（化学工程专业论文）2巯基4甲基嘧啶盐酸盐的合成研究.pdf

塑! 兰堂堡二! 堂笪堡塞! ! ! ! ! ! 摘要 2 - 巯基一4 一1 1 ；丛嘧啶盐酸盐足一种重要的磺胺类医药中问体，其削途非常广泛， 作者剥其合成工艺作了研究。 本文采用的工艺蹄线为：办：甲醇钠作用下，以e | j 酸甲酯与丙酮缩合反应米制 备丁酮烯醇钠，以丁酮烯醉钠 l 卅酹在硫酸作用下发生加成反应来制各4 ，4 - 二 = j 氧基一2 一 j l 酮，以4 ，4 - 二l j 讯基一2 丁酮和硫脲在献酸作用。f 环化反应制得2 一巯 丛一4 一t i 基嘧i 妃盐酸盐。实验r 阳4 各步反应的各种影响因素进行了研究：影l 删缩合 反应的主要凶素有原料配比、反应温度及时n i 【】、氧气和水，在隔绝氧气、严格控 制湿气以及适i 驯i 3 条件卜反应，可获得理想效果；影响加成反应的主要因素有酸、 反应温度、氧气和水，采用合适的方法并对相关工艺条件进行优化，两步反应总 收率为6 2 8 1 影响环化反应的主要因素有水、原料配比，反应温度及叫问等， 采用适宜的反应l 艺条件，收率可达9 5 1 。三步反应的总收率为6 0 本研究为该，l - m 体的：j ：业化生产提供了重要的技术依据。 关键词：2 一巯基一4 一甲基嘴啶盐酸盐 缩合反应加成反应 丁酮烯醇钠4 ，4 - 二甲氧基一2 _ 丁酮 环化反应 塑! 苎堂型堂堡堡壅! 垫! ! ! a b s t r a c t 2 - m e r c a p t o 4 - - m e t h y lp y r i m i d i n eh y d r o c h l o r i d e i sa n i m p o r t a n t i n t e r m e d i a t ei n s u l f a n i l a m i d em e d i c i n e ，i tc a nb ew i d e l yu s e di nc h e m i c a li n d u s h ya n dp h a r m a c y t h e a u t h o rm a d ea nd e e p e ri n v e s t i g a t i o ni n t oi t ss y n t h e s i s t h i sp a p e rd e s c r i b e st h es y n t h e s i sp r o c e s s ：1 ec o n d e n s a t i o nr e a c t i o na r et a k e np l a c e b yd r o p p i n gt h em i x t u r eo fa c e t o n ea n dn l e t h y l f o r m a t ei n t om e t h a n o ls o l u t i o no f s o d i u mm c t h o x i d et of o r ms o d i u mf o r m y la c e t o n e ，t h e nt h ea d d i t i v er e a c t i o na r e c a r r i e do u tb e t w e e ns o d i u m f o r m y l a c e t o n ea n dm e t h a n o lt of o r m 4 ，4 一d i m e t h o x y 一2 一b u t a n o n e i nt h e p l e s e n c g o fs u l f u r i c a c i d ，f i n a l l yi n t h em e t h a n o l s o l u t i o no f h y d r o c h l o r i d ea c i d ，4 , 4 一d i m e t h o x y - 2 - b u t a n o n ea n dt h i o u r e ac y c l i z et of o r m t i l ef i n a lp r o d u c t d u r i n gt h ee x p e r i m e n t