溶血性疾病 讲课整理PPT课件.ppt

溶血性贫血（hemolyticanemia）,1,溶血性贫血,概念：由于红细胞破坏过多，寿命缩短，骨髓造血功能又不足以代偿红细胞的耗损而形成的贫血。,2,分类,按发病的急缓分类急性溶血:短期内血管内大量溶血。起病急骤，严重的腰背、四肢酸痛，头痛、呕吐、寒战，高热、面色苍白，血红蛋白尿、黄疸。慢性溶血:贫血，黄疸脾大。慢性重度溶血性贫血时长骨部分黄髓可转化为红髓。可见骨皮质变薄，骨骼变形，肝脾大。按溶血发生的场所分类血管内溶血:红细胞在在血循环种以溶破的方式消亡。血管外溶血:红细胞膜改变，被单核-吞噬细胞系统辨认捕捉，在巨噬细胞内破坏。按病因分类红细胞内在缺陷所致（与遗传有关，又称先天性溶血性贫血）红细胞外在因素所致（后天获得性溶血性贫血）,3,先天性溶血性贫血1.红细胞膜缺陷(1)遗传性球形红细胞增多症(2)遗传性椭圆形红细胞增多症(3)遗传性口形红细胞增多症等2.血红蛋白异常(1)珠蛋白生成障碍性贫血(2)其他血红蛋白病3.红细胞酶缺陷（1）G6PD缺乏症（2）PK缺乏（3）其他红细胞酶缺乏获得性溶血性贫血1.同种免疫性溶血性贫血2.自身免疫性溶血性贫血3.其他:继发于感染（败血症、疟疾）、物理化学因素、微血管病性非免疫性溶血性贫血等。,4,诊断,初步确定存在溶血性贫血进一步确定溶血性贫血的病因,5,一.初步确定存在溶血性贫血,临床依据起病急或缓，有程度不等的贫血和黄疸。急性大量溶血可有发热、寒战、恶心、呕吐，腰背四肢疼痛、头痛、腹痛，急剧发展的面色苍白。贫血重者可发生休克或心力衰竭、肾功能衰竭。,6,血管内、外溶血的比较血管内溶血血管外溶血病程一般为急性一般为慢性病因多为获得性溶贫多为先天遗传性溶贫溶血场所血管内单核吞噬细胞系统贫血程度明显轻，溶血危象时明显黄疸明显轻，溶血危象时明显肝脾肿大不明显，可有触痛显著，急性发作时更明显红细胞形态异常可见常见血浆游离Hb升高明显无或轻度血红蛋白尿常见无含铁血黄素尿慢性者常有无结合珠蛋白明显减少轻度减少或正常高铁血红素白蛋白可出现无单核-吞噬细胞中可有可无常见含铁血黄素沉着脾切除无效可能有效,7,危象(crisis),在慢性先天性溶血性疾病过程中，可骤然病情加重，出现所谓危象。包括：溶血危象(hemolyticcrisis)再生障碍危象(aplasticcrisis)巨细胞性贫血危象,8,危象(crisis),溶血危象(hemolyticcrisis)即在慢性溶血过程中，红细胞的破坏突然加速而产生急性溶血的症状，可因急性或亚急性感染、劳累、受冷等因素而诱发。脾脏对感染的反应性增强也可使红细胞破坏加速。临床表现为贫血、黄疸加重，伴有发热、腹痛、疲倦等症状；脾脏可有触痛，外周血网织红细胞升高，骨髓红系增生旺盛，一般持续7-14天自然缓解。,9,危象(crisis),再生障碍危象(aplasticcrisis)即在慢性溶血过程中，突然发生的暂时性的骨髓红系出现抑制所引起的一过性严重贫血。临床表现为发热、腹痛、恶心呕吐、乏力、贫血迅速加重而黄疸不加重或较原来减轻，外周血Ret显著下降；有的可伴有粒细胞及血小板减少。骨髓象可有两种表现：（1）红系受抑制，有核细胞甚少；（2）骨髓增生活跃，但红系停滞于幼稚细胞阶段。再生障碍危象亦为一过性，一般经过6-12天可自然缓解。目前认为，再生障碍危象多由人类微小病毒B19感染所致。巨细胞性贫血危象因合并叶酸缺乏所致，常与感染无关，儿童病例较少见。起病较慢，表现类似再障危象。,10,实验室检查,1.