糖尿病肾病诊断及治疗进展.pdf

6 2 板介导的微血管平滑肌细胞增殖，加速动脉硬化。 3 5 致血栓作用：H c y 促进血栓调节因子的表达，激活蛋白 C 和凝血因子、V ，血小板内前列腺素合成增加，从而促进 血小板黏附和聚集。还有研究表明，H c y 还可促进凝血因子 、X 及抗凝血因子的消耗增强使内皮细胞的组织纤溶酶 原激活荆明显减少，从而破坏了凝血及抗凝之间的平衡，可 增强脂质过氧化，升高氧化修饰型低密度脂蛋白( L D L ) 水 平，加速血管病变的发展，H c y 能改变血小板的花生四烯酸 代谢，破坏m 栓素A 2 和前列环素的平衡。 3 6 脂肪、糖、蛋白代谢紊乱：动脉内皮损伤。H c y 可促进脂 质沉积于动脉壁，泡沫细胞增加还可改变动脉壁糖蛋白分 子纤维化结构。促进斑块钙化，H c y 可促进低密度脂蛋白氧 化。 3 7 高H c y 致胰岛索抵抗 ：学者们从脂肪细胞因子的角 度，就抵抗索在致炎因素高同型半胱氨酸血症促进脂肪组织 胰岛素抵抗发病机制中的作用，进行了系列研究并取得创新 进展。研究结果显示，在小鼠饮水中补充H c y 造成高同型 半胱氨酸血症模型4 周后，可以观察到任意血糖的明显升高 和胰岛素敏感性的显著下降；H c y 处理的脂肪细胞，对胰岛 素刺激下的葡萄糖摄取能力亦明显降低。高同型半胱氨酸 血症小鼠附睾白色脂肪组织中抵抗素基因及蛋白表达显著 上调，血中的抵抗素水平显著增高；给予原代培养的大鼠附 睾脂肪细胞H c y 刺激结果发现H c y 可以呈时间、剂量依赖 性上调噌肪细胞中抵抗素的表达。抵抗素是脂肪组织特异 性分泌的脂肪细胞因子，具有强烈的致胰岛索抵抗作用，与 2 型糖尿病的发生密切相关。以上结果证实，致炎因素高同 型半胱氨酸血症的致胰岛素抵抗作用是通过抵抗素来实现 的，从而为阐明高同型半胱氨酸血症致胰岛素抵抗发生的机 制提供了新证据。 4 高同型半胱氨酸血症的治疗 对于高同型半胱氮酸血症的治疗，针对其发病原因，一 方面补充叶酸和维生素。有人研究发现即使叶酸水平未降低 的患者，补充叶酸和维生素也可促进H e y 代谢，降低同型半 胱氨酸的水平，而且二者应联合补充效果更好，每天口服 2 0 0 鹏叶酸可使高半胱氨酸水平降低4p m o l L 。另一方面 限制甲硫氨酸的摄入，饮食中减少动物蛋白摄人量。 参考文献 1 L i l l gQ ，H a j j a rK A I n h i b i t i o n0 fe n d o t h e l i a lc e l lt h r o m b o r e s i st a n c e b yh o m o c y s t e i n e JN u t r ，2 0 0 0 ，1 3 0 ( 2S u p p l ) ：$ 3 7 5 - S 3 7 6 2H o f n m n nM A K o h lB 。Z u m b a c hM S e ta 1 H y p e r h o m o c y s t ( e ) i n e 。 m i aa n de n d o t h e l i a ld y s f u n c t i o ni nI D D M D i a b e t e sC a r e ，1 9 9 7 ，2 0 l 1 8 8 0 1 8 8 6 3 刘敏，朱避M T H F R 基因多态性及同型半胱氨酸与糖尿病微血 管并发症国外医学内分泌学分册 4W a n gXH o m o e y s t e i n eu p r e g u l a t e sr e s i s t i np r o d u c t i o nf r o ma d i p o e y t e si n - v v oa n d 折v v o D i a b e t e s 2 0 0 8 ，5 7 ( 4 ) ：8 1 7 8 2 7 ( 收稿日期：2 0 0 9 0 5 - 2 0 ) 糖尿病肾病诊断及治疗进展 山西省人民医院( 0 3 0 0 1 2 ) 聂林柳洁秦洁 糖尿病肾病( D N ) 是糖尿病晚期重要的并发症之一， 目前在美国和欧洲许多国家D N 成为引发终末期肾功能衰 竭( E S R D ) 的首要原因，占2 5 4 2 I 我国D N 约占总 E S R D 的8 左右，部分经济发达地区增长到1 5 。基于 D N 逐年递增的发病率和高额的医疗费用，对其易感因素、 发病机制、诊断与治疗作进一步研究，找出早期防治策略具 有重要意义。 