s w es t u d ya l lt 1 1 ei n f l u e n tf a c t o r st oe a c h r e a c t i o nt h em a i ni n f l u c n tf a c t o r st ot h ec o n d e n s a t i o nr e a c t i o na r er a wm a t e r i a lm o l a r r a t i o ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n dr e a c t i o nt i m e ，o x y g e na n dw a t e r i tc a l lb ea c q u i r e d s a r i s f y i n g r e s u l tw h e nt h er e a c t i o ni st a k e n p l a c e r a i d e rs u i t a b l ec o n d i t i o na n d c o m p l e t e l y c u to f fo x y g e na n dm o i s t u r e t h em a i ni n f l u e n tf a c t o r st ot h ea d d i t i v e r e a c t i o na r ea c i d ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，o x y g e na n dw a t e r u s i n gs u i t a b l ep r o c e s sa n d o p t i m i z i n g t h er e a c t i o nc o n d i t i o n t h et o t a ly i e l do f t h e s et w os t e p si s6 2 8 t h e r ea r e a l s os o m ef a c t o r sl i k er a wm a t e r i a lm o l a rr a t i o ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r em a dt i m e ，w a t e r c o n t e n ti n f l u c n tt i l ec y c l i z a t i o nr e a c t i o n t h ec y c l i z a t i o nr e a c t i o ny i e l di s9 5 1 u n d e r s u i t a b l ec o n d i t i o n s + l h cw h o l e p r o c e s sy i e l di s6 0 。l h i ss t u d yp r o v i d e sa ni m p o r t a n tt e c h n i c a lf o u n d a t i o nt ot h ei n d u s t r i a l i z a t i o no ft h e 2 - m e r e a p t o 一4 一m e t h y lp y r i m i d i n eh y d r o c l f l o r i d e k e y w o r d ：2 - m e r c a p t o - 4 - n l e t h y lp y r i l n i d i n eh y d r o c h l o r i d e s o d i u mf o r m y la c e t o n e 4 , 4 - d i m e t h o x y - 2 - b u t a n o n e c o n d e n s a t i o nr e a c t i o na d d i t i v er e a c t i o n c y c l i z a t i o nr e a c t i o n 塑! 兰翌塑生堂焦迨塞! ! ! ! ! 