红细胞破坏增加的依据(1)贫血（正细胞正色素性/小细胞低色素性）(2)血清间接胆红素增高，乳酸脱氢酶增高，血浆游离血红蛋白增高，结合珠蛋白减少或消失(3)尿血红蛋白阳性，尿胆原增加(4)红细胞寿命缩短2.红细胞代偿增生的依据(1)外周血网织红细胞增高，外周血出现幼稚红细胞及嗜多色性点彩红细胞(2)骨髓红细胞系增生旺盛，粒红比例降低或倒置,11,二.进一步确定溶血性贫血的病因,先天遗传性溶血性贫血的诊断病史：了解发病及病程进展特点，家族史。体征：多有肝脾肿大血象：血涂片检查红细胞形态，注意有无球形红细胞、椭圆形红细胞、口形红细胞、靶形红细胞及其数量，有无Heinz小体的红细胞。红细胞脆性试验及自溶试验红细胞酶活性测定血红蛋白电泳：有助于诊断地中海贫血和其他血红蛋白病其他异常血红蛋白病的试验：如异丙醇试验、变性珠蛋白小体生成率、血红蛋白结构分析等。,12,红细胞脆性及自溶试验病症脆性试验自溶试验新鲜标本孵育后加葡萄糖加ATPG6PD缺乏症正常正常不完全纠正不完全纠正PK缺陷症正常增高不纠正不完全纠正地中海贫血降低降低球形红细胞增多症轻度升高明显升高完全纠正完全纠正,13,后天获得性溶血性贫血的诊断1.病史:了解发病诱因，如感染、药物、输血史等2.实验室检查:Coombs试验，酸、热、糖水试验等。,14,实验室诊断流程,15,1.遗传性球形红细胞增多症,遗传性球形红细胞增多症（hereditaryspherocytosis，HS）是因红细胞膜有先天性缺陷，导致膜表面积减少，红细胞变为球形而引起的溶血性贫血。临床特点为慢性溶血过程而有急性发作的溶血性贫血和黄疸，在循环血液中球形红细胞增多，红细胞渗透脆性增高，脾肿大。,16,病因和发病机理,本病的遗传方式为常染色体显性遗传，其异常基因位于第8或12号染色体上。但有约15-20%患者无家族史，可能与基因突变有关。本病患者红细胞膜的结构异常是导致红细胞球形变和溶血的根本原因，其结构异常表现在：(1)膜收缩蛋白缺乏(2)膜收缩蛋白与区带4.1蛋白的结合缺陷(3)膜收缩蛋白与区带2.1蛋白的结合缺陷或区带2.1蛋白异常(4)红细胞蛋白激酶缺乏，收缩蛋白磷酸化减弱(5)其他分子病变:如区带4.2缺失、区带4.1缺失,17,病因和发病机理,膜收缩蛋白缺乏、膜骨架蛋白各组分之间或膜骨架蛋白与膜之间的结合缺陷膜的稳定性RBC膜易成块碎裂脱落膜面积，RBC表面积/体积RBC变成球形RBC变形能力循环中易受机械损伤而破坏，单核-吞噬细胞吞噬。,18,临床表现,贫血黄疸肝脾肿大其他,19,实验室检查,血象：小球形红细胞本病血液形态的主要特征，球形红细胞增多，约占红细胞的20%-40%。网织红细胞增多，常达5%-20%。骨髓象：呈增生性贫血象。红细胞渗透脆性增高：多数患者红细胞在0.52-0.72%之间开始溶血，0.40%完全溶血。孵育后脆性明显增高。自身溶血试验和纠正试验:溶血度大于5%，加入葡萄糖或ATP可抑制溶血。红细胞膜蛋白分析,20,图1HS血片,小球形红细胞本病血液形态的主要特征，球形红细胞增多，约占红细胞的20%-40%。网织红细胞增多，常达5%-20%。,21,图2正常血片,22,诊断,常染色体显性遗传的先天性溶血性贫血。基本缺陷在患者RBC内部，给患者输入正常人RBC，其存活期正常。外周血小球形红细胞增多和RBC渗透脆性增高。自溶试验（48小时）：溶血大于5%，加葡萄糖或ATP可以减轻。脾切除疗效佳。,23,2.