生物信息学.ppt

1,2019/12/16,生物信息学,主讲教师:高雪峰E-mail：gaoxf,吉林大学生命科学学院,2019/12/16,2,课程安排1、时间：每周一下午58节教室：第三教学楼第二阶梯教室学时：每周4学时（总计44=16学时）2、学分：2学分3、成绩考核方式（笔试）4、E-mail:gaoxf（办公室地址：理三341室）,3,2019/12/16,参考文献,1、生物信息学概论罗静初北京大学北京大学出版社2、生物信息学D.R.Westhead科学出版社3、生物信息学基因和蛋白质分析的使用指南李衍达清华大学清华大学出版社4、生物信息学中的计算机技术孙超中国电力出版社5、生物信息学手册郝柏林中科院物理所上海科学技术出版社6、简明生物信息学钟扬复旦大学高等教育出版社,4,2019/12/16,第一章生物信息学引论,2019/12/16,5,简介,引言生物信息学的发展历史人类基因组计划和基因组信息学蛋白质结构与功能关系的研究目前生物信息学主要研究内容生物信息学所用的方法和技术,2019/12/16,6,第一节引言,生命信息的组织、传递、表达,物理,化学,分子生物学,遗传学,信息技术,2019/12/16,7,1、生物信息学概念,HGP生物数据的激增（每15个月翻一番）,生物学家,数学家,计算机科学家,生物信息学（bioinfomatics)的诞生,2019/12/16,8,概念（广义）,生物体系和过程中信息的存贮、传递和表达,细胞、组织、器官的生理、病理、药理过程的中各种生物信息,信息科学,生命科学中的信息科学,2019/12/16,9,概念（狭义）,深层次生物学知识,分子生物信息学MolecularBioinformatics,挖掘,获取,生物分子信息的获取、存贮、分析和利用,生物分子数据,2019/12/16,10,Bioinformatics,2019/12/16,11,高性能计算服务器，图形工作站,2019/12/16,12,高端的计算集群,2019/12/16,13,高度灵活的可扩展的计算集群,2019/12/16,14,2019/12/16,15,2、生物分子信息,细胞,分子,存贮、复制、传递和表达遗传信息的系统,生物信息的载体,2019/12/16,16,生物信息学主要研究两种信息载体DNA分子蛋白质分子,2019/12/16,17,2019/12/16,18,ProteinMachines,2019/12/16,19,FromtheCelltoProteinMachines,2019/12/16,20,生物分子至少携带着三种信息遗传信息与功能相关的结构信息进化信息,21,2019/12/16,(1)遗传信息的载体DNA,遗传信息的载体主要是DNA控制生物体性状的基因是一系列DNA片段生物体生长发育的本质就是遗传信息的传递和表达,22,2019/12/16,DNA通过自我复制，在生物体的繁衍过程中传递遗传信息,基因通过转录和翻译，使遗传信息在生物个体中得以表达，并使后代表现出与亲代相似的生物性状。,基因控制着蛋白质的合成,DNA,RNA,蛋白质,转录,翻译,2019/12/16,23,基因的DNA序列,DNA,前体RNA,mRNA,多肽链,蛋白质序列,对应关系,遗传密码,2019/12/16,24,(2)蛋白质的结构决定其功能,蛋白质功能取决于蛋白质的空间结构蛋白质结构决定于蛋白质的序列（这是目前基本共认的假设），蛋白质结构的信息隐含在蛋白质序列之中。,2019/12/16,25,(3)DNA分子和蛋白质分子都含有进化信息,通过比较相似的蛋白质序列，如肌红蛋白和血红蛋白，可以发现由于基因复制而产生的分子进化证据。通过比较来自于不同种属的同源蛋白质，即直系同源蛋白质，可以分析蛋白质甚至种属之间的系统发生关系，推测它们共同的祖先蛋白质。,2019/12/16,26,生物分子信息,DNA序列数据,蛋白质序列数据,生物分子结构数据,生物分子功能数据,最基本,直观,复杂,生物分子数据类型,2019/12/16,27,DNA核酸序列,蛋白质氨基酸序列,蛋白质结构,蛋白质功能,最基本的生物信息,维持生命活动的机器,遗传密码,生命体系千姿百态的变化,生物分子数据及其关系,2019/12/16,28,第一部遗传密码已被破译，但对密码的转录过程还不清楚，对大多数DNA非编码区域的功能还知之甚少对于第二部密码，目前则只能用统计学的方法进行分析无论是第一部遗传密码，还是第二部遗传密码，都隐藏在大量的生物分子数据之中。