1 1 1 文献综述 1 1 1 产品用途 第一章前言 分子式为c s t + 1 7 n 2 s c i ， 午h 3 结构规 k 公少n 等h c 脎环类化僦 浚物质可用作橡胶硫化促进剂”，在天然橡胶的硫化过程中，加入该化台物 该物质还可作为氯化银彩色照片材料的稳定剂的组分【2 】，加入含2 一巯基4 2 一巯基4 一甲基嘧】赃盐酸盐还可作为舫腐剂鸭用于处于硫酸溶液中的碳钢帮】 此外，浚物质还可作为农药的组分或作为原料用于合成农药杀虫剂0 4 4 j ，合成 的农药用于喷杀马铃薯上的甲壳虫。它可作为表面活性剂的添加组分1 6 】，作为原 1 1 2 合成方法 与硫脲反应。但用4 , 4 一二甲氧基2 丁酮与硫脲的反应产率较高【酣。其反应式为； g h 3 ch30-。6ch-ch2虬+mb塑茁品hci+2ch30h+h20ch n h 2 一c c h 3 + 夕= s = 二f f1 f 。 + 3 6h 一s h 却芦；z 学硕士学位论文( 2 0 0 3 ) 获得的产物以盐酸盐形式存在，它难溶于乙醇，实际操作中采用甲醇，产物 以固体形态析出。 实验的原料4 ，4 一二甲氧基。2 丁酮配成2 8 5 的甲醇溶液，加入硫脲和浓盐酸 ( 3 5 ) 进行反应。实验中4 , 4 一二 f j 氧基一2 丁酮与硫脲按化学计量关系投入，盐 酸：4 , 4 一二甲氧基一2 一丁酮= o 3 ：l 3 ：1 ( m o l 比) ，反应温度为5 0 - 6 0 。c 。 将4 , 4 一二甲氧基一2 丁酮的甲醇溶液加入反应器，接着将硫脲加入反应器，边 搅拌边升温使其溶解。将盐酸用滴液漏斗加入反应器，加料时间控制在3 - - 4 分钟， 加料过程中将溶液加热到选定的反应温度。反应约两个小时后生成的黄色固体不 再增加，即达到反应终点后将物料冷却至室温，并过滤出固体物料。 合成中削体4 , 4 一二甲氧基一2 丁删的方法比较多，大致有以下几种： 路线一： c h 3 c o c h 3 + h c o o c h 3 半h 3 c o c h = c h o n a 谎c h 3 c o c h 2 c h ( o c h 3 ) 2 将二甲苯及甲酸甲酯加入反应釜在6 0 。c 以下，用3 小时左右时间，逐步d h x 分敞金属钠及丙酮，在2 6 。c 以下及4 0 5 0 。c 各反应1 小时，在5 5 6 0 。c 反应2 小 时，然后冷却至4 0 。c ，加入甲醇，搅拌2 0 分钟，冷却至2 5 c ，得丁酮烯醇钠。 在另反应釜中加入硫酸氨甲酯，在2 04 c 以下，在3 - - - 4 小时内，加入丁酮烯 醇钠，并在此温度反应1 小时，反应结束后以甲醇钠凋节p h = 7 1 ，滤出硫酸钠， 将所得粗品减压分馏丽得精晶，总收率为8 0 【8 】o 路线二： h c 三c c 三三c h + c h 3 0 h 。h c 兰c - - c h ：c h o c h 3 h c 置c c h = c h o c h 3 + h 2 0 + c h 3 0 h 。- - c h 3 c o c h 2 c h ( o c h 3 ) 2 以丁二炔为原料首先与甲醇在其中的一个叁键上发生加成反应得到中间产 物然后在双键上继续与甲醇加成，另一个叁键上与水发生加成得最终产品。产 品总收率 8 5 【9 1 。 路线三： c h 3 0 0 c h 3 + h c o o c h 3 + c h 3 0 n a + c h 3 c o c h - - = - c h o n a + 2 c h 3 0 h 2 声芦，z 掌硕士学位沦文( 2 0 0 3 1 c h 3 c o c h = = c h o n a + c h 3 h s 0 4 + c h 3 0 h 卜c h 3 c o c h 2 c h ( 0 c h 3 ) 2 + n a h s 0 4 ( 1 ) 醇钠二i ：段 金属钠：甲醇( w w w t ) = 1 ：6 8 7 在醇钠釜内先投入无水甲醇，开启搅拌及冷却系统，分批慢慢加入金属钠以 制成3 0 q ：1 醉钠溶液。然后加入二甲苯，升温蒸馏甲醇，直至制成8 q 3 醇钠的 二甲苯溶液停止蒸馏。 ( 2 ) 缩合工段 将甲醇钠的二甲苯溶液转移至缩合釜内，开启搅拌及冷却系统，将料液冷却 至2 0 。