常通过o , s , n ， - c o - ， - 0 0 0 r - ， - c o n 民- n r c o 一 等与取代基相连， 或者 在苯环3 , 4 位与杂环稠合 ( 如a 5 l 噪、哒嗦、 毗嗦及苯并嗯哇) 1 9 1 第一 个t z d类化合 物是环 格列 酮( c i g l i t a z o n e ) 。 此后出 现了 许多 这 类化 合 物2 0 1曲 格 列 酮 ( t r o g l it a z o n e ) 是 第 一 个 用 于 治 疗1 1 型 糖尿 病的 药 物 2 q ， 但因 其肝毒性等不良 反 应， 1 9 9 7 年1 2 月 被英国m c a 撤消， 2 0 0 0 年被f d a和日 本 撤消2 2 1 。市场上销售的这类药物还有毗格列酮 ( p i o g l i t a z o n e ) 和罗格列酮 ( r o s i g l i ta z o n e ) 。 罗 格列 酮的 马 来 酸盐( b r l - 4 9 6 5 3 ) 于1 9 9 9 年5 月 通 过f d a 批 准 上 市2 3 -2 4 1 ，目 前也已 经 在中 国 上 市， 中 文 名称 为 文 迪 雅 r s 1唾 哇 烷二 酮 类 胰岛素增敏剂结构式见图 1 . 1所示 图 1 . 1唾哇 烷二酮 ( t z d ) 类腆岛素增敏剂 实验表明唾哇烷二酮类降糖药引起的肝损伤与唆哇烷二酮结构有关，它的 发现尽管具有非常重大的 意义， 但是却限制了 其在n 型糖尿病人中的使用。因 而人们逐渐转向 研究非唾哇二酮类p p a r y 受体激动剂。 1 . 1 .3 其它的p p a r y 受体激动剂 为了 避免唾哇烷二酮类药物对肝的毒副作用，科学家尝试用其它基团 来取 新型p p a r o / y 双重受体激动剂的设计与合成前言 代唾 哇 二 酮部 分。 在5 一 异 嚷哇 烷 一 3 冬二 酮 环 化 合 物 【2 6 1和由 酪 氨 酸 衍 生 2 7 的 一 系 列化合物中发现了许多高活性的化合物。如 5 - 异嚷哇烷一 3 , 5 一 二酮环化合物 j t t - 5 0 1已 经进入临 床1 1 期， 命名为r e g l it a z a r ) 和酪氨酸衍生物g 1 2 6 2 5 7 0 ( 已 经 通 过1 1 期 临 床 研究， 命 名 为f a r g l it a z a r 2 1 ) 。 结 构 式 见图1 .2 所 示。 。 m e_ 。 _。_ p 丫ep 11 _。 火 尹 尹 ”c 苏o n n n , - , j t t - 5 0 1 r e g l it a z a r g12 6 2 5 7 0 f a r g li t a z a r 图1 . 2非t z d类p p a r y 受体激动剂 1 .2 研究的意义与结构的设计 1 . 2 . 1 己 知的p p a r叻受体激动剂 以 上两类新的 p p a r y 激动剂与同 类药物有类似的 一些副作用。 研究表明， 当p p a r y 被过多 激活时 ， 脂肪 会积聚 在不 正 常的 位置 上， 它 会促使葡萄 糖向 脂 肪转化， 用药后会导致体重增加。 这些都说明 病人服用p p a r y 激动剂的同时有 必要 增 强 脂 类的 代谢 1 12 1 。 而p p a r y 激 动 剂 可以 在 肝 脏 促 进 脂 类的 氧 化代 谢， 能显著地降 低血浆中 甘油三酷的 水平和增加高密度脂蛋白 ( h d l ) 的水平。由 于 p p a r核受体家族成员均是多配位点的受体，一种受体可以被多种物质激活， 含有 p p a r y 激动剂药效基团的化合物中也经常出现具有同时活化 p p a r。 和 p p a r y 的配体2 9 1 1 .2 . 1 . 1烷氧 基苯丙 酸类p p a r 叻双 重受 体激动剂 第一个具有确切降糖和降脂双重功能的药物是烷氧基苯丙酸类化合物 s b - 2 3 6 6 3 6 ， 它 具 有 很 好的p p a r叻受 体 双 重 激活 作 用。 