（内科学专业论文）原发肾病综合征患者尿白介素18及肾损伤因子1的检测及其意义.pdf

- 1 4 研究论文原发肾病综合征患者尿白细胞介素1 8 及肾损伤因子1 的检 测及其意义 前言0 oooodooo 7 日! j 舌”。 ”“一“”一”“”“”一”一”“7 材料与方法8 结果o oo oooooo 1 3 附表1 5 附图1 8 讨论2 8 结论3 2 参考文献o oooooooo 3 3 综述急性肾损伤的尿液生物学指标3 7 致谓十 5 1 个人简历5 2 常见 肾脏病，急性肾衰竭( a c u t er e n a lf a i l u r c ；a r f ) 是其常见且危重的并发症之 一，严重影响预后。p n s 合并a r f 时。肾组织病理上常表现为急性肾小管 坏死( a c u t et u b u l a rn e c r o s i s ；a t n ) ，部分患者在肾病理已出现典型a t n 改变 时，血肌酐尚未升高。肾活检是临床诊断a t n 的金标准，但其具有一定 的创伤性、风险性和局限性，探索肾病综合征时能早期反应a t n 的临床 指标对p n s 合并a r f 的防治具有重要意义。大量研究表明，白细胞介素 1 8 ( i l 1 8 ) 和肾损伤因子( k i m 一1 ) 是早期诊断a k i 的两个重要细胞因子。本 实验研究p n s 不同病理类型患者的i l 1 8 及k i m 1 尿液水平，分析尿i l 1 8 及k i m 1 水平与p n s 患者病理类型、肾小管间质病理改变及临床指标( 如 尿蛋白定量、血肌酐等) 的关系，旨在探讨尿i l 1 8 及k i m 1 在p n s 合 并a r f 中的作用及意义。 方法：( 1 ) 选择符合p n s 诊断标准( 2 4 小时尿蛋白 3 5 9 ，血浆白蛋白 3 0 9 l ) 的患者共7 4 例( 男性4 4 例，女性3 0 例) 。根据病理类型分为肾 小球微小病变组( m c d ) ( 3 3 例，男1 8 例，女1 5 例) ，膜性肾病组( m n ) ( 2 7 例，男1 5 例，女1 2 例，其中i 期膜18 例，i i 期膜7 例，i i i 期膜2 例) ， 局灶节段肾小球硬化组( f s g s ) ( 6 例，男4 例，女2 例，非特殊型f s g s4 例，顶端型f s g s2 例) ，系膜增生组( m s p g n ) ( 8 例，男5 例，女3 例， 轻度系膜增生4 例，中度系膜增生3 例，重度系膜增生1 例) 。其中m c d 组患者按有无a t n 分为两组( 合并a t n1 4 例，不合并a t n1 9 例) 。( 2 ) 选取1 5 例尿检正常的健康体检者作为正常对照组。( 3 ) 采用酶联免疫吸附 试验( e l i s a ) 方法检测尿液中i l 1 8 及k i m 1 的水平，并进行组间比较。 ( 4 ) 同时测定各组尿p 2 微球蛋白、尿渗透压、2 4 小时尿蛋白定量、血白蛋 白、血肌酐、血尿素氮；对各组肾小管间质病理损害进行半定量评分。上 述指标分别与尿i l 1 8 及m 1 水平进行相关性分析。( 5 ) 临床指标及实 验数据以x + s 表示，i l 1 8 及m 1 在对照组、p n s 各组水平关系采用单 中文摘要 因素方差分析和非参数统计方法( 例数少，有的数据不符合正态分布) 分 析，进一步两两比较用s n k 法分析。( 6 ) 采用s p s s l 0 0 软件处理数据， 以p 0 0 5 代表有统计学意义。 结果： 1 p n s 组患者尿i l 1 8 水平明显高于正常对照组，差异有统计学意义 仞 o 0 5 ) 。m c d 组、m n 组、f s g s 组、m s p g n 组、正常对照组尿i l 1 8 水平分别为( 5 9 3 0 - a ：18 9 3 、5 3 9 7 + 1 3 9 4 、6 1 2 3 4 - 2 2 1 2 、5 8 2 7 + 1 2 4 8 、 2 1 0 2 - - b 1 5 6 2 ) p g m l 。