红细胞葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏症,红细胞葡萄糖6磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphatedehydrogenase，G6PD）是红细胞磷酸戊糖旁路代谢中的一种关键酶，G6PD缺乏症是指G6PD活性降低和/或酶性质改变导致的以溶血为主要表现的疾病。它是人类最常见的遗传代谢性疾病，据统计全球有四亿以上的人有G6PD缺乏。在我国本病主要分布在长江以南各省（以广东、广西、四川、云南等省发病率较高），北方各省则比较少见。,24,病因,本病的遗传方式为X性联不完全显性遗传。G6PD基因位于X染色体长臂2区8带（Xq28），红细胞G6PD缺乏症系由于G6PD基因突变所致。男性半合子和女性纯合子因G6PD活性缺乏或严重降低而发病，女性杂合子因G6PD活性有不同程度的降低而出现不同的表现。,25,发病机理,在红细胞磷酸戊糖旁路的代谢中，G6PD使氧化型辅酶（NADP）还原为还原型辅酶（NADPH）。NADPH能维持体内过氧化氢酶（Cat）的抗氧化活性，并使红细胞内的氧化型谷胱甘肽（GSSG）还原为还原型谷胱甘肽（GSH）。GSH能维持血红蛋白以及其他酶类中的硫氢基（-SH）免受氧化损害，起着保护红细胞的作用。由于G6PD缺乏，NADPH生成不足，导致红细胞内GSH及Cat含量不足，由氧化性药物等外因作用所形成的H2O2不能迅速还原，过多的H2O2氧化红细胞含硫氢基（-SH）的膜蛋白和酶蛋白并使之灭活，使红细胞膜发生改变。,26,临床表现,大多数G6PD缺乏者无临床表现。有溶血的患者与一般溶血性疾病的临床表现大致相同。根据有无诱因和诱因的性质不同，G6PD缺乏症可分为以下五种临床类型。,27,2.1.先天性非球形红细胞性溶血性贫血（CNSHA）,这是由于红细胞G6PD缺乏所致的慢性溶血性贫血，临床上较少见。临床表现与发病年龄有关，发病年龄越小，症状越重。新生儿或婴儿期发病表现为高胆红素血症；儿童期发病表现为持续性慢性溶血，轻或中度贫血，黄疸和脾肿大，代偿良好者可无症状，但服氧化剂，感染或吃蚕豆后可使病情加重而出现急性血管内溶血。,28,2.2蚕豆病(favism),吃蚕豆后数小时至数天（大多在1-2天内）发生急性血管内溶血，主要表现为急剧贫血、酱油色尿、黄疸，严重时出现抽搐、休克及急性肾功能衰竭。病情与吃蚕豆的量无关，大多数发生于蚕豆收获季节，以吃新鲜蚕豆的发病率为高，但是吃晒干蚕豆，煮熟的蚕豆或罐头蚕豆等亦可发病。本病可发生于任何年龄，但以10岁前儿童多见。可以不是每年吃蚕豆都发病。蚕豆导致G6PD缺乏者发生急性溶血的原因，大多认为是与蚕豆中某些毒物如多巴嘧啶、多巴嘧啶核苷等有关，但有很多G6PD缺乏者在进食蚕豆后并不一定发病，故认为本病的发生尚有其他因素的参与。,29,2.3药物性溶血,G6PD缺乏者服用某些氧化性药物后1-2天出现急性血管内溶血，出现酱油色尿、黄疸等，血红蛋白逐渐下降，至第8天达最低值，停药后病情稳定，一般在35-40天血红蛋白恢复正常。此型为G6PD缺乏中常见类型。不少病人系因应用预防性抗疟药物而发病。常见诱因G6PD缺乏者溶血的药物有：（1）抗疟药：伯氨喹啉、扑疟喹啉、戊奎等；（2）磺胺类药物：磺胺甲基异恶唑、磺胺吡啶、对氨苯磺酰胺、磺醋酰胺等；（3）解热镇痛药：乙酰苯胺、氨基比林、保泰松等；（4）呋喃类：呋喃旦啶、呋喃唑酮、呋喃西林等；（5）其他类：水溶性维生素K、氯霉素、萘（樟脑）、奎尼丁、川连、萘啶酸、美蓝、甲苯胺蓝等。