此 外s b - 2 1 9 9 9 4 也 具 有 较高 活 性。 这 类化 合 物 还有d r f 2 7 2 5 ( r a g a g lit a z a r ) , 3 q 及a z - 2 4 2 ( t e s a g l it a z a r ) 2 9 -3 0 1 。 其中te s a g l it a z a r 己 经 进 入 i i i 期 临 床 3 11 。 结 构 式 如图1 .3 所 示。 四川大学硕士学位论文 h 3 、 / 、 。 入。 一 入 _ cf 3 s b - 2 3 6 6 3 6 s b - 2 1 9 9 9 4 。 鉴 一 。飞 。 入 飞 o 只易 dr f 2 7 2 5 八z - 2 4 2 t e s a g li t a z a r 图 1 .3 新型 (s ) - a - 烷 氧基苯 丙酸 类p p a r叻受体 激动剂 1 .2 . 1 .2 苯氧基异丁酸类p p a r 叻双重受 体激动剂 苯氧基异丁酸类 ( f i b r a t e s )是一类重要的降血脂一线药物，副作用很小。 此类化合物能延缓动脉硬化的进程， 而且发现f i b r a t e s 化合物 ( 结构式如图1 .4 ) , 如 c lo f i b r a t e , b e n z a f ib r a te 和 f e n o f ib r a t e 3 2 1 能 改 善1 1 型 糖 尿 病 人 的 葡 萄 糖 耐 受 量 。 在动物实验中， f ib r a t e s 不用控制饮食即可减轻体重13 3 1 。 结合fi b r a t e s 的效用基团 苯氧基异丁酸，已经开发出许多新的化合物。如具有p p a r a 激动剂药效基团的 g w 2 3 3 1 , g w 2 4 4 3 和l y 4 6 5 6 0 8 都具 有很好的 p p a r a / y 双重 活性。 这些 化合物 不仅具有f i b r a t e s 化合物的积极调节脂质和胆固醇代谢的作用，也能和唾哇烷二 酮 类 p p a r y 激 动剂 一 样 改 善 潜 在的 胰岛 素 抵 抗 状况 及 控 制 葡 萄 糖 代谢 【3 4 1 。 这 类 已 经进入临床研究的药物可以有效降低血糖，改善糖耐量，甚至作用比罗格列 酮更强。 在高脂饮食诱发的动物模型中， 可明显降低甘油三酷、胆固 醇、 低密 度脂蛋白 胆固醇、极低密度脂蛋白 胆固醇， 升高高密度脂蛋白 胆固醇o z l 新型p p a r a / r 双重受体激动剂的设计与合成前言 ci 0 伙c o o r o k c o o r 彝 o / c o o r f e n o f i b r a t e , r = e t f e n o f i b r i c a c i d , r = h t e ,r = e t a c 记 ， r = h c l o f i b r a t e , r = e t c l o f i b r i c a c i d , r = h 0 / c o o h ci- j., - f g v v 2 3 3 1 gw 2 4 3 3 0 x c o o h l y 4 6 5 6 0 8 图1 .4 新型 笨氧基异丁 酸 类p p a r叻受体激 动剂 由 于可以 有效降 糖和降脂， p p a r叻双重激动剂已 经成为 糖尿病药物研究 中一块崭新而有前途的 领域。 今后更高效、 低毒性的 p p a r ol / y 类的降 糖药一定 会取 代 现在 广 泛的 使 用 p p a r y 激 动 剂 p io g li ta z o n e 和 r o s i g l it a z o n e a 1 .2 .2 设计合成以 下p p a r 叻双重激动剂 b r o o k s 通过结合f ib r a t e s 的药效基团 苯氧基异丁酸和p p a r y 激动剂的碱性亲 脂基团， 发 现了 一 种有效的 p p a r 叻双重 激动剂l y 4 6 5 6 0 8 。 