m c d 合并a t n 组尿i l 1 8 水平明显高于m c d 不合 并a t n 组，两组间差异有统计学意义仞 o 0 5 ) ，m c d 组、m n 组、f s g s 组、m s p g n 组、正常对照组尿m 1 水平分别为( 6 1 7 4 - 1 7 0 、5 9 8 + 1 0 6 、6 1 6 士2 2 7 、6 1 3 士1 5 8 、6 0 1 士0 5 9 ) n g m l 。在m c d 合并a t n 组尿m 1 水平明显高于m c d 不合并a t n 组， 两组间差异有统计学意义仞 o 0 5 ) ，且尿m 1 水平随肾小管间质病理 损害程度加重而升高。两组尿m 1 水平分别为( 7 6 5 + 1 0 0 、4 8 6 + 1 0 4 ) n g m l 。 3 相关分析结果：尿i l 1 8 与尿 3 2 m g 、尿蛋白定量、血肌酐、尿素 氮和肾小管间质病理损害程度呈正相关( ，= o 3 1 8 ，r = 0 2 3 2 ，r = 0 3 3 2 ， r = 0 3 0 2 ，r = 0 6 11 ，p 均 o 0 5 ) ，与尿渗透压呈负相关( r - - 0 5 9 1 ，p 0 0 5 ) ；尿k i m 1 与尿b 2 m g 、 血肌酐、血尿素氮和肾小管间质病理损害程度呈显著正相关( ，= o 5 8 6 ， r = 0 3 2 0 ，r = o 3 1 9 ，r = o 5 9 3 ，p 均 o 0 5 ) ，与尿渗透压呈显著负相关( ， = 0 2 4 5 ，p 0 0 5 ) 。 4 尿i l 1 8 及m 1 水平呈显著正相关性( ，= o 7 8 7 ，p 3 5 9 ，p l a s m aa l b u m i n 3 0 9 l ) t h e yw e r ed i v i d e di n t of o u rg r o u p s ： 1 m i n i m a lc h a n g ed i s e a s e ( m c d ) ( 18m e na n d15w o m e n ) ；2 m e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y ( m n ) ( 1 5m e na n d12w o m e n ，18s t a g eim n c a s e s ，7s t a g ei i m n ，2s t a g ei i im n ) ；3 f o c a ls e g m e n t a lg l o m e r u l o s c l e r o s i s ( f s g s ) ( 4m e na n d 2w o m e n ，4n o n s p e c i a l t y p ef s g sc a s e s ，2t o p t y p ef s g s c a s e s ) ，4 m e s a n g i a l p r o l i f e r a t i v eg l o m e r u l o n e p h r i t i s ( m s p g n ) g r o u p ( 5m e na n d3w o m e n ) m c d g r o u pw e r ed i v i d e di n t ot w og r o u p s ( c o m p l i c i t e dw i t ha t ng r o u pa n dn o 正 英文摘要 c o m p l i c a t e dw i t ha t ng r o u p ) s t e p 2 ：15c a s e s ( 8m e na n d7w o m e n ) w e r e c o l l e c t e df r o mt h ep a t i e n t sw h ow e r ep e r f o r m e dn o r m a lu r i n ea n a l y s i si nt h e h e a l t he x a m i n a t i o n s t e p 3 ：e n z y m el i n k e di m m u n o s o r b e n ta s s a y ( e l i s a ) w a s a p p l i e dt od e t e c tt h eu r i n a r yl e v e lo fi l - 18a n dk i m - l i np