1D N 的发病机翩 1 1 糖代谢异常 1 1 1 多元醇代谢通路的激活：多元醇通路又称山梨醇通 路，由醛糖还原酶( A R ) 及山梨醇脱氢酶( S D H ) 共同构成。 在糖尿病高糖条件下。继发性的细胞内高葡萄糖可以激活 关键酶A R ，导致葡萄糖大量转换为山梨醇，山梨醇极性很 强，不能自由透过细胞膜，于是在细胞内大量蓄积造成高渗 状态。大量细胞外液渗入，使细胞水肿致细胞结构破坏。 山梨醇蓄积形成渗透梯度以及胁葡萄糖竞争性与肌醇载 体结合，细胞内肌醇池耗竭，影响磷脂酰肌醇的合成，使细 胞膜N a + 一K + - A T P 酶活性降低。这种改变可能直接影响 肾小球及肾小管细胞的功能。 一 1 1 2 蛋白激酶C ：在高血糖状态下可引起二酯酰甘油 ( D A G ) 合成增加，导致细胞内D A G 含量升高，进而激活蛋 白激酶C ( P K C ) 。P K C 的活化继而激活细胞内一些转录 因子C - l o s 、C j u n ，启动和增强细胞外基质m R N A 的转录 水平，使细胞外基质( E C M ) 的合成增加。P K C 的活化还可 以抑制一氧化氮( N O ) 合成酶的活性，导致N O 生成降低t 进而抑制由N O 介导的环一磷酸鸟苷( c G M P ) 合成，引起血 管收缩功能的改变。此外，P K C 能够调节血小板的黏附、 聚集与分泌功能刺激血管内皮细胞V o nW i l l e b r a n d 因子 的生成，增加血浆或组织中纤溶酶原活化物抑制剂( P A l 1 ) 的含量和活性，从f i i 促进了糖尿病血管病变的高凝、低纤溶 和高麻液黏度的形成。 1 1 3 糖基化终末产物( A G E s ) ：近年的研究证明蛋白质、 脂质以及D N A 等与还原糖之间形成的非酶促糖基化终末 产物参与糖尿病肾病的发生。肾小球系膜细胞上有A G E s 受体，A G E s 与系膜细胞上特异性受体结合后。能增加系膜 细胞对细胞因子的释放和E C M 的产生，进而导致肾小球 肥大和肾小球硬化的发生。A G E s 还能与一些胶原蛋白发 生交联，使蛋白质在组织中的沉积增加，E C M 成分经非酶 糖化后具有抗基质降解酶的能力，在体内降解缓慢。表现 为D N 患者系膜基质堆积、肾小球和肾小管基底膜的增厚。 万方数据 山西医药杂志2 0 0 9 年6 月第3 8 卷增刊 S h a n x iM e dJ J u n e2 0 0 9 V 0 1 3 8 。S u p p l 选择性通透能力的丧失和蛋白尿的发生。此外。A G E s 与 血管内皮细胞上A G E s 受体结合后使血管壁通透性增加， 减少内皮细胞表面抗凝酶的表达。增加前凝血因子的活性 加速糖尿病血管病的形成。A G E s 还能通过灭活N O ，影响 肾脏血流动力学。 1 1 4 葡萄糖转运蛋白：细胞对葡萄糖的摄入需借助细胞 膜上的葡萄糖转运体来完成。葡萄糖转运蛋白( G I 。U T ) 是 调控细胞内糖摄入及糖代谢的第一道关卡。在介导糖尿病 组织损伤中起重要作用。G L U T 一1 是肾小球系膜细胞上 的主要葡萄糖转运体。有研究发现葡萄糖可以在没有胰 ，岛素的情况下经G I 。U T 一1 进入细胞。系膜细胞内葡萄糖 摄入的多寡是由G L U T - 1 介导的，其本身功能状态是决定 细胞内糖代谢的一个关键阀门。在血糖水平控制后已经启 动的G L U T - 1 功能亢进状态如持续存在，也能导致细胞内 葡萄糖的堆积及相应的病理改变。 1 2 血流动力学改变 糖尿病对肾脏血流动力学的影响包括两个方面：一是 全身高血压的影响；另一方面足肾内血流动力学的改变。 肾内血流动力学的改变直接参与了D N 的发生，其中肾小 球高滤过高灌注起关键作用。 肾小球高滤过对肾小球三种固有细胞的功能均会造成 不同程度的影响。肾小球高滤过使肾小球毛细血管切流压 增加，m 管内皮细胞形态和功能随之发生一系列变化。包 括细胞内p H 的变化，内皮细胞释放和合成血管活性因子 的异常以及血管反应性的改变。肾小球内高滤过状态同样 会导致肾小球系膜细胞和内皮细胞的损伤。肾小球内高压 力使肾小球毛细血管处在一种扩张状态，进而对系膜区也 造成一种牵张力。系膜细胞和上皮细胞在这种牵张力的作 用下E C M 合成增加，表现为系膜区增宽和肾小球基底膜 增厚。 肾小球高压力、高滤过还能驱使血浆中一些大分子物 质通过毛细血管壁并滞留在局部。血浆大分子物质在肾小 球系膜区以及毛细血管壁的滞留进一步加重r 系膜区增宽 和肾小球基底膜增厚的程度。