借用 b r o o k s 的 思 想， 结合苯氧基异 丁酸基团 和已 知 有效的 p p a r 叻双重 激动剂 的三 环类亲脂 性基团 3 5 1 ， 设计合成三个新的 三环苯 氧基异丁酸类化合物 a - l , a - 2 和 a - 3 o结构如图 1 . 5 所示。 四川大学硕士学位论文 n - - , ., o , 9 9 % h de 9 9 % r- cno he x a n e , 2 5 - c r = r 2 = h 8 0 % 2 5 c d . e . 8 1 - 9 8 % d . e , 6 6 % 111-工r 1 ) b u l v f h f / - 7 8 c 2 ) b u 2 s n c l 3 ) r 2 c h o , 7 8 - cl i o h , h 2 0 2 a q , t h f , 0 - c 7 6 - 9 2 % me 0r 2 b u l i , - 7 8 - c 08n p h c h 2 h a l hm p a mld r l . ,a n “ 护 r 2x n ii o me xn ii hc o h 2 ) a c h m e 2 8 1 %, d . e . 9 9 % 8 1 %, d .e =9 8 %8 1 %, d .e . = 9 8 . 4 % 7 8 %, d . e . 9 9 % 1 4 新型p p a r a / y 双重受体激动剂的设计与合成前言 0 8 8 %, d .e = 9 8 ”%， d . e . 9 9 % 1 % 8 3 % w d . e .= 9 7 . 5 % 6 8 %, d .e =9 8 . 2 % 路线1 . 1 1 另外文献14 3 报道了 使用樟脑的另外一种衍生物实现了手性诱导下对于碳 基a - 氢的立体选择性烷基化。见路线1 . 1 2 0 r - x : l : h 2 c = c h c h 2 , 2 : h 2 c = c h c h 2 b r , 3 : h 2 c -ch c h 2 c 1 4 : h 2 c = c ( m c ) c h 2 1 , 5 : p h c h 2 b r , 6 : c h 3 c h 2 1 路线1 . 1 2 1 . 4 1 . 4 . 1 研究构想 经过文献调研，设计按照以下方案进行实验。 苯氧基异丁酸类化合物的合成 碱性亲脂部分的合成仍然参考了文献3 0 1 ， 采用三环的 亚氨与环氧乙 烷反 应 的方法。不过， 将反应的条件改为 n a h ，和d m f . 缩和的方法采用m i t s u n o b u 反应或者c s 2 c 0 3 成醚。最后，再进行皂化。 见路线1 . 1 3 . 四川大学硕士学位论文 。 no 毛 o h b r 0 0 0 e t 0 汇 0 淤 0 0 。 ， r4 ic ,eb,0 a o h . b no - o x 0 0 0 e t - -h o 硬 a o x c o o e t r h n- r , o h坚 口 军 r -, o t s c s , c 0 3 0 ， / c o o e t r a / r a-2 一 石 r a-3 = 路线1 . 1 3 1 . 4 . 2 ( s ) - ， 烷氧基一 ( 4 - m勤苯 丙酸的 合 成 打算尝试用不对称合成法通过( +) 一 樟脑的 衍生 物手性诱导产生手性中 心的 方法。 1 .4 .2 . 1手性辅剂的合成 樟脑磺酞胺 ( c o m p h o r s u l t a m ) 的 合成方法已 经非常经典。 参考文献4 2 ,4 5 .4 7 1 有以下路线。见路线 1 . 1 4 . / chci s 0 3 h s 0 2 c i u a 1h 4 / th f 长 一4 i - 、_， n日 s- 0 2 二些些一争 2 . c i c h 2 0 0 0 1 路线1 . 1 4 新型p p a r a / r 双重受体激动剂的设计与合 成前言 1 .4 .2 . 