c ，同时滴加甲酸甲酯和丙酮( 滴加温度不超过2 5 c ) ，丙酮：8 的甲醇钠 二甲苯溶液：甲酸甲酯( w t w t ) = 1 ：1 4 ：1 6 ，滴加时州约1 5 小时。加毕，进行 程序升温反应，于4 0 4 5 。c 反应l 小时，5 5 6 0 再反应1 小时，得丁酮烯醇钠溶 液。 ( 3 ) 加成工段 在加成釜内加入硫酸氢甲酯，开启搅拌和冷却系统，冷却至2 8 。c 。接着均匀 地滴加丁酮烯醇钠溶液，滴加速度控制在使反应液p h 值在1 5 + 0 5 ，温度不超过 2 8 。c 。加毕，冷却至2 5 以下，并在2 0 2 5 下搅拌和5 小时，然后滴加甲醇钠 将料液中和至p h = 7 1 。再真空抽滤，用少量二甲苯洗涤滤饼，且将滤液与洗液合 并，直接抽至减压蒸馏釜。先回收甲醇，然后用甲苯带水，并分出水，最后接收 2 6 7 k p a 下7 0 7 3 的馏分，即得4 ，4 - 二甲氧基2 丁酮。总收率大于7 0 。 路线四： c h 3 c o c h 3 + h c o o c h 3 + c h 3 0 n a _ + c h 3 c o c h = c h o n a + 2 c h 3 0 h 或c h 3 c o c h 3 + h c o o c h 2 c h 3 + n a - c h 3 c o c h = c h o n a + c h 3 c h 2 0 h + h 2 c h 3 c o c h 一- - - c h o n a + h c i + c h 3 0 h - - c h 3 c o c h 2 c h ( o c h 3 ) 2 + n a c | + h 2 0 将l m o l 的甲酸甲酯加入反应器中，再缓慢加入h n o l 的甲醇钠，边加边搅拌。 加完后强制回流1 5 分钟，直至形成白色的粘稠浆液。在1 5 分钏内加入略多于i m o l 的丙酮，_ l j l l 完后继续搅拌l 小时，得到丁酮烯醇钠白色沉淀。 加，z 学硕士学位论文( 2 0 0 3 ) 或将4 8 9 钠粉加入5 0 0 m l 的无水乙醚中，冷却至o i o 。c ，将3 m o l 的甲酸乙 酯和2 t o o lf f u i - q 酮在上述温度下缓慢d i l a 。加完后继续搅拌1 个半小时，静置过 夜。然后将丁酮烯醇钠过滤，用乙醚洗涤并用c a c i ：2 - 1 - 燥，得产品2 0 5 9 ，收率9 1 5 。 将1 1 m o l 的i i c l 气体溶于2 0 0 m l 的甲醇中，将丁酮烯醇钠溶于甲醇后于3 0 分钟内加入上述h c i 的甲醇溶液，反应温度为1 5 2 5 。c 。加料结束后反应体系的 p h = 0 l 并在2 0 2 5 。c 下继续搅拌4 小时，反应结束后用甲醇钠的甲醇溶液c b , i j 至 p i t = 6 0 - 6 5 。将产物过滤，滤液先在5 0 c 常压蒸馏，再减压蒸馏，在8 - 1 0 m m h g 下收集5 5 5 6 。c 的馏分，收率为7 0 t “l 。 路线五： c h 3 c o c h 3 + h c o o c h 3 + c h 3 0 n a4 c h 3 c o c h = c h o n a + 2 c h 3 0 h ( 1 ) c h 3 c o c h = = c h o n a + h 2 s 0 4 + c h 3 0 h + c h 3 c o c h 2 c h ( o c h 3 ) 2 + n a h s o4 ( 2 ) 反应( 1 ) 伴随着副反应为： 2 c h 3 c o c h 3 + c h 3 c o c h 2 c c h 3 c h 3 o h c h 3 c h 3 c 。c h ：一辛i c h 。+ c h 3 0 h c h 3 c 。c h z 。c h 3 + h z 。 c h 3c h 3 将5 7 9 92 8 的甲醇钠的甲醇溶液( 其中含3 m o l 甲醇钠) 放入一个带有温度 汁、搅拌器和冷凝管的2 升四口烧瓶，溶液加热到4 0 。c ，然后滴加包括5 4 0 9 ( 9 m 0 1 ) 甲酸甲酯和1 9 1 9 ( 3 3 m 0 1 ) 丙酮的液体混合物。