丙硫菌唑关键中间体的合成工艺研究.pdf

分类号 学校代码 羔q 量丝 密级 学号 丙硫菌唑关键中间体的合成工艺研究 s t u d yo nt h es y n t h e s i so f t h ek e yi n t e r m e d i a t eo fp r o t h i o c o n a z o l e 研究生姓名陈明明 指导教师姓名、职称 学科专业 研究方向 兰支利教授 陈明研究员 化学工程 有机催化 湖南师范大学学位评定委员会办公室 二零一五年五月 万方数据 l | i ii i i i i i ii i i i ii i i i i i i i i i i i i i i h i i i i l y 2 8 0 2 4 21 摘要 低毒、高效、广谱是三唑硫酮类杀菌剂丙硫菌唑的显著特征，是 具有多种禾谷类作物病菌害的克星。近几年，丙硫菌唑的需求市场在 不断的扩大，2 0 1 5 年1 1 月，随着其国外专利的即将过期，对丙硫菌 唑的合成工艺的研究也就越来越深入。目前国内对于丙硫菌唑的整个 合成工艺的研究还不成熟，关键中间体均无销售。因此，对丙硫菌唑 特别是其关键中间体的合成路线进行研究，提高各步路线的收率，降 低生产成本，意义非常重要。鉴于此，本论文通过大量的文献调研和 阅读，优化了丙硫菌唑关键中间体1 氯一1 氯乙酰基环丙烷的合成工 艺路线，具体开展的研究工作如下： 1 以q 。乙酰基。y 丁内酯和氯气为原料、二氯乙烷作溶剂合成了 q 一氯q 乙酰基一y 丁内酯，优化了合成工艺路线，通过l c 、g c m s 确定为q 氯一q 乙酰基。y 丁内酯。在优化条件下产物含量为9 7 5 ， 收率为9 5 7 。该工艺路线反应条件温和、操作相对简单、收率相对 较高。 2 以q 氯q 乙酰基一y 丁内酯和固体光气为原料，在通氮气条 件下经水解、开环、脱羧、氯化合成3 ，5 二氯2 戊酮。通过g c 、g c m s 、 确定产物为3 ，5 二氯2 戊酮，在优化反应条件下产物含量为9 3 5 ， 收率为8 7 6 。该路线的研究提高了产物的收率，避免了大量的含盐 废水，更易于工业化。 3 以3 ，5 二氯2 戊酮、氢氧化钠为原料、氯化甲基三丁基铵为催 化剂，合成1 氯1 乙酰基环丙烷，优化了合成工艺路线。通过g c 、 g c m s 确定为1 氯1 乙酰基环丙烷，在优化工艺条件下该产物的含 量为9 1 8 ，收率为8 6 2 。 4 以1 氯1 乙酰基环丙烷、磺酰氯为原料，合成1 氯1 氯乙酰 万方数据 基环丙烷，优化了合成工艺条件。经中和处理后，在优化条件下产物 的含量8 7 8 ，收率为7 6 6 ，通过g c m s 、1 hn m r 确定为1 一氯一1 一 氯乙酰基环丙烷。 关键词：丙硫菌唑 q 一氯一a 乙酰基一y 一丁内酯 3 ，5 一二氯一2 一戊酮 1 一氯1 一乙酰基环丙烷 1 氯一1 一氯乙酰基环丙烷 i i 万方数据 a b s t r a c t l o wt o x i c i t y ，h i g hl e v e lo fe f f i c a c y ，e x t r e m e l yb r o a d s p e c t r u mo f a c t i v i t y a r et h e s i g n i f i c a n t f e a t u r e s t ot r i a z o l i n t h i o n e s f u n g i c i d e ， p r o t h i o c o n a z o l ei s t h eb a n eo fc e r e a lc r o p sw i t hav a r i e t yo fp e s t sa n d d i s e a s e s i nr e c e n ty e a r s ，p r o t h i o c o n a z o l em a r k e th a se x p a n d e d ，s ot h e s t u d yo fp r o t h i o c o n a z o l eo ft h es y n t h e s i sp r o c e s s i sm o r ea n dm o r e i m p o r t a n t f o rn o w , p r o t h i o c o n a z o l eo fe n t i r es y n t h e s i sp r o c e s sr e s e a r c h i sn o tv e r ym a t u r e h i g hc o s to fi n p u t s t h e r e f o r e ，t h es y n t h e t i cr o u t eo f p r o t h i o c o n a z o l ew a ss t u d i e d t oi m p r o v et h ey i e l do fe a c hs t e po ft h er o u t e t or e d u c et h ec o s to fi n v e s t m e n t ，a n di t ss i g n i f i c a n c ei sv e r yi m p o r t a n t f o rt h i sr e a s o n ，t h r o u g hal o to fr e s e a r c ha n dr e a d i n gl i t e r a t u r e t o o p t i m i z et h es y n t h e s i sr o u t ep r o t h i o c o n a z o l ek e yi n t e r m e d i a t e s ，s p e c i f i c r e s e a r c hw o r k sh a v ec a r r i e do u ta sf o l l o w s ： 1 q c h l o r i n e y a c e t y l b u t y r o l a c t o n ew a ss u c c e s s f u l l ys y n t h e s i z e d w i t hq a c e t y l y - b u t y r o l a c t o n ea n dc h l o r i n ea sr a wm a t e r i a l s ，u n d e r t h e o p t i m u m c o n d i t i o n sf o r s y n t h e s i s o fq - c h l o r i n e 。y 。 a c e t y l b u t y r o l a c t o n e l c 、g c m sc o n f i r m e d q - c h l o r o - q - a c e t y l y 。 b u t y r o l a c t o n e u n d e rt h eb e s tc o n d i t i o n s t h ep u r i t y o fp r o d u c tw a s 9 7 5 w i t ht h ey i e l dw a s9 5 7 i nt h i sp r o c e s s ，t h es y n t h e s i so ft h e r o u t ei sl e s sd e m a n d i n g ，a n dt h eo p e r a t i o ni sr e l a t i v e l ys i m p l ew i t hm i l d r e a c t i o nc o n d i t i o n s ，t h ey i e l di sr e l a t i v e l yh i g h i 万方数据 2 3 ，5 一d i c h l o r o 一2 一p e n t a n o n ew a ss y n t h e s i z e dw i t h q c h l o r i n e y a c e t y l b u t y r o l a c t o n ea n dh y d r o c h l o r i ca c i d a sr a wm a t e r i a l su n d e r h y d r o l y s i s ，t h eo p e n l o o p ，d e c a r b o x y l a t i o n ，c h l o r i n a t i o n ，a t t h es a m e t i m e ，t h en i t r o g e n i sa l s o i m p o r t a n t ，g c 、g c m s c o n f i r m e dt h e p r o d u c t ，u n d e rt h eo p t i m a lr e a c t i o nc o n d i t i o n st h ep u r i t yo fp r o d u c tw a s 9 3 5 w i t ht h ey i e l dw a s8 7 6 s t u d yo ft h er o u t ei m p r o v e dt h ey i e l d o ft h ep r o