2环氧化过程及o - 烷基化反应 合成底物的关键步骤在于计划在手性诱导条件下， 通过环氧化物的开环来 先制得 ( s ) - a - m 基苯丙酸。 打算 采用两 种方 法来 制备 环氧 化物， 进而实 现 这 个过 程。 一种是樟脑磺酞胺 ( c o m p h o r s u l t a m ) 与对甲 氧基肉 桂酸氯形成酸胺 ( 参考 文献4 4 ,4 6 ) ) 后， 用过氧化苯甲 酸 ( m c p b a ) 将 烯烃双 键环氧化: 另 一 种是 对甲 氧基苯甲 醛与樟脑磺酞基氯乙 酞胺通过d a r z e n s 反应形成环氧化物。 开环后， 经 过o - 烷基化， 再脱 去手性 辅剂 和保 护基团， 就得到目 标物 ( s ) 一烷氧基对 轻 基苯 丙酸。见路线1 . 1 5 . ah 一朴乱 介 m e o 戈 沂c h o t. h e 一 m e o 成 分 笼一 夕2 . c h 3 c w b t m e o 入尹、一 co oh 一 s w y/ - - c o o h -人 分 飞 j o m 。 一 m c p b a /c h i, 飞广- o m . 价。 毛 m e o g c h o a . 一一一 - 一 - - j 卜 o . b. ok / i b. oh o 尸产 o m e s仇k 路线1 . 1 5 四川大学硕士学位论文 1 .4 .3 1 ,8 - 蔡ff f 还原 1 , 8 - 蔡二酸内 酷和1 , 8 - 蔡二甲 醇是重要的制药中间体4 8 4 9 1 。 在试验过程中， 为了制备1 , 8 - 蔡二甲醇， 在冰水浴中将1 ,8 - 蔡配加入l i a l h 4 的t h f 悬浮液中， 然后将反应液回流两个小时，但是发现产物并不是预期的 1 , 8 - 禁二甲醇，而是 1 ,8 - 蔡二酸内 酷。 通过查阅文献， 发现1 , 8 - 蔡二酸内 醋除了 可以 用其它合成的方 法 【5 0 制 得外， 可以 通 过1 ,8 - 禁 二 酸配 还 原 5 1 1或 者 用 过 量 的1 ,8 - 蔡 二甲 醇 氧 化 制 得 5 2 1 : 而1 ,8 - 蔡 二甲 醇 的 制 备 5 3 1 除 了 多 步 的 合 成 外 ， 通 常 是以t h f 为 溶 剂 回 流 六天甚 至以 上用l i a l h 4 还原蔡 配 制得5 1 ,5 4 - 5 5 1 。 但是长时间 在t h f中回 流 不仅 有副 产 物 产生 5 6 1 ， 而 且t h f 容易 挥 发， 闪 点 又 低 5 7 1 ， 带 来 许多 不 安全因 素。 有l e w i s 酸 存 在时， 金 属 氢 化 物是 一 种非 常 有 效 的 还 原 剂 5 8 -6 0 1 。 将 金 属 氢 化物l i a lh 4 与实验室常见的几种l e w i s 酸: a i c 1 3 , z n c 12 , b f 3 .e t 2 o , s n c 1 4 及 c a c 1 2 按一定的比 例和添加顺序进行反应，测定其产物中 相对含量，就可以 选 出较为理想的反应条件. 因 为 在 h n m r上各自 拥 有比 较明 显的 特征峰 ( 1 , 8 - 蔡二酸内 酷在8 = 5 . 8 5 p p m有一个单峰， 1 , 8 - 蔡二甲 醇则 在5 = 5 .3 2 p p m有一 个单峰) ， 所以 产物中 二 者 的 相对含量可以 通过 h n m r反映出来。 用这种方法得知在偶然发现的反应中， 产物里内醋为9 4 . 1 ，醇为5 .9 。用正己烷/ 乙酸乙酷重结晶可以得到7 3 .2 的内酷。为了找到通过还原蔡配制备 1 , 8 - 蔡二酸内 酷和 1 , 8 - 蔡二甲醇的温和的 方法，设计了以 下实验。实验路线如路线1 . 1 6 。按照不同的l e w i s 酸、配料比 以及添加顺序总共进行了1 4 组不同的实验。 l ia l h 4 , t h f 、矛 丫 、 2卢 人、 j 少 l e wi s a c i d. rt 路线1 . 1 6 新型p p a r a / r 双重受体激动 剂的设计与合成合成部分 2 合成 2 . 