滴加过程持续3 小时，滴加完后 再反应ld , t l , j ，经用液相色谱分析，含3 0 2 9 ( 2 8 m 0 1 ) 丁酮烯醇钠( 基于甲醇钠 产率为9 3 1 3 ) ，另有8 9 ( o 0 6 m 0 1 ) 4 - 甲基一4 一甲氧基一2 一戊酮为副产物。 将6 0 0 r a l 的甲醇置于一个3 升的带温度计、搅拌器和p h 计的四口烧j t t i ；r 勾， 甲醇控制在3 0 。c ，加入少量( 约1 0 9 ) 1 0 0 的浓硫酸，使甲醇的p h 值为0 2 。 将上述实验所得的混合液 i t s d t i 入烧瓶，同时滴加硫酸控制体系的p h 值在0 l 之 问。滴d h i t , j 问约l 小时。滴入的硫酸量为1 5 2 9 ( 1 5 5 m 0 1 ) 。滴加完后在3 0 c t 继 加，i z 掌硕二l 学位论文( 2 0 0 3 ) 续反应4 小时，然后用2 0 的n a 2 c 0 3 水溶液将其中和至p h = 7 。中和后的混合物 经气相色谱分析，共生成3 1 7 9 ( 2 4 t 0 0 1 ) 4 , 4 一二甲氧基2 一丁酮，收率为8 7 1 2 1 。 另外，在制备丁酮烯醇钠的方法中，文献中还报道了采用其它原料的方法： n a 或 c h 3 c o c h 3 + h c 0 0 c h 2 c h 3 卜c h 3 c o c h z c h o n a c h a c h ，o n a 。 将2 0 9 ( o 8 7 m 0 1 ) 钠粉加入9 0 0 r a l 的无水乙醚，在回流温度下边搅拌边加 入4 0 m l ( 0 6 8 m 0 1 ) 无水乙醇，注意排除空气和湿分，直至生成乙醇钠。然后加入 2 5 m 1 ( 0 ，3 5 m 0 1 ) 无水丙酬和4 0 5 m l ( o 5 m 0 1 ) 甲酸乙酯搅拌回流直至丙酮消耗完得到 粘稠固体 1 3 1 。 1 1 3 合成路线的确定 产品2 一巯基一4 一甲挞嘧啶盐酸赫用4 , 4 一二甲氧基2 丁酮和硫脲合成的方法简 便，反应条件缓和，易于控制，产品收率相对高，而用烯基醚、氨基乙烯基酮或 缩醛酮与硫脲反应来制各的方法一来收率不高，另外关于这些原料的制备的相关 报道非常少，原料制各不易。所以适宜采用4 , 4 一二甲氧基2 丁酮和硫脲环化制备。 中问体4 , 4 一二甲氧基一2 一丁酮文献制备方法中： 路线一中制备丁酮烯醇钠时采用固体的钠粉作为反应所需的碱，在理论上来 说这种碱廉价，而且会和反应生成的甲醇反应，有利于反应的平衡；但在具体的 实验操作中却可能反应时间较长且容易受钠固体切割的大小的影响。在后一步的 反应中以硫酸氢甲酯和丁酮烯醇钠反应。硫酸氢甲酯需制备，该物质一般是用氯 磺酸和甲醇反应，它不易保存且容易形成剧毒的硫酸二甲酯，给操作带来麻烦。 理论上说，硫酸氢甲酯与丁酮烯醇钠的加成要比甲醇直接与其发生加成容易，收 率也较高。但从整体操作来说，该方法操作麻烦，溶剂回收量大，由于有剧毒的 物质生成使操作过程存在危险，控制要求严格，因此不宜采用。 路线二中的丁二炔为气体，反应为气液相反应。从本反应的原料来说，原料 简单且廉价，丁二炔是乙炔生产的残余物。但对气液相反应来说反应装骨要求高， 加歹，z 掌硕士学位论文( 2 0 0 3 ) 反应条件控制难，从反应机理上看反应不容易进行，且收率不高，所以也不理想。 路线三为液液反应，但该方法流程过长，溶剂用量大，回收溶剂所需能耗大。 制备4 , 4 ：二甲氧基一2 一丁酮时也需用硫酸氢甲酉自，操作不易，收率一般。 路线四制备丁酮烯醇钠为液液反应，反应条件缓和且易于控制，产品收率高。 在制备4 , 4 二甲氧基一2 一丁酮采用h c i 与丁酮烯醇钠反应。泼方法所得的产品纯度 高，收率也高。但h c i 需自制，操作上不易控制，另外从工业化角度来说，h c i 剥设备的腐蚀性强，需刚酬腐蚀的没备材质，投资相对较高。 路线五为液液反应，流程短，操作容易，且产品收率高，所以适宜采用该法 合成。反应生成的产品混合物中，因含有各种副产物和杂质，需提纯分离出纯的 4 , 4 - 二甲氧基2 丁酮。由于4 , 4 二甲氧基2 丁酮在较高温度下易分解，所以宜采 用如方法3 所述的减压蒸馏法提纯。 