,生物分子数据是宝藏，生物信息数据库是金矿，等待我们去挖掘和利用。,2019/12/16,29,生物分子信息的特征,生物分子信息数据量大生物分子信息复杂生物分子信息之间存在着密切的联系,2019/12/16,30,3、生物信息学的目标和任务,收集和管理生物分子数据数据分析和挖掘开发分析工具和实用软件生物分子序列比较工具基因识别工具生物分子结构预测工具基因表达数据分析工具,2019/12/16,31,生物分子信息处理流程,2019/12/16,32,分子生物学的三大核心数据库,GenBank核酸序列数据库SWISS-PROT蛋白质序列数据库PDB生物大分子结构数据库,2019/12/16,33,表1.1至2001年初已经得到的各类数据及基本数据处理任务,2019/12/16,34,生物信息学研究意义,认识生物本质了解生物分子信息的组织和结构，破译基因组信息，阐明生物信息之间的关系。改变生物学的研究方式改变传统研究方式，引进现代信息学方法在医学上的重要意义为疾病的诊断和治疗提供依据为设计新药提供依据,生物信息学将是21世纪生物学的核心,35,2019/12/16,主要研究内容,破译遗传语言、识别基因预测蛋白质结构和功能认识生物界信息存贮和传递的本质研究药物作用机制和开发新药,2019/12/16,36,第二节生物信息学的发展历史,生物信息学基本思想的产生,生物信息学的迅速发展,二十世纪50年代,二十世纪80-90年代,生物科学和技术的发展,人类基因组计划的推动,2019/12/16,37,20世纪50年代，生物信息学开始孕育20世纪60年代，生物分子信息在概念上将计算生物学和计算机科学联系起来20世纪70年代，生物信息学的真正开端20世纪70年代到80年代初期，出现了一系列著名的序列比较方法和生物信息分析方法20世纪80年代以后，出现一批生物信息服务机构和生物信息数据库20世纪90年代后，HGP促进生物信息学的迅速发展,2019/12/16,38,关于生物信息学发展历程中的重要大事，请参见下面两个网站的介绍：/Education/BLASTinfo/milestones.html、/bioinformatics/。,2019/12/16,39,生物信息学发展现状,PubMed中与生物信息学相关论文统计,9000,2%,2019/12/16,40,第三节人类基因组计划和基因组信息学,1、人类基因组计划简介人类基因组计划准备用15年时间，投入30亿美元，完成人类全部24条染色体的3109脱氧核苷酸对(bp)的序列测定，主要任务包括作图(遗传图谱、物理图谱的建立及转录图谱的绘制)、测序和基因识别。其中还包括模型生物(如大肠杆菌、酵母、线虫、小鼠等)基因组的作图和测序，以及信息系统的建立。作图和测序是基本的任务，在此基础上解读和破译生物体生老病死以及和疾病相关的遗传信息,2019/12/16,41,模式生物,酵母,大肠杆菌,果蝇,线虫,老鼠,2019/12/16,42,曼哈顿原子弹计划（1942-46）,阿波罗登月计划(1961-69),人类基因组计划(1990-2003),20世纪三大科学计划,2019/12/16,43,1961年，美国总统Kennedy提出两个科学计划：登月计划攻克肿瘤计划人类遗传信息的复杂性,人类基因组计划(HGP，HumanGenomeProject)目标：整体上破解人类遗传信息的奥秘,“我们选择登月”(1962年Kennedy在Rice大学演讲),为什么提出HGP？