此外，血浆中大分子物质在 系膜区的沉积还将刺激系膜细胞增殖，并使E C M 的产生 增加。 1 3 细胞因子的作用 细胞因子在D N 发病中的作用涉及到肾小球m 流动力 学改变、E C M 代谢、细胞增殖和细胞肥大等诸多方面。根 据不同细胞因子各自作用的特点可将其大致归纳为参与肾 小球血流动力学改变的细胞因子、胰岛素样生长因子( I G F - 1 ) 和血小板来源生长因( P D G F ) 。参与细胞肥大：转化生 长因子( T G F ) 一日、( I G F ) - I ；参与细胞增殖：P I X ；F 、血小板生 长因子( F G F ) I 影响胰岛素信号传递：T N F - a 、I G F - 1 ；参与 细胞凋亡：T N F - a 、T G F - p ，。其中以T G F - p - 为核心因子， T G F - 母，在D N 发病中的作用可以概括为：促使肾脏细胞发 生细胞肥大、增加系膜细胞E C M 的产生、并通过增加基质 降解酶抑制物活性。抑制基质降解酶合成而减少E C M 的 6 3 降解。 1 4 高同型半胱氨酸血症 同型半胱氨酸( H e y ) ，又称高半胱氨酸，是一种含硫氨 基酸，是蛋氨酸循环中S 腺苷H e y 水解反应后的产物同 时，又是胱硫醚B 合成酶合成胱硫醚的底物。在蛋氨酸代 谢通路中处于非常重要的地位。它将含硫氨基酸、还原型 氨基酸、维生索B 5 、B l z 等代谢相互联系起来，细胞内形成 的H e y 有3 种代谢途径：再甲基化途径I 转硫化途径； 直接释放到细胞外液。 H e y 对微血管损伤的机制尚未明确。推测可能是异常 增高的H c y 进人血液循环后通过细胞内外的浓度梯度和 载体被动的或主动的转运到细胞内。产生许多具有毒性作 用的反应氧系列，如过氧化氢、超氧化物阴离子、羟自由基 等，使微血管内皮细胞的自由基清除系统的水平下降产生 大量自由基启动膜脂质过氧化反应，破坏细胞膜的完整 性，导致微血管内皮细胞损伤和功能减退 另外。高H e y 还 可以诱导微血管平滑肌细胞增殖。激活凝血因子。促进血小 板黏附和聚集，加速微血管硬化和血栓形成。血浆H e y 水 平增高可能通过以上这些环节使糖尿病患者肾小球微血管 内皮损伤、血栓形成、微循环障碍、组织缺氧导致微血管病 变的发生发展。从而引起和促进D N 。 2D N 的早期诊断 2 1 糖尿病肾小球受损的表达 2 1 1 核因子一K B ( N F - g B ) t 一种具有多向性调节作用的 核转录因子，在细胞信号传递和基因诱导表达过程中起重 要作用。通常情况下，N F K B 与细胞内抑制物I K B 结合，被 激活后迸入细胞核与多种基因启动子特异性序列结合，调 控单核细胞趋化蛋白l ( M C P - 1 ) 、细胞阃黏附分子1 ( I C A M 1 ) 等多种细胞因子的表达。高糖状态下活性氧的 产生和P K C 活化介导N F - x B 激活，使得其抑制物l x B 与 N F x B 分离。从而促进炎细胞因子M C P _ 1 、I c A M 一1 的释 放，导致单核巨噬细胞在肾组织的大量聚积引起E C M 沉 积。肾小球和肾小管问质纤维化。最终导致肾功能的损害。 2 1 2 前列腺索异常代谢标志物：前列腺素代谢异常是肾 小球高滤过的因素之一，并与系膜增生以及基质堆积有关。 环氧化物酶2 ( C O X - 2 ) 是一个重要的诱导酶，是介导花生 四烯酸( A A ) 代谢的限速酶。催化A A 转化为前列腺素。高 糖和前列腺索可导致肾小球系膜细胞内总蛋白增加并进 一步促使肾小球系膜细胞肥大。研究提示C O X 一2 与肾小 球的高灌注、高滤过明显相关 。8 一异前列腺素F 2 a ( 8 - i s o - P G F 2 a ) 是经自由基催化不饱和脂肪酸脂质过氧化( 非酶促 反应) 后的终末产物。其产生机制及产生过程与过氧化损伤 极为密切。研究表明，与D N 发病密切相关因素如高血糖、 氧化应激、A G E s 和血管紧张素、T G F - p l 均能诱导8 - i s o - P G F 2 a 的产生和分泌 2 。8 一i s o P G F 2 a 可以增加内皮细胞 通透性，使大量缸浆蛋白、纤维蛋白、黏附分子漏出。漏出物 刺激内皮细胞增生，同时也促进平滑肌细胞，成纤维细胞和 上皮细胞增生，是糖尿病肾病早期微量蛋白尿的原因之一， 万方数据 6 4 并与其他因素一起参与肾小球硬化。 