n s p a t i e n t sa n d t h e c o n t r o lg r o u p a l s oc o m p a r a t i o n sw e r em a d eb e t w e e nt h o s ef o u rg r o u p sa n d t h ec o n t r o lg r o u p s t e p 4 ：d e t e r m i n et h ec l i n i c a li n d e x ( s u c ha sp 2 m g , 2 4 hu r i n e p r o t e i n ，s e r u mc r e a t i n i n e ) ，c o r r e l a t i o na n a l y s i s w a s p r o c e s s e d b e t w e e n i m m u n o h i s t o c h e m i c a lr e s u l ta n dc l i n i c a l i n d e x s t e p 5 ：d i f f e r e n c e sa m o n g g r o u p sw e r ee v a l u a t e db yo n e - w a ya n a l y s i so fv a r i a n c et e s t t od e t e r m i n et h e s i g n i f i c a n c eb e t w e e ng r o u pm e a n si nt h ea n a l y s i so fv a r i a n c e ，t h e n e a r e s t s i g n i f i c a n td i f f e r e n c et e s t ( s n k qt e s t ) w a su s e da st h em u l t i p l ec o m p a r i s o n t e s t s t e p 6 ：s p s s 10 0s t a t i s t i c a ls o f t w a r ei su s e dt o a n a l y z e t h ea b o v e m e n t i o n e dd a t a ，i nw h i c hp r o c e s st h es i g n i f i c a n c ew a ss e ta t p 3 5 9 ，血浆 白蛋l 刍 5 0 为4 分。每张切片至少计数5 个高倍视野，取平均值。根据 病理损害评分分为o 1 分组、卜一2 分组、2 - - 3 分组、3 - 4 分组共4 组。 2 6 统计学方法 所有数据均采用s p s s i o 0 版统计软件处理，结果以x 士s 表示，多组 间比较方差齐时采用单因素方差分析，方差不齐时采用非参数秩和检验。 i l 1 8 和m 1 分别与2 4 h 尿蛋白定量、尿渗透压、尿1 3 2 微球蛋白、血肌 酐、血尿素氮、血浆白蛋白用直线相关分析。p o 0 5 ) 。正 常对照组、m c d 组、m n 组、f s g s 组、m s p g n 组尿k i m 1 水平为 ( 6 0 1 + 0 5 9 ，6 i 7 + 1 7 0 ，5 9 8 4 - 1 0 6 ，6 1 6 + 2 2 7 ，6 1 3 + 1 5 8 ) n g m l 。 ( 见 t a b l e 2 ) 2 3 肾病综合征合并急性肾小管坏死时尿i l 18 和k i m 1 水甲 m c d 合并a t n 组患者i l 1 8 及k i m 1 的尿液水平均明显升高，m c d 合并 a t n 组尿i l 1 8 及k i m 1 水平分别为( 7 4 9 8 + 9 5 2 ) p g m l ， ( 7 6 5 + 1 0 0 ) n g m l 。( 见t a b l e 3 ) 3 p n s 各组患者肾小管间质病变评分 p n s 不同病理类型之间肾小管间质病理损害程度不同，f s g s 组肾小 管间质病理损害最重，m n 组患者肾小管问质病理损害最轻。f s g s 和 m n 组两组间差异有显著性( p o 0 5 ) 。