,2019/12/16,44,生命活动三要素：物质、能量、信息,DNA:遗传物质(遗传信息的载体)双螺旋结构A,C,G,T四种基本字符的复杂文本基因（Gene）：具有遗传效应的DNA分子片段,DNA、基因、基因组,2019/12/16,45,基因组(Genome)：包含细胞或生物体的全套遗传信息的全部遗传物质原核生物(细菌、病毒等)真核生物(真菌、植物、动物等),人类基因组：含有约3万个基因,2019/12/16,46,1984.12犹他州阿尔塔组织会议，初步研讨测定人类整个基因组DNA序列的意义1986.3杜尔贝科(Dulbecco)在Science撰文“肿瘤研究的转折点:人类基因组的测序”美国能源部(DOE)提出“人类基因组计划”草案1987美国能源部和国家卫生研究院（NIH）联合为“人类基因组计划”下拨启动经费约550万美元1989美国成立“国家人类基因组研究中心”，Watson担任第一任主任1990.10经美国国会批准，人类基因组计划正式启动,JamesWatson,WalterGilbert,HGP历史回顾,2019/12/16,47,尽管比之于人类登月，HGP的投入资金要少得多，但HGP对人类生活的影响要更为深远。因为随着这个计划的完成，DNA分子中编码的遗传信息将对人类存在的化学基础作出最终的回答。这将不仅帮助我们理解我们是如何作为健康的人发挥正常功能的，而且也将在化学水平上解释遗传因子在各种疾病，如癌症、早老痴呆症、精神分裂症等一些严重危害人类健康的疾病中的作用。毕竟对人类自身更深入的了解是人类活动中最重要的一个部分。Watson,1990,Science,2019/12/16,48,HGP的最初目标通过国际合作，用15年时间(19902005)至少投入30亿美元，构建详细的人类基因组遗传图和物理图，确定人类DNA的全部核苷酸序列，定位约10万基因，并对其它生物进行类似研究。4张图：遗传图物理图序列图基因图HGP的终极目标阐明人类基因组全部DNA序列；识别基因；建立储存这些信息的数据库；开发数据分析工具；研究HGP实施所带来的伦理、法律和社会问题。,2019/12/16,49,1995第一个自由生物体流感嗜血菌(H.inf)的全基因组测序完成1996完成人类基因组计划的遗传作图启动模型生物基因组计划,H.Inf全基因组,Saccharomycescerevisiae酿酒酵母,Caenorhabditiselegans秀丽线虫,2019/12/16,50,1997大肠杆菌(E.coli)全基因组测序完成1998完成人类基因组计划的物理作图开始人类基因组的大规模测序赛立拉（Celera）公司加入，与公共领域竞争启动水稻基因组计划1999.7第5届国际公共领域人类基因组测序会议，加快测序速度,大肠杆菌及其全基因组,水稻基因组计划,2019/12/16,51,2000Celera公司宣布完成果蝇基因组测序国际公共领域宣布完成第一个植物基因组拟南芥全基因组的测序工作2000.6.26公共领域和Celera公司同时宣布完成人类基因组工作草图2001.2.15Nature刊文发表国际公共领域结果2001.2.16Science刊文发表Celera公司及其合作者结果,Drosophilamelanogaster果蝇,Arabidopsisthaliana拟南芥,2019/12/16,52,2001年2月15日Nature封面,2001年2月16日Science封面,2019/12/16,53,AttheWhiteHouseonJune26,FrancisCollins(r),DirectoroftheNationalHumanGenomeResearchInstitute,PresidentClinton,andJ.CraigVenter,PresidentofCelaraGenomics,laudedthethousandsofscientistswhocontributedtothegenomesequence.,2019/12/16,54,2019/12/16,55,2001年8月26日人类基因组“中国卷”的绘制工作宣告完成。2002年水稻、小鼠、疟原虫等基因组测序完成2003年4月14日中、美、日、德、法、英等6国科学家宣布人类基因组序列图绘制成功，人类基因组计划的所有目标全部实现。2004年10月人类基因组完成图公布。