1仪器 s h z - d循环水真空泵，巩义市英峪予华仪器厂:s e a s t a r 星海旋转蒸发器 8 5 一磁力恒温搅拌器，上海司 乐仪器厂:1 0 1 - 2型干燥箱，上海市实验仪器总 厂; h n t 6 0 2 型红外快速干燥器， 江苏电 器三厂: z f - i 型三用紫外分析仪，上 海 顾 村电 光 仪 器厂: x r c - 1 型 显 微 熔点 仪， 四 川 大 学 科仪 厂; f i n n i g a n l c q d e c a 型质谱仪， 美国f i n n i g a n 公 司; p e r k i n e l m e r s p e c t r u m o n e f t - i r 型红外 光 谱仪 ( 固 体用k b r 压片， 液体用b a f 2 窗片) ， 美国p e r k i n e l m e r 公司; n i c o l e t 2 0 0 s x v 傅立叶变换红外光谱仪 ( 石蜡油糊法) ， 美国 n ic o l e t 公司; b r u k e r a v a n c e 6 0 0 m h z核磁共振波谱仪， 美国b r u k e r 公司: a c - p 3 0 0 mh z 核磁共振波谱仪， 美 国b r u k e r 公司; m o d e l 3 4 1 p o la m r i m e t e r 旋光光度仪， 美国p e r k i n e l m e r 公司。 2 . 2试剂 咔4、 吩 is i# , 1 0 , 1 1 一 二氢一 ( 5 h ) - 二苯 并 b ,l 氮环 庚全 烯， 澳异丁酸、 对节 氧基苯酚、1 , 8 - 蔡配、三苯基磷、叔丁醇钾、 n a h , c s 2 c o 3 , b f 3 .e t 2 0 、无水 s n c 1 4 、四 氢铿铝 ( l i a i h 4 ) 及无水a i c b 。 均为分析纯试剂， 购自a c r o s 化学 公司。 其它有机试剂还有环氧乙 烷、 对甲 苯磺酚氯( t s c d , ( 十 ) 樟脑、 对甲 苯磺 酸 ( p - t s o h ) 、 对轻基苯甲 醛、 对甲 氧基苯甲 醛 ( 大茵香 醛) 、 氯乙 酸乙 酷、 氯 乙 酞氯、 氯乙 酸、 过氧 化苯甲 酞 ( m c p b a ) , m e 2 s 0 4 , h 2 n - n h 2 ( 8 5 % 乙 醇溶 液)叔丁醇、乙酸配、二氯亚枫,氯仿，对二甲苯、甲苯、二氯甲烷、四氢吠 喃 ( t h f ) ,毗吮、 n ,n 一 二甲基甲酞胺 ( d mf ) 、乙醇 ( 9 9 .7 %) 、甲醇、丙酮、 正己烷、冰乙酸、苯。 其它无机 试剂 有: p d / c ( 5 %) 、 无水z n c 1 2 、 无 水c a c 1 2 , 氨水、 n a , k 2 c o 3 , n a 2 c 0 3 , n a h c o 3 , k o h , n a o h , 浓h 2 s o 4 , 浓h c i , n a c l 、 无水m g s 0 4 0 以上试剂若无特殊说明均为未经纯化的国 产分析纯或化学纯试剂。 石油醚 ( p e ) ，乙酸乙醋 ( e a )为工业纯，经重蒸。 g f 2 5 4 硅胶 ( 1 0 - 4 0 f ) ， 硅胶h ( 2 0 0 - 3 0 0 目) ， 青岛 海洋化t - 厂产mp p o 四川大学硕士学位论文 2 .3溶剂的无水处理(5 7 乙酸乙酷: 分析纯乙酸乙酷在5 % n a 2 c 仇洗涤后， 用无水c a c 1 2 干燥2 4 h 以上， 蒸馏。 毗淀:将分析纯毗吮 ( 存放时间较长)用k o h( 片状)干燥2 4 小时以上，倒 出液体在剧烈搅拌下与 c a h : 回流至没有氢气放出，再将其从固体物中 蒸出。残渣用异丙醇或无水乙醇处理。 四 氢吠喃:分析纯四氢吠喃 ( 存放时间较长) 用 k o h干燥一个星期以上，倒 出 液体与切细的n a 回流， 加入二苯甲 酮，回流至溶液由 黄色变为 蓝色，再将其蒸出。现用现蒸。