2 1 3细胞生长因子：血管内皮细胞生长因子( V E G F ) 是 内皮细胞的特异性有丝分裂原，促进内皮细胞增殖是一种 有效的血管形成和血管通透性诱导因子。在致病因素作用 下，V E G F 产生增多，以旁分泌的形式作用于肾小球内皮细 胞上的V E G F 受体，发挥其强大的生物学效应。研究表 明。V E G F 介导。TD N 患者肾小球内皮细胞损伤和功能紊 乱的发生L 3 J 。 T G F - 3 - 作为肾小球系膜细胞( H G M C ) 分泌的细胞因 子具有促进细胞肥大，增加系膜E C M 的产生，通过增加 基质降解酶抑制物活性抑制基质降解酶合成，从而减少 E ( ：M 降解的生物功能。糖尿病肾病时，T G F - 1 3 1 在病变肾 脏局部可以由受累的肾小球系膜细胞持续分泌，参与胞外 基质堆积、形成肾小球硬化，被认为是肾脏损伤中的关键性 介质，在糖尿病肾小球肥大和基质增生中起关键作用 4 。 2 1 4m 清胱抑素C ( C y s C ) ：C y s C 是种分泌性低相对 分子质量蛋白广泛存在于各种体液中，可通过肾小球自由 滤过。在近衄小管重吸收并降解，肾脏是清除循环中C y s C 的唯一器官所以血清C y s C 浓度主要由肾小球滤过率 ( G F R ) 决定。由此可见血清C y s C 是一种理想的反映G F R 变化的内源性标志物。研究显示，C y s C 能反映肾小球滤过 膜通透性的早期变化，故成为精确测定肾小球滤过率的标 志物。 2 2 糖尿病肾小管受损的表达 2 2 1 白细胞介素1 8 ( I L - 1 8 ) ：D N 患者在正常蛋白尿期 血I L - 1 8 就开始升高并随着D N 损害的发生发展，血清 l L 1 8 呈递增趋势，在临床蛋白尿期达到最高。另外在较高 浓度的l L 一1 8 作用后，肾小管上皮细胞出现r 明显的凋亡 亢进和表达( y - 平滑肌肌动蛋白( a - S M A ) 的细胞百分数上调 的现象，而且此作用有呈时间延长而加剧的趋势，而肾小管 上皮细胞在表达口- S M A 后发生了明显成纤维细胞样改变。 因此，可以推测D N 状态下I L 一1 8 可能具有促进肾小管萎 缩和肾间质纤维化的作用。 2 2 2a 1 一微球蛋白( 口1 一M G ) ：a l - M G 是一种低分子蛋白， 可经肾小球滤过膜自由滤过并大部分被肾近曲小管重吸收 而分解。正常情况下尿a l - M G 排泄甚微，当近曲小管受 损时。其排泄率明显增加，因而尿t I I - M G 是反映糖尿病肾 近曲小管受损的敏感指标 。 2 2 3N 一乙酰一p n 氨基葡萄糖苷酶( N A G ) ：N A G 是细胞 内溶酶体的水解酶，血清和尿中的N A G 是不同的I 司工酶， 血中的N A G 不能通过肾小球滤膜。肾脏是合成和贮存 N A G 的主要器官，近曲小管上皮细胞中含量高。可反映近 曲小管功能的改变。当近曲小管七皮细胞受损时，尿中 N A G 的活性显著升高，且早于其他尿酶，因此N A G 是公 认比较敏感的评价肾小管损伤的指标一 。 3 D N 有关的实验室检测指标 3 1 血小板旷颗粒膜蛋白( G M P ，一1 4 0 ：主要位于静止血小 板内a 一颗粒膜及内皮细胞棒状小体上。G M P - 1 4 0 在体内 有整合型和游离型两种形式，后者仅在血小板活化时瞬间 表达于细胞表面而后释放于血浆中成为可溶性。G M p - 1 4 0 为目前发现最具有特征的血小板活化标志物。D N 患 者由于血管内皮受损，内皮组织暴露，引起血浆因子疆相关 抗原及其血管性假性血友病因子生物学活性改变，血小板 受到病理因子刺激发生活化黏附活性增强，G M p - 1 4 0 随 a - 颗粒内容物释放并与质膜融合。持久存在于活化血小板 质膜表面，成为血小板活化的特异性标志之一。血清可溶 性G M P 一1 4 0 水平升高，致使血黏稠度增加。形成微血栓及 微循环障碍，引起组织缺氧、微血管病变。肾脏功能损伤n 。 3 2 型胶原：肾小球基底膜是特殊的E C M ，主要是由 型胶原、层黏连蛋白和硫酸肝素组成，这些物质合成增加 或聚集是导致肾脏组织纤维化形成早期肾损害的主要物 质基础及早期肾形态改变的一个重要标志。高血糖可刺激 I f 型胶原合成增加，降解减少，肾小球基底膜胶原堆积，致 使肾小球基底膜增厚、硬化。2 型D N 患者血清型胶原 水平显著高于健康人，说明型胶原含量变化与肾脏损伤 密切相关p 。 3 3 透明质酸( H A ) ：H A 是一种大分子氨基多糖，广泛分 布于结缔组织中，是E C M 的重要成分，在体内由各组织间 质细胞合成参与基质构成。