,2019/12/16,56,2019/12/16,57,2019/12/16,58,（http:/www.ebi.ac.uk/genomes/，2007年2月）,已完成测序的3,000多个基因组,2019/12/16,59,1、大协作研究：以学科为中心,以问题为中心，多学科合作,2、研究的计划性和有序性：各方共同参与，制定更科学、更全面的研究计划,4、政府与国家的作用：美：领导与推动英：始于1989年2月，贡献为1/3左右法：始于1990年6月，贡献为3左右日：始于1990年，贡献为7左右德：始于1995年，贡献为7左右中：始于1999年9月，贡献为1左右,3、商业竞争促进基础研究：1998年Celera公司的加入,HGP的研究特色,2019/12/16,60,5、可持续性：太空观测和基因组计划都是科学上出色的计划，每一个都是科学上迈出的一大步。但是两者之间存在着一个刺眼的差别：开支方面有四十倍的差别。开支的差别是至关重要的，因为这意味着可持续性。当一个计划足够便宜到成为一条可以无限向未来延伸的系列的第一个时，它是可持续的。而当一个计划太昂贵，以至不经过重大的政治斗争就无法重复时，它就是不可持续的。可持续计划带来新计划的开始，不可持续计划则标志着老时代的结束。TheSun,theGenome,andtheInternetToolsofScientificRevolutionFreemanDyson,2019/12/16,61,各学科参与、协作：生命科学、数学、物理学、化学、计算机科学、材料科学以及伦理、法律等社会科学,HGP带来的科学挑战,HGP:PandorasBox,2019/12/16,62,首要科学问题如何找到记载在基因组DNA一维结构上控制生命时间、空间的调控信息的编码方式和调节规律。应用数学、复杂系统理论、信息论、非线性科学催生生物信息学、计算生物学、系统生物学DNA芯片技术交叉性技术领域：物理学、微电子信息技术、生化技术、信息技术结构生物学前沿领域之一：生物物理学、生物化学、晶体学、波谱学、光谱学以及X射线晶体衍射技术、核磁共振技术,2019/12/16,63,人类基因组计划的具体任务可以概括为建立四张图谱,遗传图谱物理图谱序列图谱转录图谱,2019/12/16,64,遗传图谱（geneticmap）又称连锁图谱(linkagemap)，它是以具有遗传多态性（在一个遗传位点上具有一个以上的等位基因，在群体中的出现频率皆高于1%）的遗传标记为“路标”，以遗传学距离（在减数分裂事件中两个位点之间进行交换、重组的百分率，1%的重组率称为1cM）为图距的基因组图。遗传图谱的建立为基因识别和完成基因定位创造了条件。,遗传图谱,2019/12/16,65,遗传连锁图：通过计算连锁的遗传标志之间的重组频率，确定它们的相对距离，一般用厘摩（cM，即每次减数分裂的重组频率为1%）表示。,2019/12/16,66,物理图谱,物理图谱（physicalmap）是指有关构成基因组的全部基因的排列和间距的信息，它是通过对构成基因组的DNA分子进行测定而绘制的。绘制物理图谱的目的是把有关基因的遗传信息及其在每条染色体上的相对位置线性而系统地排列出来。,2019/12/16,67,1998年完成了具有52,000个序列标签位点(STS)，并覆盖人类基因组大部分区域的连续克隆系的物理图谱。,敲碎基因组，分析研究内容所处的染色体位置,细菌人工染色体,（,80,300,kb,）,酵母人工染色体,（数百,2000,kb,）,中心粒,一对紧密,相邻的标志,一对相邻,较远的标志,染色体图,2019/12/16,68,序列图谱,随着遗传图谱和物理图谱的完成，测序就成为重中之重的工作。DNA序列分析技术是一个包括制备DNA片段化及碱基分析、DNA信息翻译的多阶段的过程。通过测序得到基因组的序列图谱,2019/12/16,69,大规模基因组测序,Megabace测序仪,3700测序仪,2019/12/16,70,大规模测序基本策略,逐个克隆法：对连续克隆系中排定的BAC克隆逐个进行亚克隆测序并进行组装（国际合作测序计划）全基因组鸟枪法：在一定作图信息基础上，绕过大片段连续克隆系的构建而直接将基因组分解成小片段随机测序，利用超级计算机进行组装（美国Celera公司）,2019/12/16,71,运用计算机软件进行序列拼接,2019/12/16,72,转录图谱,转录图谱是在识别基因组所包含的蛋白质编码序列的基础上绘制的结合有关基因序列、位置及表达模式等信息的图谱。