( 见t a b l e 4 ) 4 p n s 患者肾小管间质病变与尿i l 1 8 、m 1 水平 肾小管间质病理损害与尿i l 1 8 、m 1 水平明显相关。随着肾小管 间质病理损害的加重，尿i l 1 8 、k i m 1 均明显增高p o 0 5 ) 。( 见t a b l e 5 ) 5 肾病综合征患者尿i l 1 8 及m 1 水平与临床指标的相关性分析结果 5 1 尿i l 1 8 水平与尿1 3 2 微球蛋白、尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮呈显著 正相关( ，= o 31 8 ，r = 0 2 3 2 ，r = 0 3 3 2 ，r - - 0 3 0 2 ，p 均 o 0 5 ) 。与尿渗 透压呈显著负相关( ，= 0 5 9 1 ，p 0 0 5 ) 。 1 3 研究论文 5 2 尿m 1 与临床指标的相关性结果：尿m 1 水平与尿1 3 2 微球蛋白、 血肌酐、血尿素氮呈正相关( ，= o 5 8 6 ，r = 0 3 2 0 ，r - - 0 3 1 9 ，p 均 o 0 5 ) 。 与尿渗透压呈负相关( 厂= 0 2 4 5 ，p 0 0 5 ) ( 见t a b l e 6 ) 1 4 ( g l ) 血清肌酐 ( 1 a m o l l ) 血尿素氮 ( m m o l l ) 尿渗透压 ( m o s m k g h 2 0 ) 尿蛋白定簧 未测 未测 未测 未测 2 0 0 3 + 7 0 3 2 6 9 0 4 - 6 2 92 5 3 6 - a ：11 8 72 2 4 6 4 - 6 7l 1 11 5 7 + 9 0 0 0 7 0 5 7 4 - 1 6 0 92 0 6 4 8 4 - 1 4 8 6 29 5 9 8 4 - 4 7 9 2 8 9 0 i 6 0 05 9 6 ：1 ：1 6 3 1 4 5 2 4 - 7 6 87 2 8 4 - 3 5 3 5 6 9 9 7 土2 4 2 8 66 5 7 4 4 4 - 19 8 7 4 4 0 2 6 7 4 - l3 6 4 46 4 7 8 8 土15 5 7 0 未测5 11 4 - 2 4 04 15 4 - 2 3 6 6 5 4 士2 9 05 0 0 士1 7 5 ( g 2 4 h ) b ，m g 一 未测1 5 7 4 - 1 7 3o 4 6 士0 6 0 2 0 5 ：t ：2 1 01 1 4 士1 2 5 ( r a g l ) t a b l e 2t h e u l i n a r yl e v e lo fl l 18a n dk i m 1ofc o n t r o la n dp n sg r o u p ( 耻s i ) 组别例数 尿i l - 1 8 ( p g , m 1 ) 尿k i m ! ( n g m 1 ) 正常对照组 1 5 2 1 0 2 + 1 5 6 2 6 0 1 + 0 5 9 m c d 组 3 3 5 9 3 0 士1 8 9 3 * 6 1 7 + 1 7 0 m n 组 2 75 3 9 7 + 13 9 4 * 5 9 8 + 1 0 6 f s g s 组66 1 2 3 + 2 2 1 2 6 1 6 + 2 2 7 m s p g n 组85 8 2 7 士12 4 8 * 6 13 + 1 5 8 物 o 0 5v sc o n t r o lg r o u p 1 5 研究论文 t a b l e 3t h eu r i n a r yl e v e lo fl l 18a n dk i m 1o fm c d g r o u p s ( x 土s ) 组例 i l 1 8k i m - i 1 3 2 m g b u nc r e ao s m 别数( p g m 0 ( n g m 1 ) ( n g 1 ) ( m m o l 1 ) ( , m o l l ) ( m o s m k g n 2 0 ) i1 4 7 4 9 8 + 9 5 2 * 7 6 5 4 - 1 0 0 3 o 钍1 6 8 * 1 3 5 6 士6 5 5 * 1 6 1 9 6 4 - 1 2 2 0 9 * 3 6 5 2 9 4 - 1 6 4 8 3 木 i i1 9 4 6 9 2 4 - 1 4 。