白三烯受体拮抗剂.ppt

白三烯受体拮抗剂在儿童喘息疾病中的应用郑州大学第一附属医院李玉琴教授,治疗儿童哮喘的常见用药分二大类,长期控制药物（吸入性糖皮质激素/白三烯受体拮抗剂）抗炎剂,速效缓解药物（2激动剂）使气道长期保持舒张,第1级,第2级,第3级,第4级,第5级,GINA2006:治疗分级,降级,升级,ICS:吸入糖皮质激素LABA:长效2-激动剂,不建议规律使用短效或长效2-激动剂，除非同时规律使用吸入糖皮质激素,顺尔宁TM(孟鲁司特钠)有效控制哮喘良好的依从性良好的安全性第一个适合2岁以上儿童使用的口服一天一次白三烯受体拮抗剂全球70多个国家注册400万左右的病人使用,细胞因子、趋化因子和介质由于半胱氨酰白三烯而从炎症细胞中释出,含抗原细胞,过敏原,嗜酸粒细胞,主细胞,嗜碱粒细胞,IL-3,IL-4IL-6IL-9,非特异性刺激,B淋巴细胞,IL-4IL-13,巨噬细胞,TH-2,GM-CSFIL-3,IL-5,GM-CSF,TNF-IL-1,IgE,组胺类胰蛋白酶,ECP,平滑肌增生纤维希堡增生胶原形成,血管渗漏水肿,气道高反应性,粘液分泌增加,上皮损伤,支气管平滑肌收缩,气道狭窄,CysLTs,CAM,NOO2-,PGs,PAF,细胞因子、趋化因子和介质由于半胱氨酰白三烯而从炎症细胞中释出,含抗原细胞,过敏原,嗜酸粒细胞,主细胞,嗜碱粒细胞,IL-3,IL-4IL-6IL-9,非特异性刺激,B淋巴细胞,IL-4IL-13,巨噬细胞,TH-2,GM-CSFIL-3,IL-5,GM-CSF,TNF-IL-1,IgE,组胺类胰蛋白酶,ECP,平滑肌增生纤维希堡增生胶原形成,血管渗漏水肿,气道高反应性,粘液分泌增加,上皮损伤,支气管平滑肌收缩,气道狭窄,CysLTs,CAM,NOO2-,PGs,PAF,细胞因子、趋化因子和介质由于半胱氨酰白三烯而从炎症细胞中释出,含抗原细胞,过敏原,嗜酸粒细胞,主细胞,嗜碱粒细胞,IL-3,IL-4IL-6IL-9,非特异性刺激,B淋巴细胞,IL-4IL-13,巨噬细胞,GM-CSFIL-3,IL-5,GM-CSF,TNF-IL-1,IgE,组胺类胰蛋白酶,ECP,血管渗漏水肿,气道高反应性,粘液分泌增加,上皮损伤,支气管平滑肌收缩,CysLTs,ACM,NOO2-,PGs,PAF,平滑肌增生纤维细胞增生胶原合成,气道狭窄,细胞因子、趋化因子和介质由于半胱氨酰白三烯而从炎症细胞中释出,含抗原细胞,过敏原,嗜酸粒细胞,主细胞,嗜碱粒细胞,IL-3,IL-4IL-6IL-9,非特异性刺激,B淋巴细胞,IL-4IL-13,巨噬细胞,TH2,GM-CSFIL-3,IL-5,GM-CSF,TNF-IL-1,IgE,组胺类胰蛋白酶,ECP,血管渗漏水肿,气道高反应性,粘液分泌增加,上皮损伤,支气管平滑肌收缩,CysLTs,ACM,NOO2-,PGs,PAF,平滑肌增生纤维细胞增生胶原合成,气道狭窄,白三烯生物合成与肺部病理作用,相应刺激,磷脂酶,磷脂,花生四烯酸,LTA4,5-HPETE,LTB4,BLTR,LTC4,LTD4,LTE4,从尿中排出，为CysLT生成与强弱的标志物,CysLT1,支气管痉挛、粘液分泌、血管渗漏、Eos摹集与激活、平滑肌增生等,5-LO,激活,分解,LTA4水解酶,中心粒细胞摹集与激活,LTC4合成酶,-谷氨酰转肽酶,脱肽酶,CysLT(SRS-A),PGS,环氧化酶,半胱氨酰白三烯在哮喘发病中的生物学作用,AdaptedfromHayDWPChest1997;111:35S-45S.,气道平滑肌,炎症细胞(例如肥大细胞,嗜酸性细胞),气道上皮,感觉神经(C-纤维),半胱氨酸白三烯,水肿,血管,黏液分泌增加,降低黏液转运,嗜酸性粒细胞流入气道,释放阳离子蛋白,损伤上皮细胞,收缩和增殖(?),白三烯受体在大/小气道的表达,中心气道,周围气道,AdaptedfromEvansJ,FigueroaDJClinExpAllergyRev2001,白三烯受体在