d u c t ，c o s ts a v i n g s ，a n de a s i e rt oi n d u s t r i a l i z a t i o n 3 1 ，c h l o r o 一1 一a c e t y l c y c l o p r o p a n e w a s s y n t h e s i z e d w i t h 3 , 5 一d i c h l o r o 一2 一p e n t a n o n e a n d s o d i u m h y d r o x i d e a sr a wm a t e r i a l s ， c o n c e n t r a t e d t e t r a b u t y l a m m o n i u mh y d r o g e ns u l f a t ea sac a t a l y s t ， o p t i m i z a t i o no ft h es y n t h e s i sr o u t eh a si m p r o v e d g c 、g c m sc o n f i r m e d 1 - c h l o r o 一1 - a c e t y l c y c l o p r o p a n e ，u n d e rt h eo p t i m u mc o n d i t i o n st h ep u r i t y o f t h i sp r o d u c tw a s9 1 8 ，w i t ht h ey i e l dw a s8 6 2 4 1 c h l o r o - 1 一c h l o r o a c e t y l c y c l o p r o p a n e w a s s y n t h e s i z e d w i t h1 一 c h l o r o 一1 一a c e t y l c y c l o p r o p a n ea n dc h l o r i d e a st h er a wm a t e r i a l s a f t e r n e u t r a l i z a t i o nt r e a t m e n t ，t h ep u r i t yo ft h ep r o d u c tw a s8 7 8 ，w i t ht h e y i e l dw a s7 6 6 ，g c 、1 h n m rc o n f i r m e d1 - c h l o r o - 1 - c h l o r o a c e t y l - c y c l o p r o p a n e k e yw o r d s ：p r o t h i o c o n a z o l e q c h l o r i n e 一1 矿- a c e t y l b u t y r o l a c t o n e 3 ，5 - d i c h l o r o 一2 - p e n t a n o n e 1 - c h l o r o 一1 一a c e t y l - c y c l o p r o p a n e 1 - c h l o r o 1 - c h l o r o a c e t y l - c y c l o p r o p a n e i v 万方数据 目录 摘要i a b s t r a c t ii i 第一章绪论1 1 1 农药的概述和发展1 1 1 1 农药概述。一1 1 1 2 农药的发展史2 1 2 杀菌剂3 1 2 1 杀菌剂概述3 1 2 2 三唑类杀菌剂4 1 2 3 三唑类杀菌剂的作用机制4 1 2 4l ，2 ，4 一三氮唑类的合成方法5 1 3 丙硫菌唑6 1 3 1 概述6 1 3 2 丙硫菌唑作用机制及应用7 1 4 本文构思7 1 4 i 丙硫菌唑的合成路线概述7 1 5 关键中间体合成路线选择及创新1 0 第二章q 一氯一q 一乙酰基一y 一丁内酯的合成12 2 1 合成路线1 2 2 2 实验部分1 2 万方数据 2 2 1 实验仪器与试剂1 2 2 2 2 实验步骤1 2 2 2 3 分析方法1 3 2 3 结果与讨论1 3 2 3 1 溶剂种类对a 一氯一a 一乙酰基一y 一丁内酯合成的影响1 3 2 3 2 氯化试剂对a 一氯一a 一乙酰基一y 一丁内酯合成的影响1 4 2 3 3 温度对a 一氯一a 一乙酰基一y 一丁内酯合成的影响1 5 2 3 4 物料比对a 一氯一a 一乙酰基一y 一丁内酯合成的影响1 6 2 3 5 通氯气时间对a 一氯一a 一乙酰基一y 一丁内酯合成的影响1 6 2 3 6 通氮气时间对a 一氯一a 一乙酰基一y 