0 14 8 6 a ：1 0 40 3 8 4 - 0 2 65 3 3 + 1 9 3 7 2 4 1 4 - 1 2 8 07 2 3 2 6 4 - 16 5 6 8 物 o 0 5m c d w i t ha t n g r o u p v sn oa f ng r o u p im c dw i t ha t ng r o u p ；i im c d w i t ha t n g r o u p m c d 组m n 组f s g s 组m s p g n 组 - _ - - _ _ - _ - _ _ 一一_ _ _ _ l _ _ _ _ _ _ _ - - _ _ _ l - - _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ - - - _ _ _ i l _ _ _ _ _ l _ - - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - 。l 。_ - 。- - - 。_ _ - - 。_ 一 例数 男女 年龄 3 32 76 8 1 8 1 51 5 1 24 2 5 3 3 9 6 8 士1 8 0 64 9 7 0 - a ：l1 5 6 3 8 5 0 - a ：1 5 2 73 1 0 0 j ：1 4 3 1 小管间质 1 钍1 0 98 5217士172810 4 a ：0 1 7 5 4 - 1 1 7 1 钍1 0 98 5 病变评分 够0 0 5v sm ng r o u p 1 6 o l0 2 5 士0 2 54 7 4 3 4 - 9 9 84 9 7 士0 9 5 l 22 60 3 5 士0 4 34 7 9 8 4 - 15 0 85 0 9 4 - 1 13 2 33 01 6 2 4 - 1 2 3 a b6 3 6 2 4 - 1 3 8 3 a b6 6 0 士1 3 6 8 b 3 454 9 6 士1 2 5 a bc 8 4 9 4 4 - 3 7 8 8 b c 8 5 9 4 - 0 5 6 8 b 。 a p o 0 5v so 1g r o u p ；b p 0 0 5v s1 2g r o u p ；。p 0 0 5v s2 3g r o u p t a b l e 6t h er e l a t i o n s h i pb e t w e e nc li n i c a lp a r a m e t e r sa n di l - 18a n dk i m - 1 印 3 5 9 2 4 h ) ，低白蛋白血症( 3 0 9 l ) ，可伴有水肿和高脂血症。临床常发生感 染、血栓栓塞、营养不良和急性肾衰竭( a i 强) 并发症。其中，a r f 是p n s 常见且危重的并发症之一，早期诊断和治疗，肾功能恢复正常，反之，延 误诊断和治疗可以使肾功能进一步恶化，甚至转为慢性，需肾脏替代治疗， 严重影响患者的预后。p n s 合并a r f 常见的病因是肾组织病理上出现急性 肾小管坏死或肾小管间质病变。目前，肾穿刺活检是诊断p n s 并发删和 肾小管间质损害的金指标。 传统上，血肌酐、尿素氮以及尿液检查作为反映肾损伤最主要的生物 标志物均有其局限性：血肌酐和尿素氮的血液蓄积只与肾小球滤过率降 低相关，不能反映肾小管损伤、坏死；血肌酐和尿素氮的水平升高常发 生于肾损伤后数天至数周，无法监测早期病变；血肌酐和尿素氮水甲变 化易受年龄、性别、种族、饮食、机体内环境等因素影响。靠f 0 统：j 亍标经 常延误急性肾损伤( a k i ) 的诊断和治疗，因此，用于早期评价肾损伤的 生物标志物检测逐渐受到重视。近年来有学者认为检测某些尿液中的生物 标志物可以替代肾活检术判断疾病的进展、监测治疗反应及判断预后【9 l 。 已有研究已证实尿1 3 2 微球蛋白( p 2 m g ) 、a l 微球蛋白( q l - m g ) 、视黄醇结合 蛋白( m 3 v ) 、尿n 一乙酰1 3d 尿氨基葡萄糖苷酶( n a g ) 均可作为早期诊断 a t n 的敏感生物学指标【l o t 一2 2 4 】。