,30,2.4G6PD缺乏所致新生儿黄疸,患儿多于出生后24小时内出现贫血、黄疸，2-4天达高峰，重者可发生核黄疸，此型常见于G6PD缺乏症的高发地区，尚需与其他原因所致的新生儿黄疸相鉴别。,31,2.5感染诱发的溶血性贫血,G6PD缺乏者，在细菌、病毒或其他病原微生物感染后数日可出现血管内溶血，溶血程度大多较轻，黄疸多不明显，如积极控制感染，多于发病后7-10天溶血逐渐减退，贫血症状逐渐恢复。,32,实验室检查,血象：血红蛋白降低，白细胞数可增高，血小板计数正常。血涂片易见有核红细胞，网织红细胞数增高且与溶血程度成正比(溶血危象时例外)。骨髓象：呈增生性贫血象。血管内溶血的证据：血红蛋白尿、血浆游离血红蛋白增加、血浆结合珠蛋白下降，Rous试验（+）等。,33,G6PD缺乏筛选试验高铁血红蛋白还原试验：是目前用以诊断本病最常用的筛选试验。G6PD活性正常者，还原率75%；中间缺乏值：74-31%；严重缺乏值：30%。荧光斑点试验：具有特异性高、简便、采血少、检查时间短等优点，是目前较好的筛选试验。G6PD活性正常者：10分钟内出现荧光；中间缺乏值：10-30分钟出现荧光；严重缺乏者：30分钟内不出现荧光。硝基四氮唑蓝纸片法：G6PD活性正常者：纸片呈紫蓝色；中间缺乏值：纸片呈淡紫蓝色；严重缺乏：纸片呈红色。,34,红细胞G6PD活性定量测定此方法最为准确，可靠。多用于筛选试验后的鉴定与定量。目前常用的测定方法有以下三种：（1）WHO推荐的Zinkham法：正常值为12.12.09IU/gHb（37C）；（2）ICSH推荐的Glock与Mclean法，正常值为8.341.59IU/gHb（37C）；（3）NBT定量法：正常值为13.1-30.0NBT单位。变性珠蛋白小体（Heinz小体）试验正常人红细胞一般不具有Heinz小体，但Heinz小体对G6PD缺乏的诊断并不具有特异性，除G6PD缺乏症外，Heinz小体还可见于某些其他原因（如血红蛋白病）所致的溶血。,35,诊断,在有G6PD缺乏所致的临床表现基础上，加上以下各条中任何一条均可作出诊断。（1）1项筛选试验活性属严重缺乏值；（2）2项筛选试验活性均为中间缺乏值；（3）1项G6PD活性定量测定其活性较正常平均值降低40%以上；（4）1项筛选试验活性属中间缺乏值，伴有明确的家族史；（5）1项筛选试验活性属中间缺乏值，加上Heinz小体试验阳性（要有40%的红细胞含Heinz小体，每个红细胞含5个Heinz小体），并排除其他原因所致的溶贫。,36,治疗,急性溶血发作1.去除诱因：如停用诱发溶血的药物，停吃蚕豆，治疗感染等。2.输血：为抢救重度贫血病例的主要方法，一般输注浓缩红细胞。3.纠正酸中毒4.防治急性肾功能衰竭G6PD缺乏所致新生儿黄疸的治疗除以上措施外，对血清间接胆红素急剧升高者，应采取光疗等措施以预防核黄疸的发生。,37,3.血红蛋白病,血红蛋白病是指一组由于血红蛋白分子遗传缺陷引起的Hb分子结构异常或肽链合成障碍的疾病。血红蛋白病包括异常血红蛋白病和地中海贫血（海洋性贫血）,38,正常血红蛋白,1.正常血红蛋白的结构血红素:原卟啉+铁Hb珠蛋白:2.正常血红蛋白的分类HbA(22)95-97%HbA2(22)2-3%HbF(22)1-2%出生2M4M6M2Y成人HbF(%)79-9150202213.正常血红蛋白的形成,39,异常血红蛋白,异常血红蛋白的形成和类型1.珠蛋白质的异常-血红蛋白病2.珠蛋白肽链合成量的异常-地中海贫血异常血红蛋白的命名,40,3.1地中海贫血(Thalassemia),地中海贫血是一组常染色体不完全显性遗传性慢性溶血性贫血。