一丁内酯合成的影响1 7 2 4 小结1 8 第三章3 ，5 一二氯- 2 - 戊酮的合成19 3 1 合成路线2 1 3 2 实验部分2 1 3 2 1 仪器与试剂21 3 2 2 分析方法2 1 3 2 3 实验操作2 1 3 3 结果与讨论2 2 3 3 1 催化剂的种类对3 ，5 一二氯一2 一戊酮合成的影响2 2 3 3 2 氮气的通入速率对3 ，5 一二氯- 2 - 戊酮合成的影响2 3 3 3 3 物料配比对3 ，5 一二氯- 2 - 戊酮合成的影响2 4 3 3 4 滴加时间对3 ，5 一二氯一2 一戊酮合成的影响2 5 万方数据 3 3 5 温度对3 ，5 一二氯一2 一戊酮合成的影响2 6 3 3 6 保温时间对3 ，5 一二氯- 2 - 戊酮合成的影响2 7 3 4 小结2 8 第四章卜氯一卜乙酰基环丙烷的合成2 9 4 1 合成路线3 0 4 2 实验部分3 0 4 2 1 仪器与试剂3 0 4 2 2实验步骤3 0 4 2 3 分析方法3 0 4 3 结果与讨论3 1 4 3 1 相转移催化剂对1 一氯一卜乙酰基环丙烷合成影响3 l 4 3 2 碱性亲核试剂对l 一氯一卜乙酰基环丙烷合成影响3 2 4 3 3 溶液p h 对卜氯一卜乙酰基环丙烷合成影响3 2 4 3 4 反应温度对卜氯- 1 - 乙酰基环丙烷合成影响3 3 4 3 5 反应时间对卜氯- 1 - 乙酰基环丙烷合成影响3 4 4 4 小结3 5 第五章1 一氯一卜氯乙酰基环丙烷合成3 6 5 1 合成路线3 6 5 2 实验部分一3 7 5 2 1 仪器与试剂3 7 5 2 2 分析方法3 7 5 2 3 实验步骤3 7 万方数据 5 。3 结果与讨论3 8 5 3 1 通氮气的速率对卜氯- 1 - 氯乙酰基环丙烷合成的影响3 8 5 3 2 原料配比对卜氯- 1 - 氯乙酰基环丙烷合成的影响3 9 5 3 3 温度对卜氯- 1 - 乙酰基环丙烷合成的影响4 0 5 3 4 反应时间对1 一氯- i - 氯乙酰基环丙烷合成的影响4 l 5 3 5 后处理操作对卜氯一1 一氯乙酰基环丙烷合成的影响4 2 5 4 小结一4 2 结语4 4 ：日厢土t 参考文献4 5 附表：符号说明4 9 附图5 0 重要中间体1 5 0 重要中问体2 5 1 重要中间体3 5 2 重要中间体4 5 3 附录攻读硕士期间发表的论文5 5 致谢5 6 湖南师范大学学位论文原创性声明5 7 湖南! j 币范大学学位论文版权使用授权书5 7 万方数据 丙硫菌唑关键i 1 问体的合成j 二艺研究 第一章绪论 农药的发展在人类的农业生产以及保证农业生产大丰收中发挥着不可替代 的作用。就像人体在出现疾病时需要医药一样，农药可以广泛的应用于农作物的 病、虫、草、鼠等多种病害，更加迅速的调节农作物在整个生长发育阶段需要的 各类化学药物，从而使农业作物高产稳产，保证人类的丰衣足食。对人类社会 的不断发展和快速进步都起着极其重要的作用。据不完全统计，所有的昆虫种类 大约有1 3 万种、作物病原体微生物大概有1 1 2 万种、破坏性线虫种类大约有3 千种，每年由于虫害会导致农作物产量减产1 4 ，杂草导致的损失为1 2 ，病 虫危害的损失可以达到1 7 2 1 。由此可见，病害的产生会对农作物的最终产量产 生致命的冲击，化学农药防治在以后很长时间内仍然会有着不可替代的作用。因 此，农业的快速发展离不开化学农药，农药特别是高效低毒农药的市场需求也会 不断的发展【3 ，4 】。 据国家统计局资料显示，中国的耕地面积只占全部耕地的十四分之一，但中 国的人口却占到了全世界人口的四分之一，要用十四分之一的耕地来养育占世界 四分之一的人口，单单从这一点来说农业至关重要。我国的基本国策也是发展农 业，政治的稳定发展、经济的繁荣昌盛都离不开农业的快速发展。因此，只有中 国的农业得到大力的发展和支持才能完全解决四分之一人口的穿衣吃饭问题。所 以开发具有广谱、高效、低毒、低残留等特点的农药对于保证农作物稳产、高产 就显得极其重要。丙硫菌唑是一种新型高效的三唑硫酮类杀菌齐u 1 5 , 6 1 ，具有上述 多种优点，符合新时代对新农药的高要求，该农药具有独特的作用机制，在世界 范围内都得到了广泛使用，其市场需求相当巨大。本章主要介绍农药的概述以及 发展史、杀菌剂、三唑硫酮类杀菌剂和丙硫菌唑等重点，同时提出了对本论文的 构思。 1 1 农药的概述和发展 1 1 1 农药概述 农药，主要是对具有病、虫、草、鼠的农作物进行防治，同时还能够调节或 者促进作物生长的一类化学试剂 7 1 。