血液中H A 含量较少，大部 分由肝脏内皮细胞摄取降解，小部分从肾脏排出 1 “。研究 显示D N 患者血清H A 显著升高。 3 4内皮素( E T ) ：E T 是具有多种生物学功能的多肽，由 血管内皮细胞产生和分泌，具有强烈的缩血管作用。有E T - 1 、E 1 2 、E T - 3 三种异构体，以E T _ 1 生物活性最强 1 “。 E T 可使肾小球入球、出球小动脉及系膜细胞收缩，减少肾 小球滤过率。从而更加促进肾脏系膜细胞增殖及肾小管间 质细胞增生肥大，导致肾小球硬化，出现尿蛋白，以至肾功 能衰竭。 3 5 肿瘤坏死因子2 a ( T N F 2 ) ：T N F 2 a 是由单核巨噬细胞 产生的一种具有广泛生物活性的细胞因子，在抗肿瘤免疫 和炎症反应中起重要作用。实验表明，高浓度葡萄糖可诱 导单核巨噬细胞合成T N F - a 增多；外源性T N F - a 可使动 物产生胰岛素抵抗，而中和T N F 一口可以提高胰岛素的敏感 性 ” 。目前发现T N F - a 通过其P 5 5 受体影响胰岛素信号 传导过程，导致胰岛素抵抗，而胰岛索生物活性低下，是 D N 发生的一个重要因素之一。 3 6N O ：N O 具有抑制血小板聚集、黏附及抗细胞增生作 用，通过缓解入球小动脉和系膜细胞张力，参与肾小球微循 环的调节。由于N O 只控制入球小动脉的阻力超滤系数， 而出球小动脉肘N O 不甚敏感，因此局部大量产生的N 0 强力舒张入球小动脉，而出球小动脉舒张较弱，致肾小球内 压力升高，肾小球高滤过状态形成；同时肾脏局部收缩血管 的物质如E T 一1 合成增加。肾脏内皮细胞通过反馈机制刺 激N O 生成，以对抗E T 一1 的作用。D N 晚期则N O 合成下 降显示N O 变化与D N 病程呈负相关。N O 含量减少促进 了肾小球基底膜增厚、系膜基质增生，致使肾小球血管壁结 万方数据 盟鱼医药杂志2 0 0 9 年6 月第3 8 卷增刊 S h a n x iM e dJ ，J u n e2 0 0 9 。V 0 1 3 8 ，S u p p l 构和功能紊乱，最终导致微血管损伤及肾小球硬化l 。 3 7 抗心磷脂抗体( A C A ) ：目前A C A 致病机制尚不清 楚，可能与血栓形成、内皮细胞损伤、自身免疫功能异常有 关。因A C A 的靶抗原位于内皮细胞和血小板膜上的心磷 脂，而肾脏是富含毛细血管的器官。极易受到攻击损伤。 3 8 血管紧张素转换酶( A C E ) ：许多学者发现D N 发病与 A C E 基因插入一缺失多态性有关【l “。采用聚合酶链反应 ( P C R ) 技术研究发现肾脏组织损伤在某种程度上受A C E 基因l D 多态性影响f I “。 4D N 的治疗 以药物抑制糖基化和氧化应激是目前D N 治疗的新途 径和新思路。 4 1 控制血糖：糖尿病控制与并发症研究( D C C T ) 及英国 糖尿病前瞻性研究( U K P D S ) 等研究已证实，良好的血糖控 制可显著降低D N 发生发展的危险。应采取糖尿病教育、 饮食疗法、适当运动、药物治疗和血糖监测等多种手段尽可 能地使血糖控制于接近正常。争取使糖化血红蛋白 ( H b A l c ) O 0 6 5 ，空腹缸糖低于6 0m m o l L 餐后2h 血 糖 7 8m m o l L ，同时注意尽量避免低血糖的发生。 D N 时肾脏对药物的排泄能力下降。有肾功能不全时 更明显，使用肾排泄的药物需相应减少剂量，以防止低血 糖。一般来说，有明显D N 者，最好能用胰岛素治疗，血糖 控制比较理想而又不增加肝、肾负担。应该注意：肾功能不 全时肾脏胰岛素降解减少，胰岛素敏感性增加，应根据血糖 和肌酐清除率调整剂量，防止低血糖。 4 2 控制血压：血管紧张素转化酶抑制剂( A C E I ) 能减少 D N 的微量蛋白尿和延缓肾功能恶化，并能增强胰岛素敏 感性而对脂质代谢无影响，因此，宜作为D N 的首选药物。 A C E I 通过拮抗血管紧张素对出球小动脉的收缩作用， 降低肾小球毛细血管内滤过压，减轻D N 的肾小球高滤过。 不过对肾功能不全、存在肾动脉狭窄及低肾索、低醛固酮血 症的患者，由于A C E I 阻断血管紧张素的代偿作用，可能 使血清肌酐和血钾升高。因此，初用A C E I1 2 周内应复 查肾功能。如血清肌酐明显升高( 超过2 0 3 0 ) 应考虑 减量或停药。