另外从机理上来说，用甲酸甲酯比用甲酸乙酯缩合容易，因此合成2 一巯基一4 一 甲基嘧啶盐酸盐适宜采用的工艺路线为： ( 1 ) c h 3 c o g h 3 + h c o o c h 3 + c h 3 0 n a c h 3 c o c h = - - c h o n a + 2 c h 3 0 h 将一定量的甲醇钠的甲醇溶液置于反应器中，丙酮和甲酸甲酯按一定配比混 合后滴加入反应器，在一定温度下反应适当时间，得丁酮烯醇钠的混合液。 ( 2 ) c h 3 c o c i - i = c h o n a + h 2 s 0 4 + c h 3 0 h - 卜c h 3 c o c h 2 c h ( o c h 3 ) 2 + n a h s 0 4 将一定量甲醇放入反应器，加入浓硫酸控制p h = 0 2 ，将上述反应所得的丁酮 烯醇钠的混合液滴加入反应器，同时加硫酸控制体系的p h 在0 1 之间，反 应在一定温度下持续一段时问，然后用c h 3 0 n a 的甲醇溶液中和至p h = 7 ， 得4 , 4 一二甲氧基一2 丁酮的混合液。 ( 3 ) 将上一步反应所得的混合液置于蒸馏装置中，先常压蒸馏回收甲醇溶剂，再 减压蒸馏，于2 6 7 k p a 下收集7 0 7 3 的馏分，得几乎纯的4 , 4 二甲氧基2 丁酮。 ! 塑! 兰翌塑! ：堂垡笙壅! ! ! 塑! 一吼吉一o i i 一+ n h 户zs 坚杠c 卫h 3 c h 3 0 - - c h - - c h 2 c c h 3 n h 2 吼邺 i 一一 + 歹c = s = ：= - | |，。f 二，d ”c h 3 。h + h 2 0 c h 3 6旷一洲 所芦，z 掌硕士学位论文( 2 0 0 3 ) 2 1 缩合反应 第二章反应基本原理 该反应足丙酮与甲酸甲酯的缩合。丙酮分子中山于碳氧双键的极性，碳原子 带有部分正电荷，其a 碳原子上的氢囚受羰基的影响而具有较大的活泼性，它容 易在碱的存在下作为质子而离去。甲酸甲酯羰基上的碳原子带有部分正电荷，受 到丙酮。一碳负离子进攻，发生亲核加成。【1 4 】反应历程用下式表示： 曰，o o o oii c h ，b c h ，二c h 。c c - 1 1 2 坚型l 卜c h 3 岂c h 2 e h o o c h 3 c i ic h = c h o h 旦签堂，c h l 岂c h = c h o n a 酮与酯发生亲核加成，反应的难易不仅与试剂的亲核性有关，也与羰基化合 物的结构有关。如甲酸甲酯可用甲酸乙酯来代替，但其反应要难得多，所需反应 口_ j 间也更k 。反应需在强碱环境下，碱可用碱金属如：钠、钾，也可用碱余属烷 氧化物如：甲醇钠、乙醇钠等。 在碱性条件下，丙酮除了与甲酸甲酯发生缩合外，自身也会发生缩合，其反 应如下： 2 c h 3 c o c h 3 + c h 3 c o c h 2 生成的产物还会继续与甲醇发生缩合反应： c h 3 c o c h g h 3 h a + c h 3 0 h 。c h 3 c o c h 2 宁o c h 3 + h 2 0 c h 3 在该反应过程中，应在无水体系中进行，水的带入使甲醇钠分解成甲醇和氢 c h 叱 o 0 c c 3 掣( ! 卜 厂 塑! ! 苎堂塑主堂垡堡壅! ! ! ! ! ! 一 氧化钠，无法得到丁酮烯醇钠，也影响后续反应所需的无水体系。 反应所得产物丁酮烯醇钠带有双键，不稳定，容易发生聚合。该聚合为自由 基聚合，氧气的存在会引发自由基，促进聚合的发生，因此反应需在无氧的条件 下进行，还可考虑选择适当的抗氧化剂和阻聚剂。 另外在强碱环境下，甲酸甲酯会发生分解，因此在反应中应控制丙酮与甲酸 旧目在体系中的浓度，加料最好采用滴加的方式以减少副反应发生和原料的损耗。 从热力学角度讲，反应是放热的，需控制温度和加料速度；从动力学角度讲，为 了使主反应的反应遮率斗h 对副反应速率达到最大值，反应温度适宜在1 0 6 0 c u 2 。对反应溶剂的选择，一般使用甲醇，二甲苯，乙醚等。 2 2 加成反应 该反应实际是醛与醇发生亲核加成。