根据不同的标准：农药具有多种分类标准， 万方数据 硕二j ：学位论文 如根据结构以及化学组成不同，可分为有机农药、无机农药等；根据预防和治疗 的对象不同，可分为除草剂、杀虫剂、杀螨剂、杀鼠剂、杀菌剂等：根据来源不 同又可分为，植物农药( 比如在除虫菊中提取的除虫菊素、从烟叶中提取出的烟 碱、从鱼藤中提取出来的鱼藤酮等) 、化学农药( 比如d d t 、乐果、除草醚等) 、 微生物农药( 如春雷霉素、苏云金杆菌、青虫菌等细菌性杀菌剂) 。 从世界范围内来看，农药的三大类形式( 杀虫剂、杀菌剂和除草剂) 开发情 况不同，据“j o u r n a lo ft h es c i e n c eo ff o o da n da g r i c u l t u r ef a r m ”杂志统计【8 ，世 界三大类农药的比例除草剂：杀虫剂：杀菌剂是4 8 6 ：2 9 3 ：1 1 5 ，而在我国该比例 为1 2 3 ：7 3 2 ：9 8 。由此可见，我国的杀菌剂的发展和研究远远的低于其他两种农 药。因此，杀菌剂的发展研究迫在眉睫，我们应该加快步伐来促进杀菌剂发展、 积极开发杀菌剂的种类、增加杀菌剂在我国农药发展中的比例，以此来促进中国 农业的持久、长远发展。 粮食问题是当今世界所面临的四大难题之一，随着人口的剧烈增长，为了满 足人们的正常需求，粮食产量也必须要大量增加，这就要求更好地发展农业。我 国是世界上的农业大国，保证发展的基础性产业就是农业，更好、更快的发展农 业对我国经济的发展尤其重要。农药作为防治农作物病虫害的关键，在促进农业 生产和粮食增收、增产方面发挥着尤为显著的作用，根据英国权威植保学家l c o p p l i n g 博士报道，如果不喷洒化学药物，蔬菜和谷物的产量会减少到只有原来 的4 5 和6 8 ，水果产量甚至只有原来的2 2 ，这都体现了农药的不可替代性。 随着人们生活水平和生活质量的提高，人们对农药的安全性和对环境友好性提出 了更高的要求，这就要求我们加强技术创新，运用科技手段研发具有市场竞争力 的农药品种。丙硫菌唑所属的硫酮酸类杀菌剂是含氮类化学药物中很重要的一 类，它具有对环境友好、活性强、杀虫广谱等优点，而且作用机制独特，无交互 抗性，在市场反响比较强烈，具有很好的研发前景。本文主要介绍了对丙硫菌唑 关键中间体1 氯1 氯乙酰基环丙烷进行细致研究的历程。 1 1 2 农药的发展史 化学农药的最早应用可以追溯至公元前9 世纪，古希腊时期就有用含硫化合 物，以此熏蒸法来驱除害虫的记载；据史册本草纲目和天工开物中记载 【9 】，明朝就已经用砒、汞、铅、铜来防治病虫害。1 9 世纪中期，在欧洲农药的概 2 万方数据 丙硫菌唑关键| l 间体的合成工艺研究 念初步形成，具有杀虫作用的除虫菊素、烟草、鱼藤酮就开始在欧洲市场销售， 随后砷酸铅、砷酸钙等也得到了迅速的发展，至此代表着化学药物开始进入化工 行列。在十八世纪中后期，亚砷酸铜的应用成功的控制了在美国发生的科罗拉多 甲虫灾害，并且成为了世界上第一个得到注册的农药，自此农药进入到了科学发 展阶段。第二次世界大战期间，d d t 杀虫剂诞生于瑞士，在德国有机磷杀虫剂 也得到了广泛的应用；到了2 0 世纪中期，氨基甲酸酯类除草剂被英国广泛使用， 有机杀虫剂氯丹也首先应用于德国和美国，随后氨基磷杀虫剂被瑞士成功的研制 出：从而也为二战后解决粮食短缺提供了必不可少的帮助。 二战末期农药在科研领域发生了翻天覆地的变化，选择性除草剂的引入为农 药工业的建立奠定了基础；2 0 世纪5 0 年代6 0 年代，瑞士研发出了三氮苯类除 草剂，同时欧洲也研发出了季铵盐类除草剂；2 0 世纪6 0 年代以后，低毒性、低 残留、高效型农药成为农药研究的重中之重，同时对于理论性的问题( 对抗性机 理、作用机制、结构特性等) 也进行了研究，这一系列的举动也为以后农药科学 的突破性发展奠定了扎实的理论基础。 中国的农药工业的发展起步较晚，直至解放之后我国的有机化学农药才开始 有了长足的进步，大批新型化学药物( 如杀菌剂、作物抗菌素、除草剂和植物生 长调节剂) 才具有一定生产规模，这对我国的农业生产起着不可替代的作用。但 是与先进的西方发达国家相比，我们国家的农药发展还有很大的差距，所以我国 在解放以后也在增强农药的科研技术水平和农药的生产自动化水平方面加大了 力度，逐渐形成了代表着中国知识产权化学药物发展新格局。 1 2 杀菌剂 1 2 1 杀菌剂概述 杀菌剂【1 0 ，1 l 】是指对侵染农作物的病原微生物起到防治和根除效果的一类药 物的总称，具有与杀虫剂和除草剂类似的效果，用来提高农作物的产量，对保证 人类生活的正常进行起着重要的作用。据史料记载用于农作物最早的化学药物是 杀菌剂，早在公元前1 0 0 0 年，人们就开始使用硫磺和汞制剂等来防止有病虫害 的农作物。本文杀菌剂的介绍分为四个发展时期【1 2 】： 第一个时期：是指古时代1 8 8 2 年，这段时期主要以硫元素为主的无机杀菌 剂时期，故称之为硫杀菌剂时代。 