另外，A C E I 勿与大剂量的利尿药合用，如患 者出现脱水、血容量不足、肾血流量降低时，A C E I 应减量 或暂停。 血管紧张素受体拮抗剂( A R B ) 氯沙坦减少2 型D N 终点研究及依贝沙坦糖尿病肾病研究( I D N T ) 两项大型多 中心临床研究显示，氯沙坦及依贝沙坦能减少D N 的显性 蛋白尿，延缓2 型D N 的进展。依贝沙坦对2 型糖尿病微 量蛋白尿影响的研究( I R M A 2 ) 证实，依贝沙坦能减少早期 2 型D N 进展至显性糖尿病肾病的机会2 0 0 2 年的缬沙坦 减少微量蛋白尿研究( M A R V A L ) 证实，无论是否伴有高血 压，缬沙坦均能有效减少2 型D N 的微量蛋白尿说明 A R B 对糖尿病肾病具独立于降压外的肾脏保护作用。有 研究显示A C E I 与A R B 联用，其减少蛋白尿的作用优于两 者单用。 6 5 4 3 糖基化阻断剂：葛根是豆科植物野葛或甘葛藤的干燥 根，其主要有效成分为P u e ，化学名为4 ，7 二羟基8 - p D 葡 萄糖异黄酮。P u e 具有毒性小、半衰期短、可经多种途径排 泄、不易在体内积蓄的特点。葛根素可抑制体外非酶促糖 化反应的棕色产物及荧光产物形成量。已有报道，葛根素 与氨基胍( A G ) 抑制糖尿病大鼠体内A G E s 形成的作用相 近。是目前公认的作用最强的糖芝化阻断剂 1 “。研究显 示，葛根素和依那普利联合用药比单用依那普利尿微量白 蛋( U m A l b ) 的减少更明显，两者联合有协同作用，能进一 步改善肾功能延缓糖尿病的进展。 4 4 过氧化物酶体增殖物活化受体一7 激动剂：罗格列酮 ( R S G ) 具有肾脏保护作用，其机制涉及减轻肾脏肥大、减少 尿蛋白漏出、抑制大鼠T G F 一8 。表达及E C M 主要成分型 胶原的积聚，同时上调基质金属蛋白酶2 ( M M P 一2 ) 表达 R S G 对肾脏损害的改善作用不是依赖于血糖水平的降低， 而是通过其直接作用实现的。R S G 是噻唑烷二酮( T Z D s ) 的药物之一。研究表明，T Z D s 同时具有降低血糖、调节血 压、抑制局部超氧化物产生、调节其他细胞因子如结缔组织 生长因子、P D G F 、纤维组织生长因子、I G F 、纤溶酶原激活 物抑制剂及炎性因子的表达而达到对糖尿病肾脏保护作用 的目的。 4 5 骨形成蛋白：骨形成蛋白( B M P ) 一7 是一个重要的肾 形态发生素，在胚胎肾脏发育中起重要作用。成年哺乳动 物B M P - 7 主要由肾脏产生，增加肾脏B M P 一7 表达可延缓 D N 的进展。W a n g 等7 1 发现，B M P - 7 可以逆转糖尿病诱 导的肾肥大，使肾小球滤过率( G F R ) 、尿蛋白排泄率等恢复 正常。即使在糖尿病肾病早期阶段，B M P - 7 也有潜在的应 用价值。 4 6 低蛋白饮食：限制蛋白的摄人量有助于延缓D N 的肾 功能恶化。但极低蛋白饮食可加重营养不良，加上糖尿病 常需限制碳水化合物和脂肪，极低蛋白饮食不容易实行，有 肾功能不全的D N 患者，蛋白摄取量以0 8g k g “d “ 可能比较合适，摄入蛋白质以优质蛋白质为宜。 N 卜K B 、C O X - 2 、V E G F 、T G F - p ，是近年推出的糖尿病 肾病早期诊断标志物，这些指标在肾小球系膜增厚、肾小球 高滤过和肾小球肥大时变化明显。血管紧张素受体拮抗 剂、糖基化阻断剂、噻唑烷二酮等药物在D N 治疗方面均有 明显突破。目前有研究认为D N 的发生与一些遗传基因易 感有关，这些易感基因可参与D N 的病理生理过程，是D N 诊断和治疗的发展方向。 参考文献 1 陈芳，孙世澜，孙汉英环氧化酶2 抑制剂对糖尿病大鼠肾脏活 性作用的研究中国血液流变学杂志2 0 0 5 ，1 5 ( 2 ) ：1 8 5 一1 8 9 2 2 4 2F o r b e sJ M ，C o o p e r M E ，T h a l l a s V 。