残渣用异丙醇或无水乙醉处理。 d m f : 分析纯二甲 基甲 酞胺用m g s 0 4 干 燥2 4 小时以 上， 先将液体常压 分馏， 蒸出苯，水，胺及氨后，再减压蒸馏。 避光保存。 叔丁醇:分析纯叔丁醇用无水碳酸钾干燥4 8 h以 上，过滤，加入少许金属钠， 常压蒸馏，收集8 1 - 8 2 馏分。 2 .4碱性亲脂部分的合成 参考文献(3 0 ,3 5 rhr / o hr b r a - 1 / r a“ 一 s n / 路线 2 . 1 2 .4 .1 2 - ( 取 代基 氨勤 乙 醉的 合 成 冰盐浴下，将底物三元亚胺 ( 1 m m 0 d溶于n a h ( 1 . 5 m m o 1 )的无水d m f ( 1 5 m 1 ) 悬浮液中. 3 0 m i n 后， 迅速加入环氧乙 烷 ( 0 .0 6 m 1 ) 。 搅拌i o h r 后， 用 新型p p a r a / r 双重受体激动剂的设计与合成合成部分 水淬灭反应， 用氯仿 ( 1 5 m l x 3 ) 萃取， 水 ( 4 0 m l x 4 ) 洗，无水硫酸镁干燥， 过 滤， 旋千溶剂， 得到粗产品。 用p e / e a = 1 0 / 1 , 7 / 1 , 5 / 1 梯度洗脱， 得到b - 1 为 白 色固体， b - 2 为紫色粘稠液体， b - 3 为白 色针状晶 体。 收率为5 1 - 6 9 % . 化合物 b - 1 ， 2 - ( 9 h 一 咔n - 9 - 氨基) 乙 醇， 2 - ( 9 h - c a r b a z o l - 9 - y l ) e t h a n o l : m .p . 8 5 - 8 6 0c ; i r ( c m ) : 3 2 1 8 .0 0 ( v o h ) , 1 5 9 4 . 8 3 ( v c x ) , 1 4 5 6 .2 1 ( v c -c ) , 7 4 8 .8 0 ( s p h - h ) 7 1 h n m r ( c d c 13 , 3 0 0 m h z ) : s 7 .2 4 - 8 . 1 3 ( m , 8 h , c2 h 8 ) , 4 .4 6 ( t , 2 h , j = 5 .2 h z , p h 2 n c h 2 ) , 4 . 0 3 ( t , 2 h , .f = 5 .3 h z , c h 2 0 ) o 化合物 b - 2 , 2 - ( 1 o h 一 吩u嚓 - 1 0 - a基) 乙醇，2 - ( l o h - p h e n o t h i a z i n - l 0 - y l ) e t h a n o l : i r ( c m i ) : 3 4 1 7 . 1 2 ( v o h ) , 1 5 9 3 . 9 6 ( v im) , 1 4 4 6 .8 1 ( v c = c ) ,7 5 0 .9 1 o m -h ) ; 1h n m r ( c d c 13 , 3 0 0 m h z ) : 8 6 .9 4 - 7 .2 6 ( m , 8 h , c 1 2 h 8 ) , 4 . 1 4 ( t , 2 h , .i = 4 .9 h z , p h 2 n c h 2 ) , 4 .0 3 ( t , 2 h , .f = 5 .4 h z , c h 2 0 ) o 化合物 b - 3 , 2 - ( 1 0 , 1 1 一 二氢一 ( 5 h ) 一 二苯并b ,1 7 氮环庚全烯- 5氨基 乙 醇， 2 - 1 0 , 1 1 - d i h y d r o一 ( 5 h ) - d i b e n z b , l a z e p i n e - 5 - y l ) e t h a n o l :m .p . 1 2 4 - 1 2 5 0c;i r ( c n i 1 ) : 3 3 4 3 .0 7 ( v o h ) , 1 5 9 4 . 