炎症细胞的表达,单核细胞,肺巨噬细胞,B淋巴细胞,嗜酸性粒细胞,平滑肌细胞,FigueroaDJetal.AmJRespirCritCareMed.2001;163:226233.AmericanThoracicSociety.,CysLT1R在许多炎症细胞均有表达,AdaptedwithpermissionfromFigueroaDJetal.AmJRespirCritCareMed.2001;163:226233,AmericanThoracicSociety.,中性粒细胞,单核细胞,巨噬细胞,嗜碱粒细胞,造血干细胞,T细胞,嗜酸粒细胞,B淋巴细胞,CCR3,CD4+,CD8+,CysLT1R,CD34+,CD19,M-CSF,GM-CSF,IL-3,LTC4,LTD4,LTE4,LN5,肥大细胞,LTC4,LTD4,LTE4,M-CSF,GM-CSF,IL-5,IL-3,GM-CSF,LTC4,LTD4,LTE4,CD14,IL5R,表示CysLT1受体,白三烯存在于哮喘患者的气道,每天吸入糖皮质激素的剂量:1444g933g,*vs.normalcontrolsubjectsAdaptedfromPavordIDetalAmJRespirCritCareMed1999;160:1905-1909.,痰中白三烯的浓度(ng/ml),0,2,4,6,8,10,12,14,对照组,所有哮喘患者,持续哮喘患者,48小时内哮喘急性发作,p0.02*,p0.05*,p0.02*,即使高剂量吸入糖皮质激素也不能抑制白三烯,阻断CysLTs的作用,ICS,孟鲁司特,AdaptedfromPeters-GoldenM,SampsonAPJAllergyClinImmunol2003;111(1suppl):S37-S42;BisgaardHAllergy2001;56(suppl66):7-11.,激素敏感的炎症介质在气道炎症中具关键作用,CysLTs在哮喘炎症中具关键作用,激素不能抑制哮喘病人CysLT在气道的形成,两条路径,CysLTs-气道炎症的另一路径,阻断激素敏感的介质,孟鲁司特减少气道嗜酸粒细胞,3.7%,-4.0%,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,4,5,孟鲁司特4mg(n=214),安慰剂(n=216),从基础值的平均改变率(%),p=0.01,国际哮喘指南对白三烯受体拮抗剂(LTRA)应用的建议,美国的哮喘指南：轻度持续性哮喘：LTRA为低剂量ICS的另一种治疗选择中度持续性哮喘：LTRA+ICS为LABA+ICS的另一种治疗选择重度持续性哮喘：如需要，ICS+LABA+LTRA意大利的哮喘指南：轻度持续性哮喘：建议LTRA单药治疗，不要单一考虑ICS的加量中度持续性哮喘：ICS+LTRA相当于ICS加倍量哮喘急性加重：ICS+LTRA相当于ICS+LABA澳大利亚的哮喘指南：LTRA被推荐为儿童哮喘治疗的首选药物,研究MOSAIC的主要目的：口服孟鲁司特和吸入性氟替卡松对儿童患者哮喘的控制情况，疗效评价指标为:1年治疗期间哮喘无急救天数百分比,哮喘无急救天数,孟鲁司特5mg（n=482）,氟替卡松200mg（n=484）,在12个月的治疗期间，以无急救天数所占百分比衡量，孟鲁司特与氟替卡松同样有效。,p=NS,调整的治疗意向性（MITT）分析,平均哮喘无急救天数比例（%）,*Onechewabletabletoncedailyatbedtime*Two1mgpuffsfourtimesdailyAdaptedfromVolovitzBetalCurrTherRes2000;61(7):490-506.,顺尔宁有更好的治疗依从性：同吸入治疗相比，家长及监护人更喜欢口服顺尔宁,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Cromolyn8mg*,12,Montelukast5mg*,88,Percentexpressingpreferences,(n=249),p40%的毛细支气管炎有RSV感染。