尿白细胞介素1 8 ( i l 1 8 ) 署n 肾损伤分子 1 ( m 1 ) 是肾脏疾病发生发展中的两个重要细胞因子，尤其在急性肾 损伤的早期诊断和判断预后方面有重要的作用【l 乙1 3 】。 i l 1 8 是由单核细胞、神经胶质细胞、肝枯否氏细胞及培养肾小球系 膜细胞等单核一巨噬样细胞分泌的单核因子3 1 4 3 ，是一种前炎症因子，现 已发现它有强烈诱生i f n - y ，t n f q 和i l 1 p 等多种免疫炎症因子，促进t h l 细 胞增殖，增强n k 细胞的细胞毒作用卯。近年来研究发现其与多种肾脏疾病 的发生发展密切相关，尤其是在a k i 早期诊断中发挥着重要作用。f a u s t 等【l 6 】 动物研究发现原代培养的肾小管上皮细胞( t e c s ) 能表达i l 1 8 ，t e c s 还表达i l 1 8 由前体形式转化为成熟形式的关键酶c a s p a s e 1 。他们还发现 i l 1 8 可增i j i ：i t e c s 凋亡，上调细胞间黏附分子i ( i c a m 1 ) 和血管细胞黏附分 研究论文 子( v c a m 1 ) 的表达，介导急性肾小管坏死。i l 1 8 在近端小管被激活后， 可脱离细胞并进入尿液，在尿液中被检测到，这些临床前期观察提示了尿中 的i l 1 8 浓度可能更适宜作为人类急性肾损伤的生物学标志。l i a n g o s0 等 们在对接受心肺转流术( c a r d i o p u l m o n a r yb y p a s sc p b ) 的患者进一步研 究发现，发生a k i 的患者术后4 , - 一6 h 内便能测得尿i l 1 8 ，1 2 h 达到峰值，4 8 h 后仍保持高水平。而s c r 贝j j 在术后4 8 7 2 h 才能升耐1 7 1 。w a s h b u r n 等【幅】对 1 3 7 例肾病患儿的研究显示，尿i l 1 8 水平在s c r 变化前4 8 ) j , i n 。就丌始升高， 在诊断a k i 当天达峰值。以1 0 0p g m l 作为界值，尿i l 1 8 可l l s c r q t 2 4 d , h , 预测a 发生，其特异性和阴性预测价值分别为8 1 和8 3 。此外，按照 r i f l e 标准对a k i 患儿进行分层，发现a k i 越严重，尿i l 18 水平越高，死 亡者尿i l 1 8 水平明显高于生存者。通过对i c u 病房中的急性肺损伤病人进 行前瞻性临床研究还发现尿i l l8 水平不仪可以作为危重病人发生急性肾 衰竭的有效诊断指标，并且可以有效预测其死亡率【1 7 t1 8 _ 州。进步说1 1 月 i l 1 8 不仅足早期a k l 的良好标志物，并且对a k i 严重程度及预后评估仃覆 要作用【2 0 】。 国内学者马骏和陈楠等【2 1 】对1 8 9 t 歹1 药物所致a k i 的仟院患者进行州顾 性研究发现，肾功能衰竭和进入e s r d 的患者例数占- 多j 6 1 4 不1 7 1 4 2 ；病 理类型中以急性肾小管坏死( a t n ) 合并肾小球肾炎( c g n ) 最多( 4 8 8 ) ， 其次为急性问质性肾炎( a i n ) ( 2 5 6 ) ，单纯a t n 者占9 3 ，急性小管问 质性肾炎( a t i n ) 占4 7 。 本实验结果显示：肾病综合征合并肾小管坏死患者尿i l 18 水平 ( 7 4 9 8 士9 5 2 ) 较不合并急性肾小管坏死的患者( 4 6 2 士1 4 0 1 ) 相比明镀 升高p o 0 5 ) 。结果说明肾小管坏死时，由于肾小管上皮细胞受损，i l 1 8 在肾小管被激活后产生增加，且脱离肾小管上皮细胞进入尿液，使尿i l 1 8 浓度升高，从而证实尿i l 1 8 可以作为a t n 的生物学指标，预测a k i 的 发生。肾病综合征时尿i l 1 8 水平显著升高，相关分析显示：尿i l 18 水 平与尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮、尿p 2 微球蛋白、小管间质损害评分 呈正相关关系，与尿渗透压呈负相关关系，表明尿i l 1 8 不仅与肾小管问 质病变相关，与肾小球病变也密切相关。