气 万方数据 硕士学位论文 第二个时期：是指1 8 8 3 年1 9 3 4 年，该段时期主要以铜元素为主，故被称 为铜杀菌剂时代。 第三个时期：是指1 9 3 5 年1 9 6 6 年，该段时期主要以保护性有机杀菌剂为 主，但不是很成熟，因此这些杀菌剂存在缺乏或者没有内吸性的特点。 第四个时期：是指1 9 6 7 年至今，该段时期主要以内吸性杀菌剂为主，被称 为第四代新型杀菌剂时代。这类杀菌剂的内吸性十分强，可以很好的填补以往杀 菌剂达不到的效果，大大的扩展了内吸性杀菌剂的使用领域。但是该类杀菌剂对 于农作物病虫害的防治具有专一性，而且还很容易使农作物产生抗药性 1 3 , 1 4 1 。因 此，不断探索新型的杀菌性化合物、开拓思维发现新颖杀菌剂作用机制，成为高 效、低毒、广谱杀菌剂创新的目标。杀菌剂根据结构的不同共可以分为五类：三 唑类、氨基酸衍生物类、磺酰胺类、甲氧基丙烯酸酯类【 及其他( 比如丙氧喹啉、 苯菌酮) 。 1 2 2 三唑类杀菌剂 三唑类含氮杀菌剂是种有机氮杂环化合物，6 0 年代中期荷兰研发出了第 一个三唑类高效杀菌剂威菌灵 1 6 ，1 7 】，7 0 年代以后第一个商业化的产品三唑酮问 世，该产品是由德国的拜耳公司于1 9 7 4 年研发成功的，因为其对作物多种病原 菌具有高效、内吸、广谱的作用，而成为目前应用领域广、使用方式灵活、防治 效果好而成为最具开发应用潜力的一类杀菌剂。 三唑酮类杀菌剂最开始主要用于小麦的白粉病和锈病的防治，但是随着探索 研究的深入，在小麦的根腐病、全蚀病、纹枯病、稻瘟病等病虫害上也取得了很 好的治疗效果u 8 l 。农药研究至今，通过对三唑类杀菌剂的研究发现以下几个显著 的特点：以多取代的三唑作为母核，对其周围的结构进行修饰，如以多个卤素原 子来取代甲基上的氢原子【1 9 】，那么通过分子中就形成了含有两个或者两个以上的 手性碳原子【2 0 】，形成稠杂环【2 1 】等方法来达到提高三唑类杀菌剂的活性或者其专 一性的目的。三唑类化合物的研究还在继续深入，科研人员可以在原有的三唑类 化合物的基础上开发出具有除草、杀虫、杀螨等不同功能和作用的高效三唑类杀 菌剂。 1 2 3 三唑类杀菌剂的作用机制 杀菌剂的作用机制只有和病原菌体接触之后才能体现出来，才能达到抑菌或 4 万方数据 丙硫菌唑关键叶1 问体的合成工艺研究 者杀菌的效果。按杀菌剂对作物的作用方式可分为：保护性杀菌剂、治疗性杀菌 剂、铲除性杀菌剂、内吸性杀菌剂以及非内吸性杀菌齐l j 2 2 , 2 3 。 菌体细胞的主要成分是膜脂，也就是甾醇。当与菌体细胞中的碳氢键相互作 用时，就能保证膜脂流通性和稳定性，是维持生物新陈代谢必不可少的重要物质、 若在合成甾醇过程中受到阻碍，膜的结构和功能也会受到损伤，最终菌体细胞就 会死亡。麦角甾醇与杀菌剂有着密不可分的关系( 如图1 2 所示) 【2 4 】，它是细胞 膜的重要成分，关系到细胞膜的渗透性强弱。 h 图1 2 麦角甾醇的结构式 f i gi 2 s t r u c t u r eo fe r g o s t e r o l 1 2 41 , 2 ，4 三氮唑类的合成方法 1 , 2 ，4 三氮唑简称三唑，具有较强的生物活性，在农药、医药、染料及橡胶 助剂工业有广泛的应用。是三唑类杀菌剂和植物生长调节剂的关键中间体。纯品 为无色的针状晶体，其熔点为1 2 0 。c ，易溶于水以及有机溶剂，如下图1 3 所示 其结构式： 拦一蝌之一之r 图1 31 ，2 , 4 三氮唑的结构式 f i g1 3 s t r u c t u r eo f1 , 2 4 一t r i a z o l e 关于1 , 2 ，4 三氮唑的合成研究主要有以下几种方法 2 5 ，2 6 】，如下图1 4 ： 第一种方法：甲酰胺水合肼法，在装有水合肼的反应容器内逐步滴加甲酰 胺直接合成所需产物，是工业化生产中最常用的方法之一，该方法操作简单、原 料易得、要求不高、产品收率高，但是产品的分离不易。 第二种方法：甲酸水合肼氨气法【2 7 】，该方法在工业生产中也很常见，该法 具有原料便宜、易得，产物容易分离等特点，但是在反应过程中对设备有损害、 万方数据 硕士学位论文 且耗t t , 1 + 较长。 第三种方法：甲酰胺一甲酸水合肼法 2 8 】，该方法综合了第一种和第二种方法 的优势，原料的用量减少，资源消耗降低，操作更加方面简单，是目前工业化生 产的最常用方法，但是设备腐蚀的问题依然存在。 第四种方法：双酰肼氨气法，合成的双酰肼与胺作用生成1 , 2 ，4 一三氮唑。 第五种方法：硫酸肼一甲酰胺氨气法，只要将硫酸肼配制成水溶液滴加到甲 酰胺中即可合成目标产物。 