,RSV感染的流行情况,在一项随访研究中，包括了125例由出生至12月龄的儿童和92例24至60月龄的儿童，结果显示几乎所有的儿童在24个月之前都感染过RSV。,GlezenWPetal.AmJDisChild1986;140:543-546,100.0%,97.1%,68.0%,0,20,40,60,80,100,0-12,13-24,25-36,年龄(月),儿童感染RSV的比例(%),RSV毛细支气管炎包括几个阶段,I期,II期,III期,长期,病毒感染,急性期,持续性喘息,喘息和哮喘,天,周,月,(未按比例),RSV感染上皮细胞,胞浆渗漏,生成白三烯,气道高反应性,病毒感染上皮组织,神经系统活化,粘液过度分泌,炎性细胞的募集和活化,上皮细胞被破坏,AdaptedfromGernJE,BusseWW.JAllergyClinImmunol2000;106:201-212,RSV感染启动炎症级联反应,半胱氨酰白三烯(CysLTs),TNFa,bRANTESIL-1IL-6,T细胞活化,IFNg,Th1,IL-4,IL-5,Th2,巨噬细胞NK细胞嗜中性粒细胞,AdaptedfromvanSchaikSMetal.PediatrPulmonol2000;30:131-138,嗜碱性粒细胞肥大细胞嗜酸性粒细胞,炎性反应介导因子,喘息,毛细支气管炎之后喘息仍可持续,研究显示，在83例小于2岁的儿童毛细支气管炎住院患儿中，继发喘息占很高的比例。,KorppiMetal.AmJDisChild1993;146:628-631,喘息儿童的比例(%),58%,76%,0,20,40,60,80,100,1-2(n=83),2-3(n=76),年龄(岁),RSV毛细支气管炎可能与哮喘的进展有关,儿童在7.5岁时发生哮喘的比例(%),SigursNetal.AmJRespirCritCareMed2000;161:1501-1507,对140例儿童的研究显示，婴儿期曾经感染过RSV的儿童在7.5岁时发生哮喘的比例明显高于对照组。,发生RSV毛细支气管炎的危险因素,男性3-6月龄未接受母乳喂养居住条件拥挤脐血清RSV抗体滴度较低母亲有吸烟史上托儿所早产儿,PanitchHBetal.ClinChestMed1993;14:715-731,呼吸道感染对哮喘的影响,RSV,呼吸道合胞病毒;PIV,付流感病毒,喘息性疾病,Inception,健康婴儿,特应质,痊愈,哮喘,RSVPIV,过敏/哮喘,Prevention,Th2过敏/哮喘,Th1,Th1,婴儿,病毒感染类型/频度/严重度/年龄,Persistence,持续哮喘,成人(?持续性哮喘),支原体衣原体,哮喘儿童/成人,哮喘急性加重,急诊住院,鼻病毒,Exacerbation,问题:对ICS治疗哪些有反应、哪些无反应?LTS治疗有没有作用?,CysLTs与喘息症状有关,哮喘进展的重要调控因子可能在毛细支气管炎中起重要作用其生物学效应包括:有效促进支气管收缩募集嗜酸性粒细胞刺激粘液生成提高血管通透性,BisgaardH.Pediatrics2001;107:381-390,RSV感染期间LTs产生增加?,鼻症状评分,鼻分泌物,局部LTC4浓度*,研究天数,(gms),(pg/ml),GentileDA,SkonerDP,etal.AnnAllergy,Asthma,91:270-274,(n=21),CysLTs在RSV毛细支气管炎中的作用,对73例儿童的研究显示，RSV毛细支气管炎患儿的白三烯C4水平比上呼吸道感染(URI)患儿高5倍以上。