1 1 ( v c -c ) , 1 4 8 5 .3 1 ( v c = c ) ,7 7 0 .4 5 ( s p h , ) : h n m r ( c d c 1 3 , 3 0 0 mh z ) : s 6 .9 3 - 7 . 1 3 ( m , 8 h , c 1 2 h 8 ) , 3 .9 4 ( t , 2 h , j = 5 .4 h z , p h 2 n c h 2 ) , 4 .0 3 ( t , 2 h, j =5 . 6 h z , c h 2 0) , 3 . 1 7 ( s , 4 1 1 , p h c h 2 - c h 2 p h ) . 收集到副产物b - 4 和b - 5 。 经过 h n m r证明为图2 . 1 的结构。 2 3 n 丫 n 丫 、 丫o h 飞 矛 b- 4 b- 5 图2 . 1用环氧乙 烷反应的副产物b - 4 和b - 5 化合物 b - 4( 浅灰色针状晶体) ， 2 - ( 2 - ( 9 h 一 咔哇- 9 - 氨基) 乙 氧基) 乙 醇， 2 - ( 2 - ( 9 h - c a r b a z o l- 9 - y l) e t h o x y ) e t h a n o l : m .p . 6 0 - 6 2 0c ; 1h n m r ( c d c 13 , 3 0 0 m h z ) : 6 7 .2 3 - 8 . 1 4 ( m , 8 h , c 1 2 h g ) , 4 . 5 1 ( t , 2 h , j - - 5 .2 h z , c 1 - h ) , 3 . 8 8 ( t , 2 h , j - 5 .3 h z , 四川大学硕士学位论文 c 2 - h ) ; 3 . 5 6 ( q u i n t e t , 2 h , j = 4 .5 h z , c 4 - h ) , 3 .4 3 ( q u i n t e t , 2 h , j = 4 . 5 h z , c 3 - h) . 化合物 b - 5( 紫色粘稠液体) ，2 - ( 2 - ( 1 0 h - 吩嘎嗦- 1 0 - 氨基) 乙 氧基) 乙 醇， 2 - ( 2 - ( 1 o h - p h e n o t h ia z i n - 1 0 - y l) e th o x y ) e th a n o l : 1h 6 .8 9 - 7 . 1 9 ( m , 8 h , c 1 2 h 8 ) , 4 . 1 2 ( t , 2 1 1 , c 2 - h ) ; 3 . 6 8 ( t , 2 h , j = 4 . 5 h z , c 4 - h ) j 5 . 2 hz , n mr ( c d c 1 3 , 3 0 0 mh z ) :s c , - h) , 3 . 8 4 ( t , 2 h, 弄 5 . 3 h z , ，3 . 5 5 ( t , 2 h,弄 4 . 5 h z , c 3 - h) . 2 . 4 . 2 对甲 苯磺 酸( 2 一 取代氨勤乙 醋 冰 浴中 ， 将b ( 0 .5 m m o l ) 溶于 无 水 毗 吮( 5 m l ) 中 ， 加 入t s c l ( 0 .6 m m o l ) , 搅拌i o h r 。 用乙 酸乙 酷 ( 4 0 m l ) 萃取， 用i n h c i 洗涤至p h = 3 - 4 ， 最 后用饱和 n a c l 溶液 洗涤。 无水m g s 0 4 干 燥， 过 滤并 旋千溶剂 后 用p e / e a = 1 5 / 1 , 1 0 / 1 , 7 / 1 梯度洗脱得到白色针状晶体c 。收率为8 9 - 9 2 %. 化合 物c - 1 ， 对甲 苯磺酸2 - ( 9 h 一 咔q - 9 -基 ) 乙 m, 2 - ( 9 h - c a r b a z o l- 9 - y l ) e t h y l 4 - m e th y lb e n z e n e s u l f o n a t e ， 化合物c - 1 : m .p . 1 1 1 - 1 1 3 口 ;1 h n m r ( c d c 13 , 3 0 0 mh z ) : 8 7