而尿p 2 微球蛋白、血肌酐、尿 素氮已被公认是传统的反映肾小管坏死的指标【2 4 1 ，肾小管间质病理损害评 分又直接反映了小管间质损害的程度，进一步推断尿i l 1 8 也是早期诊断 研究论文 肾小管间质损害的良好标志物。在1 4 例伴a t n 的m c d 患者中，尿i l 18 含量均明显升高，7 1 4 的患者尿渗透压低于正常值，而只有3 5 7 的病 人血肌酐升高，提示在发生a t n 时，部分患者血肌酐和尿渗透压尚未发 生异常时尿中i l 1 8 已有升高，即尿i l 1 8 升高明显早于血肌酐和尿渗透 压，可以早期预测a t n 的发生。 m a t s u m o t o 等【2 2 】将m c n s 患者外周血单个核细胞培养发现其自发产生 的和脂多糖诱导产生的i l 1 8 均较正常对照升高，且与疾病活动相关，说明 i l 1 8 可能在m c n s 病理生理过程中起重要作用。国内也有报道，p n s 患者 尿i l 1 8 水平明显升高，且与蛋白尿程度相关，在随访中发现尿i l 1 8 水平在 疾病活动期间上升，缓解期下降。i l 1 8 可上调植物血凝素( p h a ) 束u 激的微 小病变型肾病( m c n s ) 患者外周l i t 细胞血管通透因子的表达【z 3 1 。刘华 锋等【2 4 】报道，p n s 患者外周血i l 1 8 与正常人差异无统计学意义，各病理类 型之间血i l 1 8 水平也没有显著性差异；而在肾组织，i l 1 8 表达量n 月湿较 正常人上调且与病理类型存在相关性，提示循环i l 。1 8 不直接参与p n s 的 发病过程，但i l 1 8 在肾组织高表达可能参与了p n s 的发生发展。 我们的实验结果显示原发肾病综合征患者尿液中i l 1 8 的含量明显高 于正常对照组，这与国内外大部分学者研究结果一致，说明尿i l 1 8 t e 可以 反映肾小球的病变。刘华锋等【2 4 】实验发现在病变和增生最突出的膜增生性 肾小球肾炎( m p g n ) i l 1 8 的表达量最高，其次为有一定程度肾小球增 生的系膜增生性肾小球肾炎( m s p g n ) ，而非增生性肾炎肾小球i l 1 8 的表 达则相对较低，其原因可能由于肾小球系膜细胞增生和炎症细胞浸润而健 i l 18 阳性细胞增多所致。而我们的结果显示局灶节段肾小球硬化组 ( f s g s ) 含量最高，其次为微小病变组( m c d ) 和系膜增生组( m s p g n ) ， 膜性肾病组( m n ) 最低，且四个病理类型之间尿i l 1 8 的水j f 没有明显差 异，与上述结果不太一致可能与本研究入组的p n s 患者以m c d 、m n 为多， 系膜增生性肾小球肾炎例数较少有关。还有待于临床更深入的研究。 肾损伤因子( k i m 1 ) 是肾脏近曲小管上皮细胞一种跨膜糖蛋白， 属于免疫球蛋白基因超家族【2 5 1 。k i m 1 由肾脏近曲小管上皮细胞表达， 在正常肾组织中表达水平极低，但在肾损伤因素作用下，k i m 1 受金属蛋 白调节，在其胞外近膜部位的裂隙处发生断裂，使胞外片段被释放到尿液 中，成为检测指标。k i m 1 的生物学功能尚未阐明，但研究显示，k i m 1 成为一种检测 早期肾损伤的可靠生物学标记物，在临床上具有广阔的应用前景【2 引。 h a n 等【1 1 2 7 2 8 1 对a k i 患者进行的一项前瞻性研究显示，与血肌酐相比， 尿液中的生物学标志物能更早的反映a k i ，其中，尿k i m 1 、n a g 和n g a l 组合的生物标志物可以比血肌酐更早、更敏感地反映a k i 的发生。然 而，k m i 1 能否单独作为a k i 早期诊断标志物，能否取代血肌酐成为一种快 速、敏感监测a k i 的标志物，仍需大量的临床验证。v a i d y a 等口9 】用大鼠肾 缺血再灌注模型研究发现，在双侧肾缺血1 0 r a i n 组，第l 天即测得尿 m 1 高出基线水平5 倍，而其他肾功能检测指标( 血清尿素氮、肌酐清 除率、d 2 微球蛋白、n a g 等) 均无明显改变。实时p c r ( r e a lt i m ep c r ) 及免疫组化显示，m 1m r n a 与k i m 1 在缺血1 0 r a i n 组第1 天也先于 其他指标表达增强，且随损伤程度的加深，表达逐渐增加，一直持续到损 伤恢复。