,发病后0-7天的平均LTC4浓度(pg/0.1ml),VolovitzBetal.PediatrRes1988;24:504-507,毛细支气管炎(n=43),URI(n=21),p0.02,毛细支气管炎和病毒性喘息都有CysLTs释放,对129例婴儿的研究显示，病毒性毛细支气管炎和喘息患儿都可以观察到较高水平的CysLTs,呼吸道分泌物中CysLTs的浓度(logpg/ml),500,50,急性URI(n=17),毛细支气管炎(n=35),喘息复发(n=10),p=0.009,p=0.006,vanSchaikSMetal.JAllergyClinImmunol1999;103:630-636,RSV毛细支气管炎成功治疗的目标,成功的治疗必须包括充分缓解毛细支气管炎的临床症状解决各种根本的致病因素(即,炎症反应),支气管扩张剂在毛细支气管炎的治疗中显示有一定的益处,对8项试验的回顾分析无法得出确切的有效性证据住院时间没有显著减少氧合功能未有显著改善临床评分有统计学的显著改善，但改善的程度无法确证它的临床重要性用药可导致高水平开支年度总开支的估算值:$37,500,000,KellnerJDetal.TheCochraneLibrary,Issue1,2003.Oxford:UpdateSoftware,皮质激素对毛细支气管炎几乎没有任何作用,在2项独立的试验中喘息患儿接受地塞米松治疗后，与安慰剂组对比，症状消除的时间并未有显著的缩短。布地奈德治疗组与安慰剂组患儿对比，在急性病毒性毛细支气管炎后，继发喘息的发生率并未明显减少。一项Meta分析显示皮质激素治疗可减少住院时间0.43天对10项对照试验的回顾性分析(随访期从7周到12年)，其中6项试验显示皮质激素治疗对预防喘息复发无任何作用,GarrisonMMetal.Pediatrics2000;105(4):1-6;RooseveltGetal.Lancet1996;348:292-295;FoxGFetal.ArchDisChild1999;80:343-347;KimpenJL.RespirRes2002;3(Suppl1):S40-S45,临床研究显示顺尔宁对RSV毛细支气管炎的效果,一项随机双盲，以安慰剂为对照的临床试验研究了顺尔宁(Montelukast)对感染后RSV毛细支气管炎治疗的效果130例3-36月龄患儿被随机分为2组，给予顺尔宁或安慰剂治疗研究过程中，患儿每晚服用4mg顺尔宁咀嚼片或安慰剂，共持续28天症状由护理人员登记在每日记录卡上,BisgaardH.AmJRespirCritCareMed2003;167:379-383,目前未有研究显示顺尔宁可用于RSV感染的治疗.关于已核准的临床适应症和使用剂量，请参考详细的药物处方信息.,临床研究显示顺尔宁可以改善RSV毛细支气管炎的症状,Montelukast能显著改善全天无症状的情况(每日中位值),全天无症状中位值(%),BisgaardH.AmJRespirCritCareMed2003;167:379-383,天,缺失数据计为症状发作。,目前未有研究显示顺尔宁可用于RSV感染的治疗.关于已核准的临床适应症和使用剂量，请参考详细的药物处方信息.,孟鲁司特减少RSV-毛细支气管炎喘息急性加重,急性加重患者(%),BisgaardH.AmJRespirCritCareMed2003;167:379-383,0,5,10,15,20,25,安慰剂,孟鲁司特,6.6%,18.2%,#孟鲁司特不能治疗RSV感染.,Previa研究说明：使用顺尔宁可以明显降低因病毒感染导致的哮喘症状加剧，减少激素的应用。,详见PreviaStudySlides,孟鲁司特显著降低症状加剧,2.34,1.60,0,1,2,3,Montelukast4mg(n=265),Placebo(n=257),Exacerbationepisoderate/year,32%,p0.001,孟鲁司特显著降低激素的使用,1.19,1.74,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,Total,Montelukast4mg(n=265),Placebo(n=257),Cor