e ta 1 R e d u c t i o no f t h e a c c u m u l a t i o no fa d v a n c e dg l y c a t i o ne n dp r o d u c t sb yA C Ei n h i b i t i o ni ne x p e r i m e n t a ld i a b e t i cn e p h r o p a t h y D i a b e t e s ，2 0 0 2 ， 5 1 ( 1 1 ) ：3 2 7 4 3 2 8 2 万方数据 6 6 3 钱宁血管内皮生长因子与糖尿病肾病微循环学杂志 N a t u r e ，1 9 9 8 3 3 2 ；4 1 1 4 1 5 2 0 0 3 ，13 ( I ) l3 9 4 0 1 2M o i l e rD E P o t e n t i a lr o l eo fT N F a l p h ai nt h ep a t h o - g e n e s i so f 4 P a n t s u l a i aT R o l eo fT G F b e t ai np a t h o g e n e s i so fd i a b e t i cn e i n s ul i nr e s i s t a n c ea n dt y p e2d i a b e t e s JC l i nE n d o c r i n o l p h r o p a t h y G e o r g i a nM e dN e w s 2 0 0 6 ，1 3 1 ：1 3 1 8 M e t a b ，1 9 9 8 8 3 ( 3 ) ：8 5 9 5R e e dC H D i a g n o s t i ca p p l i c a t i o n so fc y s t a t i nC B rJB i o m e d 1 3 陈永生，季海生一氧化氮在2 型糖尿病肾病中的作用现代 S c i ，2 0 0 0 。5 7 ( 4 ) ：3 2 3 3 2 9 检验医学进展。2 0 0 0 ，1 1 ( 1 ) ：3 0 6M a r c z e w s k iK ，K r a w c z y kW ，R o z y cP 。e ta 1 D a y n i g h tr a t i o1 4O h n oT ，K a w a z uS ，T o m o n oS ，e ta 1 A s s o c i a t i o na n a l y s i so f o fm i c r o p r o t e i n u r i aa n db l o o dp r e s s u r er h y t h mi nt y p eI Idia-the p o l y m o r p h i s m so fa n g i o t e n s i n c o n v e r t i n ge n z y m ea n da n 。 h e t e s D i a b e t e sR e sC l i nP r a c t ，1 9 9 6 。3 3 ( 3 ) ：1 6 9 1 7 2 g i o t e n s i n o g e nw i t hd i a h e t i cn e p h r o p a t h yi nJ a p a n e s en o n2i n 7 吴韬苏胜偶郭秀娟，等联合检测血浆血栓调节蛋白、尿 s u l i nd e p e n d e n td i a b e t i c s M e t a b o - l i s m 。1 9 9 6 。4 5 ( 2 ) ：2 1 8 型胶原及尿N 2 乙酰2 p 2 D 2 氨墓葡萄糖苷酶在糖尿病肾病早 1 5 张艳玲，李英。顾连方等A C E 基因插入一缺失多态性与糖尿 期诊断的临床意义临床荟萃，2 0 0 6 ，2 1 ( 1 I ) ：7 8 4 7 8 6 病肾病病情发展的关系中国危重病急救医学。1 9 9 9 ，1 1 ( 4 ) ； 8 黄慧建，何浩明2 型糖尿病肾病患者血小板和血浆G M P 一1 4 0 2 1 0 测定的临床意义放射免疫学杂志，2 0 0 t ，1 4 ( 2 ) ：1 1 1 1 6 茅彩萍，顾振纶葛根素对糖尿病大鼠主动脉糖基化终产物的 9 汪洪流，黄慧建，李小明。等2 型糖尿病肾病患者血清型胶形成及其受体表达的影响中国药理学通报，2 0 0 4 ，2 0 ( 4 ) ； 原水平与红细胞A T P 酶活性的关系放射免疫学杂志，2 0 0 0 ，3 9 3 3 9 7 1 3 ( 2 ) ：9 5 1 7W a n gS ，C h e nQ ，S i m o nT C 。