州2 州：+ 2 啪呲氍+ 曙s + 一z 。 2 m 。h 俐”州呲邺_ 啦。 3 ) h c o n h 2 + h 2 n c o o h + h 2 n n h , i h 2 0 n + h 2 0 4 m 。州h ( 。h s ! j i + 皆。 5 ) h 2 n n h 2 h c i + 2 h c o o h + 2 n h 3 n ： + h 2 0 + n h 4 c i 1 3 丙硫菌唑 图1 41 , 2 ，4 三氮唑的工业化合成方法 f i g1 4p r o d u c t i o no f1 , 2 ，4 一t r i z o l ei nt h ei n d u s t r y 1 3 1 概述 丙硫菌唑 2 9 - 3 8 ( p r o t h i o c o n a z o l e ) 是由德国的拜耳公司研发的一种广谱、高效 的三唑硫酮类杀菌剂，英文通用名：p r o t h i o c o n a z o l e ， 英文商品名：p r o l i n e ， 原药为浅棕色的针状晶体，熔点在1 3 9 左右。c a 号为1 7 8 9 2 8 7 0 6 ，化学名称 为( r s ) - 2 - 2 - ( 1 - 氯环丙基) 一3 - ( 2 一氯苯基) - 2 一羟基丙基】- 2 ，4 一二氢- 1 ，2 ，4 - 三唑- 3 - 硫酮，丙硫菌唑的结构式如图1 5 。 6 万方数据 丙硫菌唑关键， - 问体的合成 ：艺研究 h h 图1 5 丙硫菌唑的结构式 1 3 2 丙硫菌唑作用机制及应用 丙硫菌唑主要抑制在真菌中存在的甾醇前体一羊毛甾醇或者2 , 4 亚甲基二 氢羊毛甾醇1 4 位上的脱甲基化作用，即脱甲基化抑制剂；不仅能够表现出很好 的内吸活性、对农作物优异的保护性、治疗性和铲除活性，且持效期长。通过大 量的田间药效试验，结果表明丙硫菌唑对作物不仅安全性具有很好的保障，在防 病、治病等方面也有突出的效果，同时对作物的增产效果明显，与市面上其它三 唑类的杀菌剂相比，丙硫菌唑的杀菌活性更为广谱。 1 4 本文构思 丙硫菌唑是一种新型的三唑硫酮类杀菌剂，其杀菌广谱、高药效、低毒性、 低残留的优点完全适合当代农药的发展，自2 0 0 4 年上市以来，全球销售额逐年 增长，目前已跃居全球第三大杀菌剂。丙硫菌唑的关键中间体成为阻碍原药生产 的最大障碍，本文章的主要思路就是对关键中间体的合成工艺路线进行大量的探 讨和研究，进而为原药的合成与生产做好铺垫。 1 4 1 丙硫菌唑的合成路线概述 随着丙硫菌唑合成专利于2 0 1 5 年1 1 月7 日到期，越来越多的科研机构致力 于对该品种的研究开发，合成路线主要是以两种不同中间体i 氯1 一氯甲酰基环 丙烷法或1 氯1 氯乙酰基环丙烷法为起始原料合成。两种中间体目前国内均无 产品销售。这些文献 3 8 4 5 】、专利的报道各有千秋，主要有以下四条路线。 第一：如图1 6 ：1 氯1 氯甲酰基环丙烷法 万方数据 硕士学位论文 c o c h 2 m g c i o c 4 h g o h - k o h 图1 6 丙硫菌唑合成路线1 f i 9 1 6 t h es y n t h e t i cr o u t e1o fp r o t h i o c o n a z o l e 此法合成丙硫菌唑成本高。文献报道其与三氮唑收率仅2 1 ，故整体收率 约1 2 ( 以1 氯环丙基甲酰氯计) 。 第二：i 氯1 氯乙酰基环丙烷法 1 ) 如图1 7 ：先格式法 c i h n 、n i 繁。j 。 n j 图1 7 丙硫菌唑合成路线2 f i 9 1 7t h es y n t h e t i cr o u t e2o f p r o t h i o c o n a z o l e 此法合成收率约在31 ( 以2 氯1 ( 1 氯环丙基) 乙酮计) 。操作条件要求不 高，步骤较为简洁。适宜生产化。 2 ) 如图1 8 ：后格式法 卜 h 必一 一 万方数据 两硫菌唑关键r | j 问体的合成工艺研究 c l 呋c 尝 s o ，拶眨叽m g c i 氍上 s 图1 8 丙硫菌唑合成路线3 f i 9 1 8t h es y n t h e t i cr o u t e3o fp r o t h i o c o n a z o l e 此法反应条件苛刻，不适宜工业化生产。 3 ) 如图1 9 ：水合肼法 c i 堍oc | q c ic h 2 m g ? i n h 4 s c n ( c h 2 0 ) “ o c i n h 2 n h 2 h 2 0 图1 9 丙硫菌唑合成路线4 f i g1 9 t h es y n t h e t i cr o u t e4o f p r o t h i o c o n a z o l e 此法反应收率约3 3 ( 以2 氯1 ( 1 氯环丙基) 乙酮计) ，但步骤繁琐，不 适宜工业化生产。 