其反应历程如下： o c h ，c “c i - i = c h o n a芷-1 - j a - oo i c h 3 c c h 2 c j l ，o + t i 2 0 一 ， 阻一h o i lo i h c h 3 c c h 2 c i o c h 3 h o l l + o h 2 c h 3 c c h 2 c o c h 3 h c h ，塞c h 2 十。c h ，箐呈望垦兰c h 宫h + o c h 3 3 c c h 2 c ，io c h c h 3 c c h 2 g o c h 3 ；= = 三= = 苎巴c h3 丁酮烯醇钠在酸性条件下成为乙酰乙烯醇，然后互变异构形成乙酰乙醛。乙 酰乙醛首先是羰基的质子化，使带正电的氧电负性更大，从而更增加了羰基碳原 予的厄电性，使它更容易受到亲核的进攻。亲核性较弱的醇分子对质子化的羰基 加成，然后失去一个质子，而生成半缩醛。在该反应过程中，决定反应速度的是 亲核试剂进攻的一步。 9 堑! 兰坚堡堂篁笙壅! ! 塑! 1 00 c f l 3 苎c h 2 9 h + 一 快 霄；- _ 二王 c i l 3 c c h x c 2 6 h + 1 1 0 c h 3 一i r 0 + 0 i i 1 i c i - 1 3 c c f i z c h 慢 半缩醛在酸性催化剂作用下，i = i _ r 以失去一分子水，形成一个碳正离子，然后 再与另一分子醇作用，最后生成稳定的缩醛。缩醛对碱以及氧化剂都相当稳定 但山于在酸催化下生成缩醛的反应是可逆的，故在酸的存在下，缩醛可以水解成 原来的醛和醇。因此反应应在无水体系中进行，反应结束后应将其中和成中性。 反应所需的酸可采用浓硫酸、无水h c i 气体、硫酸氢甲酯等，选用硫酸氢甲 酯时应注意其会与甲醇反应生成剧毒的硫酸二甲酯。为了使反应体系始终保持酸 性环境，应注意加料方式和控制体系p h 值。溶剂即反应物之一的无水甲醇，甲 醇应过量。 2 3 环化反应 在整个反应过程中4 ，4 - 二二甲氧基一2 一丁酮实际是起到醛基保护的作用，在环 化反应中，它仍先还原为乙酰乙醛，再与硫脲发生环化”1 。反应历程如下 0 i i 9 c h 3 f 。 c h 3 c c i l 2 f o c h 3 h + 时 oh + o c h 3 c h 3 c c h 午o c h 3 h o c h 3 c ”c h 蠢c o c h 3 争吗蹿：心 。；= 三葺i i i 2 = ! c h 3 c c h i u c h 3 i i h o q c h 3 c h 3 c c h c 。h o h s i | n h 2 c n h 2 + t o - 一h 卜 o r r , o c i 南 oo c h 3 c “c h c ；h ；呈当! ! ! ! = ec h 苎c h 2 8 h h s 诗h ：一6 = 渤 1 0 h + h 著一f h hco i chc hco 吾- f h o _ u b c 加，f ，z 学硕士学位沦文( 2 0 0 3 ) h c l h 2 0 文c 4 4 二甲氧基2 一丁酮在赫酸作用下先水解成乙酰乙醛，硫脲中带有孤对电子 的氮进攻羰基上带有部分正电荷的碳，发生亲核加成，然后脱去水，形成稳定的 大n 键。 产品的氮上含有孤对电子，是亲核试剂，能与h + 结合形成稳定结构。从反应 机理中可看出，每摩尔原料的反应过程中需两摩尔h + ，所以理论上来说一摩尔原 料需要两摩尔盐酸。从热力学上说，反应是强放热反应，应注意控制温度，及时 移走反应热。另外由于硫脲有弱碱性，盐酸会与其起作用，因此在加料方式上应 注意避免两者单独存在于反应体系。 2 4 小结 从反应的机理的分析中，我们知道最后进行环化反应的是乙酰乙醛 00s c h 3 岂c h 2 c i i h + n h 2 一c i i n h 2 _ 垫堕， 能否直接制得乙酰乙醛进行最后的产品合成也是我们考察的问题之一，但关 于乙酰乙醛的制备文献没有报道，这主要是乙酰乙醛醛基较活泼，是一个不稳定 的物质，不能单独存在，需进行醛基保护，也就是4 , 4 二甲氧基2 丁酮的形式存 在。另外，从整个反应过程看，乙酰乙醛在前面的缩合和加成反应中都曾出现 能否让反应停留在生成乙酰乙醛为止，我们也对此进行了实验，也就是将丁酮烯 醇钠直接用盐酸酸化，然后与硫脲进行环化，但是不能得到最后产品。 