,2019/12/16,73,2019/12/16,74,基因识别,基因识别（geneidentification）是HGP的重要内容之一，其目的是识别全部人类的基因。基因识别包括：识别基因组编码区识别基因结构基因识别目前常采用的有二种方法：从基因组序列中识别那些转录表达的DNA片段从cDNA文库中挑取并克隆。,2019/12/16,75,人类基因组计划的实现对医学事业的影响,对致病基因的克隆也是人类基因组计划的内容。疾病与基因直接或间接相关，通过生物学、医学等技术对相关基因进行抑制或调控，即可达到治疗某一疾病的效果。如果掌握了与某种疾病相关的基因及突变，则可以对该疾病进行预测、诊断，甚至治疗。,2019/12/16,76,基因变异与疾病,77,2019/12/16,2019/12/16,78,人类基因组计划的实施意义,人类基因组计划为我们研究生物信息的组织、结构、遗传、表达带来了极大的方便，使人类对自身有一个根本的了解。人类是最高级、最复杂、最重要的生物，如果搞清楚人类基因组，那么再研究其它的生物就容易得多。研究多种模式生物基因组将有助于研究地球生物的进化史。,2019/12/16,79,5、我国对人类基因组计划的贡献,2019/12/16,80,又一次成功！水稻基因研究,2019/12/16,81,2、人类基因组计划给生物信息学提出挑战,随着实验数据和可利用信息急剧增加，信息的管理和分析成为HGP的一项重要的工作,发现生物学规律,解读生物遗传密码,认识生命的本质,研究基因组数据之间的关系,分析现有的基因组数据,利用数学模型和人工智能技术,2019/12/16,82,2019/12/16,83,功能基因组学,HGP完成后，我们将进入“后基因组学”(post-genomics)时代基因组学研究重心已开始从揭示生命的所有遗传信息转移到在分子整体水平对功能的研究上,即功能基因组学（functionalgenomics）功能基因组学的任务是进行基因组功能注释（Genomeannotation）认识基因与疾病的关系掌握基因的产物及其在生命活动中的作用,2019/12/16,84,功能基因组学的研究内容,进一步识别基因，识别基因转录调控信息，分析遗传语言。注释所有基因产物的功能，这是目前基因组功能注释的主要层次。研究基因的表达调控机制，研究基因在生物体代谢途径中的地位，分析基因、基因产物之间的相互作用关系，绘制基因调控网络图。比较基因组学研究，在基因组水平对各个生物进行对照比较，可以揭示生命的起源和进化、发现蛋白质功能。,2019/12/16,85,人类基因组与其它生物基因组比较,2019/12/16,86,例：人与鼠染色体的差别,87,2019/12/16,生物信息学与新药研制,未来的药物研究过程将是基于生物信息知识挖掘的过程,数据处理和关联分析,发现药物作用对象,确定靶目标分子,针对靶目标进行合理的药物设计,2019/12/16,88,生物信息学与疾病检测,基因组计划产生的基因及基因多态性数据与临床医学检验结果之间的关系需要利用生物信息学的方法去分析、去揭示根据这样的分析结果，科学家能够更准确地了解疾病产生的根本原因，更精确地预测某个人患癌症、糖尿病或者心脏病的可能性，从而彻底改变我们诊断、治疗和预防疾病的方式,2019/12/16,89,第四节蛋白质结构与功能关系的研究,蛋白质结构,蛋白质序列,蛋白质功能关系,2019/12/16,90,基因组计划的不断推进，其结果不仅导致DNA序列数据的迅速增长，也导致蛋白质序列数据的迅速增长。生物信息学在蛋白组学研究中的主要任务是产生和分析蛋白质的结构，并将结构知识应用于生物学、医学、药学等生命科学领域。蛋白质空间结构预测。蛋白质结构是合理药物分子设计的基础。蛋白质结构是蛋白质工程的基础。,2019/12/16,91,基于生物信息学的新药设计,2019/12/16,92,第五节目前生物信息学主要研究内容,1、生物分子数据的收集与管理2、数据库搜索及序列比较3、基因组序列分析4、基因表达数据的分析与处理5、蛋白质结构预测,2019/12/16,93,基因组数据库,蛋白质序列数据库,蛋白质结构数据库,DDBJ,EMBL,GenBank,SWISS-PROT,PDB,PIR,1、生物分子数据的收集与管理,2019/12/16,94,2、数据库搜索及序列比较,搜索同源序列在一定程度上就是通过序列比较寻找相似序列序列比较的一个基本操作就是比对（Alignment），即将两个序列的各个字符（代表核苷酸或者氨基酸残基）按照对应等同或者置换关系进行对比排列，其结果是两个序列共有的排列顺序，这是序列相似程度的一种定性描述多重序列比对研究的是多个序列的共性。