t a k a h a mi c h i m u r a 等t 蚓研究发现，相对于血肌酐及其他一螳标忐 物，k i m 1 无论从特异性还足敏感性都远远优于其他，且它对区分近端小 管损伤有较高的特异性。在对彳同肾毒物( t f e c 、叶酸、顺铂) 诱导的 动物模型试验研究发现，虽然引起肾损伤的机制不一样，三组动物模型肾 损伤后在早期均检测到k i m 1 ，在顺铂诱导的肾损伤中，k i m 1 能在给药 后l 2 d 在尿液中被检测到，并且在肾小管s 3 段的细胞一h 广泛表达，而 肌酐水平并没有明显变化。 本实验发现与正常对照组比较，p n s 患者尿k i m 1 没有明显的 升高，但在p n s 合并a t n 组患者尿k i m 1 水平( 7 6 5 - - + - 1 0 0 ) 较不伴 a t n 组( 4 8 6 + 1 0 4 ) 明显升高( p 0 0 5 ) ，提示尿k i m 1 可作为反映 a t n 的一项生物学指标，k i m 1 并不能反映肾小球的病变，但尚有待 于临床进一步研究。在1 4 例a t n 的m c d 患者中，1 0 0 患者尿k i m 1 明显升高，而只有3 5 7 的病人j 血肌酐升高，4 2 8 的病人尿渗透压减低 ( 3 0 0 m o s m k g h 2 0 ) ，说明在诊断a t n 时，尿k i m 1 是比血肌酐和 尿渗透压更为敏感的生物学指标。相关分析显示：k i m 1 尿液水平与尿 p 2 微球蛋白、血肌酐、血尿素氮、肾小管间质损害程度呈正相关关系； k i m 1 尿液水平与尿渗透压呈负相关关系，尿d 2 微球蛋白己被证实为传 统的早期诊断a t n 的敏感指标 3 1 - 3 4 】，进一步说明尿l ( j m 1 同尿1 3 2 微球 蛋白一样，可以早期诊断a t n 。 研究论文 综上所述。在p n s 患者中，早期诊断a t n 的指标可以为p n s 合并 a r f 的早期防治提供依据。通过本实验研究结果表明，对p n s 患者检测 尿i l 1 8 和m 1 浓度有助于及早发现a t n ，从而对a r f 进行早期防治。 因为其检测具有无创、可操作性强、敏感等特点，检测尿i l 1 8 和k i m 1 浓度很可能成为p n s 合并a t n 的有效手段。动态监测尿i l 1 8 和k i m 1 浓度能否反映p n s 合并a r f 的病程及预后仍需进一步临床研究。 结论 lp n s 患者尿中i l 18 水平升高，p n s 患者合并a t n 时i l - 1 8 水平明显升 高。尿i l 1 8 能一定程度上反映了肾小球的病变，且尿i l 1 8 升高可以作为 反映急性肾小管坏死的一个敏感指标。 2p n s 患者尿k i m 1 水平无明显变化，p n s 患者合并a t n 时尿k i m 1 水平明显升高，尿k i m 1 检测可以作为反映急性肾小管坏死的指标，但是 尿k i m 1 可能在一定程度上无法反映肾小球的病变。 3 尿i l 1 8 和k l m 1 的升高早于血肌酐和尿渗透压，是急性肾损伤的早 期敏感生物学指标。 4i l 1 8 和k i m 1 水平呈正相关关系。 a c c u m u l a t i o no f n e p h r i t i s ：r o l e o f i n j u r y m o l e c u l e 一1 ( k i m - 1 ) ，ap u t a t i v ee p i t h e l i a lc e l la d h e s i o nm o l e c u l ec o n t a i n i n gan o v e l i m m u n o g l o b u l i nd o m a i n ，i su p r e g u l a t e di nr e n a lc e l l s a f t e ri n j u r y jb i o l c h e m ，1 9 9 8 ，2 7 3 ( 7 ) ：4 1 3 5 4 1 4 2 3i k e z u m iy , s u z u k it , h a y a f u j is ，e ta 1 t h es i a l o a d h e s i