它是由于基因缺失或基因缺陷所致珠蛋白肽链合成缺如或不足，引起血红蛋白成分发生改变而导致的溶血性疾病。按照肽链合成缺陷的不同，分为地中海贫血，地中海贫血，地中海贫血，地中海贫血等不同类型，其中以和地中海贫血较为常见。,41,病因和发病机理,人类珠蛋白基因簇位于第11号染色体短臂上,珠蛋白生成障碍贫血的发生主要是由于基因的点突变，少数为基因缺失；人类珠蛋白基因簇位于第16号染色体上，珠蛋白生成障碍贫血的发生主要是由于基因的缺失，少数为基因点突变。,42,地中海贫血链基因缺陷链合成HbA(22)HbA2(22)或HbF(22),包涵体形成红细胞顺应性溶血0地中海贫血：链的生成完全受抑制地中海贫血：链的生成部分受抑制地中海贫血链基因缺陷链合成HbA(22)链过剩4HbH包涵体溶血或4（HbBarts）死胎或胎儿水肿综合征,43,临床表现,一般表现1.地中海贫血有家族史，为幼年即发病的持续存在的慢性溶血性贫血。贫血程度差别很大，轻者可无症状，重者Hb很低，影响正常生活及发育，死于贫血或并发症。2.多数发育落后，有不同程度不同的肝脾肿大。部分患儿有轻度黄疸。3.重症病人因骨髓极度增生而导致骨骼变形。4.严重并发症贫血性心力衰竭，脾功能亢进，感染为常见并发症。,44,3.1.1.地中海贫血,轻型系杂合子状态，临床症状轻，轻度贫血。脾不大或轻度肿大。HbA2升高(3.5-6%)，HbF含量正常或轻度增高。此型预后较好，多数可活至老年。重型多系0纯合子状态，又称Cooley贫血。患儿发病早(半岁以内)，多为重度贫血。脾脏进行性肿大，多有脾功能亢进。肝中度肿大，黄疸多见。发育落后，有特殊面容。多数于婴幼儿期死于贫血及并发症。HbA2正常或轻度升高，HbF显著增高，多在30%以上，高者可超过90%。中间型多为纯合子或其它类型的双重杂合子状态，临床表现介于轻型与重型之间。发病稍晚，多在45岁出现症状，轻中度贫血，脾大不显著，多数预后较好。HbA2正常或轻度升高，HbF增高。,45,地中海贫血临床各型的鉴别诊断,-起病贫血靶形骨骼脾肿大HbA2HbF预后时间程度细胞改变-轻型隐袭无轻少见无轻度3.56%正常良好中间型45岁轻中可见轻中度正常4070%较好重型婴儿期重度多见明显重度正常偏高40以上差-,46,3.1.2.地中海贫血,静止型临床多无表现，出生时血HbBarts稍高(12%)，3个月后即消失。标准型临床可见轻度贫血，少数红细胞可查到HbH包涵体，出生时HbBarts可达515%。血红蛋白H病又称中间型,，临床表现较重，但比重型地中海贫血为轻。发病稍晚，在婴幼儿期以后才出现症状，少数到成年才出现症状。呈轻中度贫血，半数以上有肝脾肿大。感染，妊娠及药物可诱发溶血加重。电泳时HbH占2.444%，含有HbH包涵体的红细胞易见。重型又称HbBarts胎儿水肿综合征。由于胎儿体内HbBarts占80%以上，造成组织缺氧，多数胎儿流产，妊娠后期胎儿贫血，水肿，心力衰竭，死产及早产率高；活产者少见，多数生后不久死亡。,47,表2地中海贫血临床各型的鉴别诊断,贫血靶形脾肿大脐血HbHbH预后程度细胞HbBarts包涵体静止型无无无12%无无良好标准型轻度无无轻度515%可见无良好中间型中度可见中度2040%极易见530%稍差重型重易见重度80%差,48,实验室检查,血象及骨髓象：血象呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等、中央淡染区扩大，出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染红细胞、豪周氏小体等；网织红细胞正常或升高；骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。