序列的多重比对可用来搜索基因组序列的功能区域，也可用于研究一组蛋白质之间的进化关系。,2019/12/16,95,发现同源分子,2019/12/16,96,3、基因组序列分析,遗传语言分析基因组结构分析基因识别基因功能注释基因调控信息分析基因组比较,2019/12/16,97,4、基因表达数据的分析与处理,基因表达数据分析是目前生物信息学研究的热点和重点目前对基因表达数据的处理主要是进行聚类分析，将表达模式相似的基因聚为一类，在此基础上寻找相关基因，分析基因的功能。所用方法主要有：相关分析方法模式识别技术中的层次式聚类方法人工智能中的自组织映射神经网络主元分析方法,2019/12/16,98,基因芯片,2019/12/16,99,2019/12/16,100,2019/12/16,101,5、蛋白质结构预测,蛋白质的生物功能由蛋白质的结构所决定，蛋白质结构预测成为了解蛋白质功能的重要途径。蛋白质结构预测分为:二级结构预测空间结构预测,蛋白质折叠,2019/12/16,102,二级结构预测,在一定程度上二级结构的预测可以归结为模式识别问题在二级结构预测方面主要方法有：立体化学方法图论方法统计方法最邻近决策方法基于规则的专家系统方法分子动力学方法人工神经网络方法预测准确率超过70%的第一个软件是基于神经网络的PHD系统,2019/12/16,103,空间结构预测,在空间结构预测方面，比较成功的理论方法是同源模型法该方法的依据是：相似序列的蛋白质倾向于折叠成相似的三维空间结构运用同源模型方法可以完成所有蛋白质10-30%的空间结构预测工作,2019/12/16,104,第六节生物信息学所用的方法和技术,1、数学统计方法2、动态规划方法3、机器学习与模式识别技术4、数据库技术及数据挖掘5、人工神经网络技术6、专家系统7、分子模型化技术8、量子力学和分子力学计算9、生物分子的计算机模拟10、因特网（Internet）技术,2019/12/16,105,1、数学统计方法,生物活动常常以大量、重复的形式出现，既受到内在因素的制约，又受到外界环境的随机干扰。因此概率论和数学统计是现代生物学研究中一种常用的分析方法数据统计、因素分析、多元回归分析是生物学研究必备的工具隐马尔科夫模型（HiddenMarkovModels）在序列分析方面有着重要的应用。与隐马尔科夫模型相关的技术是马尔科夫链（MarkovChain）,2019/12/16,106,2、动态规划方法,动态规划（DynamicProgramming）是一种解决多阶段决策过程的最优化方法或复杂空间的优化搜索方法动态规划解决问题的基本过程是：将一个问题的全局解分解为局部解，逆序递推求出局部最优解，随着执行过程的推进，“局部”逐渐接近“全局”，最终获得全局最优解,2019/12/16,107,3、机器学习与模式识别技术,机器学习机器学习是模拟人类的学习过程，以计算机为工具获取知识、积累经验1、遗传算法采用随机搜索方法，具有自适应能力和便于并行计算2、神经网络的理论是基于人脑的结构，其目的是揭示一个系统是如何向环境学习的，这一种方法被称为联接主义。模式识别模式识别是机器学习的一个主要任务。模式是对感兴趣客体定量的或者结构的描述，而模式识别就是利用计算机对客体进行鉴别，将相同或者相似的客体归入同种类别中模式识别主要有两种方法:根据对象的统计特征进行识别，根据对象的结构特征进行识别,2019/12/16,108,环境,学习,知识库,执行,机器学习系统的基本结构,反馈,2019/12/16,109,4、数据库技术及数据挖掘,数据库技术数据仓库虚拟数据库技术（VirtualDatabase，简称VDB）数据挖掘（datamining）又称作数据库中的知识发现(KnowledgeDiscoveryinDatabase)，它是从数据库或数据仓