通过文献【4 6 ，4 7 】比较，以1 氯1 氯乙酰基环丙烷、2 氯氯苄为起始原料与格 氏试剂进行反应得到2 ( 1 氯环丙基) 3 氯1 ( 2 氯苯基) 2 丙醇，再与l ，2 ，4 三氮唑缩合反应得2 - ( 1 一氯环丙基) - 3 - ( 1 ，2 ，4 一三唑1 一基) - 1 ( 2 一氯苯基) - 2 一丙醇。 最后与硫粉反应得目标化合物丙硫菌唑，该路线产率较高、选择性较强，同时提 纯比较容易且三废产生较少，反应条件温和、操作简单更易于工业化的生产，不 9 万方数据 硕士学位论文 失为一条值得进一步深入探索研究的路线。因此，中问体1 一氯1 一氯乙酰基环丙 烷的合成及优化是影响原药丙硫菌i 唑最终能否实现工业化的关键因素，是本论文 的研究重点，以下四章内容就是围绕该重点展开的。 1 5 关键中间体合成路线选择及创新 通过对上述四种路线的研究我们不难发现，研究合成1 氯1 氯乙酰基环丙烷 的最佳路线是具有重大价值的，根据大量文献 4 8 - 5 3 1 报道，多数方法是以q 乙酰 基y 丁内酯为原料来合成的，此方法大大降低了合成成本，更加的适用于工业 化生产。 我们设计了如下的工艺路线合成1 氯1 。氯乙酰基环丙烷，进而合成丙硫菌唑 原药。如图2 0 ：以q 乙酰基y 一丁内酯为起始原料，先经氯气氯化，再与固体 光气经水解、脱羧、氯化得中间体3 ，5 二氯2 戊酮，再经过氢氧化钠合环得到 1 氯1 乙酰基环丙烷，最后在磺酰氯作用下氯化得到1 氯1 氯乙酰基环丙烷。 c 1 2 o i l c i c c o 八c ! 堕璺q 蔓 s 0 2 0 1 2 c i 吹0 c i 一 气c h 2 m g c h s 图2 0 丙硫菌唑合成路线 c f i 薛0 t h es y n t h e t i cr o u t eo fp r o t h i o c o n a z o l 本文重点对丙硫菌唑的关键中间体1 氯1 氯乙酰基环丙烷的合成工艺条件 进行优化，同时也研究和探讨了反应各步可能发生的反应机理和历程，其主要创 新点如下： 第一，以q 氯乙酰基y 丁内酯和固体光气为原料，在通氮气条件下经水解、 l o 万方数据 丙硫菌唑关键中间体的合成工艺研究 开环、脱羧、氯化合成3 ，5 二氯2 一戊酮。在优化反应条件下产物含量为9 3 5 ， 收率为8 7 6 。以固体光气代替盐酸或者氢溴酸，使反应在几乎无水的体系中进 行，保证了目标物的稳定性，解决了废酸量多，产物易分解等问题，提高了产品 收率；通入适量氮气以移走副产二氧化碳，加快了反应速率，缩短了反应时间。 更具工业化前景。 第二，找到了合成3 ，5 二氯2 戊酮的最合适的氯化试剂及催化剂n ，n 一二甲 基哌啶盐酸盐，该氯化试剂的使用大大的减少了原料的浪费，节约了成本，催化 剂的使用使产品的含量和收率都得到了显著的提高，后处理相对简单易操作，降 低了三废量，适用于规模化的生产，并通过一系列的实验探索得出了优化工艺条 件，提高了丙硫菌唑原药的合成工艺价值。 第三，文献报道的1 氯1 乙酰基环丙烷合成方法产率和含量较低，通过一 系列的实验探索找到了合适的相转移催化剂氯甲基三丁基铵，使氢氧化钠水溶液 和原料3 ，5 。二氯2 戊酮充分的接触反应，促进了反应的顺利进行，目标产物的含 量和收率都得到了显著的提高，更易于工业化的生产。 第四，以磺酰氯为氯化试剂与1 氯乙酰基环丙烷反应时，会产生大量的二氧 化硫气体和盐酸气体，适量氮气的通入，及时排出了副产物，打破了原有的反应 平衡，促使反应朝着目标产物生成的方向进行，大大提高了产物的含量和收率。 z k q 20150924 万方数据 硕士学位论文 第二章q 氯一q 一乙酰基一y 一丁内酯的合成 a 氯一q 乙酰基y 丁内酯是合成丙硫菌唑中问体3 , 5 一二氯2 戊酮的重要原 料，据文献报道【5 4 】q 氯乙酰基一y 丁内酯的合成方法主要有两种，第一种方法是 以a 乙酰基y 丁内酯、氢溴酸为原料，二氯甲烷作为溶剂在0 - 5 。c 条件下反应， 然后进行旋蒸处理得产品。但是此法对环境污染较大，收率相对较低。 第二种方法将q 乙酰基y 丁内酯以及二氯乙烷溶液加入反应容器内，启动 机械搅拌使其充分混合，定量通入氯气进行氯取代反应，反应过程中要严格控制 反应温度，最后旋蒸得产品。该方法操作简单，收率相对较高。 2 1 合成路线 ( 2 1 2 - 图2 1 1q 一氯q 乙酰基y 丁内酯的合成路线 f i 9 2 1 1t h es y n t h e t