红细胞脆性试验：正常或降低血红蛋白电泳：地中海贫血患者HbF/HbA2增高，地中海贫血患者HbH/HbBarts阳性。酸洗脱试验抗碱血红蛋白：地中海贫血患者增高HbH包涵体生成试验：地中海贫血患者阳性X线检查：重型地中海贫血患者颅骨X线照片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。,49,图5海洋性贫血血片,血象呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等、中央淡染区扩大，出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染红细胞、豪周氏小体等；网织红细胞正常或升高；骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。,50,诊断,流行地区自婴幼儿时即有慢性贫血，有阳性家族史。有溶血的证据，如网织红细胞增高，黄疸，骨髓增生旺盛，脾肿大等。诊断须有血红蛋白分析的依据，HbF或/和HbA2增加提示为地中海贫血，HbBarts及HbH阳性则为地中海贫血。,51,鉴别诊断,缺铁性贫血：轻型地中海贫血的临床表现和红细胞形态改变类似于缺铁性贫血。但缺铁性贫血常有缺铁诱因，血清铁蛋白含量降低，骨髓外铁粒幼红细胞减少，红细胞游离原卟啉升高，铁剂治疗有效等可资鉴别。对可疑病例可借助于血红蛋白碱变性试验和血红蛋白电泳。G6PD缺乏症：借助于高铁血红蛋白还原试验、G6PD活性测定等检查可作出诊断。遗传性球形红细胞增多症：见“遗传性球形细胞增多症”其它血红蛋白异常症：血红蛋白理化性质检查可资鉴别。,52,治疗,轻型不需要治疗，病情严重者以输血为主。反复大量输血所致铁负荷过重（SF1000ug/L）时，应用铁螯合剂驱铁。此外还有脾切除、基因活化治疗、造血干细胞移植等,53,4.温抗体自身免疫性溶血性贫血型,自身免疫性溶血性贫血（autoimmunehemolyticanemia，AIHA）是由于机体免疫调节功能紊乱，产生自身抗体或活化补体，结合于自身红细胞表面，使红细胞寿命缩短，破坏加速所引起的贫血。根据抗体作用于红细胞膜所需的最适温度，分为温抗体型（37）和冷抗体型（0-4）。临床上以温抗体型AIHA(warmantibodytypeautoimmunehemolyticanemia，WAIHA)多见，主要表现为血管外溶血。,54,实验室检查,血象及骨髓象：血象正色素性贫血，成熟红细胞大小不等，出现有核红细胞、嗜多色性红细胞等；网织红细胞明显升高；骨髓象红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。其他检查1.直接Coombs试验多为阳性，但阴性时不能除外本病2.红细胞脆性试验：增高,55,诊断,贫血、黄疸、脾肿大；网织红细胞计数常明显增高。4个月内未输过血或未有特殊药物服用史，而Coombs试验阳性，自身抗体类型为IgG和/或C3。若Coombs试验阴性，但临床表现较符合AIHA，肾上腺皮质激素或脾切除有效，除外其他溶血性贫血，可诊断为Coombs阴性的AIHA。,56,5.阵发性睡眠性血红蛋白尿症,阵发性