e ta 1 B o n em o r p h o g e n ip r o t e i n - 1 0 杨春秀血清H AR I A 对2 型糖尿病肾病诊断价值的探讨 7 ( B M P - 7 ) ，an o v e lt h e r a p yf o rd i a b e t i cn e p h r o p a t h y K i d n e y 放射免疫学杂志，2 0 0 1 ，1 4 ( 5 ) ：3 0 2 I n t ，2 0 0 3 ，6 3 ( 6 ) ：2 0 3 7 2 0 4 9 1 I Y a n a g i s a w aM ，K u d r i h a r aH ，K i m u r aS ，e ta 1 An o v e lp a t e n t( 收稿日期：2 0 0 9 - 0 5 2 0 ) v a s o c o n s t r i c o rp e p t i d ep r o d u c e db yv a s c u l a re n d o t h e l i a lc e l l s 链脲佐菌素诱导大鼠糖尿病肾病模型研究进展 山西省中医药研究院( 0 3 0 0 1 2 )原军英 糖尿病肾病为糖尿病的微血管并发症。近年来，随着所有大鼠注射S T Z 前禁食1 2 2 4h ，禁食的时间越 胰岛素的应用，糖尿病的急性合并症病死率已明显减少，其长，S T Z 对胰岛B 细胞的破坏力越明显，即药效越高。杨 慢性并发症如心、脑、肾并发症已成为死亡的主要原因。国 亦彬等 发现空腹鼠成模率显著高于非空腹鼠。注射S T Z 外研究显示糖尿病病程达1 0 b 2 0 年者5 0 合并糖尿病肾时用柠檬酸盐缓冲液以1 2 的浓度溶解S T Z 在3 0 病，并且已成为糖尿病的主要死亡原因 1 】。2 0 0 1 年调查， m i n 内注射完毕。S T Z 只有p H4 2 4 5 的时候才具有最 我国2 型糖尿病并发肾病的患病率为3 4 7 “。然而，糖佳药力活性。刘长青等“1 采用p H 4 5 柠檬酸磷酸盐缓冲 尿病肾病的病因和发病机制迄今尚未完全明了。因此，建液( P B S ) ，p H5 5 、p H7 0 H a n k s ，p H7 0 生理盐水4 种溶 立适当的动物模型，不仅为研究糖尿病肾病的病因、发病机剂溶解S T Z 小鼠腹腔注射，观察溶剂及其酸碱度对模型的 制和病理生理改变提供重要的线索，而且能促进药物作用影响。p H4 5 柠檬酸P B S 造模成功率高达8 6 7 ，酸性溶 机制的研究和临床药物的开发。链脲佐菌素( s t r e p - t o z o t o 一液成模率高。S T Z 溶液的配制，保存及应用很关键，其中溶 c i n ，S T Z ) 为一种广谱抗生素，具有抗菌、抗肿瘤的性能和致剂浓度及p H 值要符合要求，且现配现用；S T Z 溶液应充分 糖尿病的副作用。其致糖尿病机制目前认为是S T Z 引起混匀，避光保存，注射要快。 特殊位点烷基化，进一步导致多聚二磷酸腺苷( A D P ) 一核 3 造摸方式及剂量 糖体激活，胞内辅酶I ( N A D + ) 和三磷酸腺苷( A T P ) 耗竭3 1 单纯腹腔注射：一次性大剂量S T Z 注射致速发型糖尿 最终导致大量反应性氧簇产生“。S T Z 对动物胰岛B 细 病模型，制造方法简便、药物毒性较低、胰岛B 细胞损伤特 胞有很强的选择性杀伤作用，大剂量或小剂量多次注射可 异性高。陈澍和刘雪芳口3 采用大鼠禁食1 0h 用S T Z5 6 完全破坏胰岛B 细胞功能，使胰岛素分泌缺失，随病程延 m g k g 一次性腹腔内注射方式制作糖尿病大鼠模型，饲养 长在高糖环境中可抑制肾脏细胞的增殖和凋亡，可进展为 1 0 周后大鼠葡萄糖、糖化血红蛋白、血尿素氮、2 4h 尿量、 糖尿病肾病。本文就近年来S T Z 诱导大鼠糖尿病肾病模 尿蛋白定量( 2 4h ) 、尿白蛋白明显升高，血胰岛素显著下 型研究作一综述。降；病理显示出现肾脏肥大，明显肾小球、肾小管病变。雷 l 大鼠品系及性别作熹等阳1 用S T Z6 5m g k g 一次性腹腔注射方式制作糖尿 常用大鼠品系以W i s t a r 和S D 为主，国外有学者报道病肾病大鼠模型，饲养1 4 周，大鼠出现血肌酐、尿素氮、尿 选用雄性大鼠制造模型的成模率明显高于雌性大鼠。体质蛋白、尿白蛋白明显增高，病理显示明显的肾小球、肾小管 量以1 8 0 2 5 0g 为宜。 病变。李桂云和吴正治 9 3 分别按3 0 、4 0 、5 0m g k g 腹腔注 2 溶剂选择 射S T Z 建立2 型糖尿病大鼠模型，4 0m g k g 剂量组大鼠的 万方数据 糖尿病肾病诊断及治疗进展糖尿病肾病诊断及治疗进展