从文献中我们看到同系的4 一甲基2 巯基4 一羟基嘧啶的制法为7 】 胃r n h 2 i c h 3 一c - - c h 2 c o c h 2 c h 3 + l 芦s n h 2s h + c h 3 c h 2 0 h + h z o ch h s慧 ( 塑! 苎翌堡堂笪笙壅! ! 塑! ! 、甲m n h 2 、占：。 t h 3 th3i 啉飞+ 虹一q 汕旦q jn * 算h c 我们将丁酮烯醇钠与硫脲在甲醇溶液中进行实验尝试，但反应似乎没有发生， 没有得到产n i i 。这或许是因为带双键的碳的正电性较弱，反应本身较难进行，且 对其适：区反应条f - t 二不清楚的缘故。实验中未对其作深入研究探讨。 加歹，z 掌硕士学位论文( 2 0 0 3 ) 3 1 实验用药品 第三章实验部分 3 2 主要设备及分析仪器 真空泵 p h 汁 气相色潜 红外分析 s h b i i i a p h s 2 5 型 气质分析 熔点测定仪 胁芦，z 学硕士学位论文( 2 0 0 3 ) 3 3 主要原料物性 丙酬刮 甲酸甲酯1 6 1 硫酸【6 】 发烟硫酸1 7 1 硫脲【1 8 盐酸 0 7 8 9 9 0 9 7 4 2 1 8 4 1 9 0 2 1 4 5 6 19 9 5 3 2 18 0 - 1 8 2 ( 熔点) 9 6 9 8 s o s 2 0 9 8 3 6 - 3 8 3 4 产品分析方法 3 4 1 丁酮烯醇钠 丁酮烯醇钠物质结构采用红外来分析，但只能定性地了解其官能团。产品的 纯度文献中报道采用液相色谱分析其含量，但作为有机钠盐，由于其分析条件无 从考究，因此无法用这利，常规方法分析。在实验中没有进行定量的分析，而是根 据产物在k f j 醇溶液中是否粘稠，是否能溶解于甲醇，产品颜色是否白色来进行定 性考察。实验中产品的收率数据以所获得的固体产物计( 未计溶解于反应溶剂甲 醇中的产品量) ，但纯度无法确定。 3 4 2 4 ，4 - 二甲氧基2 丁酮 4 ，4 - 二甲氧基一2 一丁酮在反应获得的粗液中以溶液形式存在，划该产品的分析 采用气一质连用来分析，通过分析确定产物中各物质的种类及含量，4 ，4 - 二甲氧 基。2 。丁酮的收率通过计算粗液中的含量获得。另外，实验中也有一些粗液未进行 分析，而足将粗液中的4 ，4 - 二甲氧基一2 丁酮通过蒸馏取出来计算收率，蒸馏过 程中产品会有一些损耗。 5 1 5 船 粥 弧 孤 印芦，幺掌硕士学位论文( 2 0 0 3 ) 3 4 32 - 巯基一4 甲基嘧啶盐酸盐 2 一巯基一4 甲基嘧啶盐酸盐是淡黄色固体产品，其物质的结构通过质谱进行分 析，产品的纯度如何通过熔点测定仪测出熔点来判断，纯品熔点为2 5 6 。2 5 7 。c 。 3 5 实验步骤 3 5 1 甲醇钠的制各 c i l 3 0 h + n a c h 3 0 n a + h 2 在5 0 0 m l 的h 烧瓶中加入1 1 0 m l 无水甲醇，开启搅拌及冷却系统，称取1 2 9 金属钠，训j i 3 2 4 , 碎片，分批慢慢加入甲醇中，加料时间大约1 小时，反应约1 小 州，直至钠全部溶解，得到白色浑浊粘稠液体，即甲醇钠的甲醇饱和溶液，浓度 为甲醇钠2 8 的甲醇溶液。 若后续反应以二甲苯为溶剂，则在上述所得的溶液中加入2 4 0m l 二甲举，升 温边搅拌边蒸馏甲醇，最后甲醇钠以白色晶体状存在于二甲苯中。 3 5 2 丁酮烯醇钠的制备 c h 3 c o c h 3 + h c o o c h 3 + c h 3 0 n a + c h 3 c o c h = c h o n a + 2 c h 3 0 h 方法a 以甲醇为溶剂：在上述制得的甲醇钠的甲醇溶液的基础上，量墩9 5 m l 甲 酸甲酯及4 0 m l 丙酮，将两者混合均匀后用滴液漏斗往甲醇钠的甲醇溶液 中滴加。滴加时问为3 小时，滴完后继续搅拌1 小时。将白色固体过滤取 出，真空干燥，得4 4 3 9 丁酮烯醇钠，收率为7 8 7 。 方法b 以二甲苯为溶剂：在上述制得的甲醇钠与二甲苯的混合液基础上，将3 0 m l 丙酮和3 7 m l 甲酸甲酯混合后往其中滴加，滴加温度不超过2 56 c ，滴加约 2 54 t t , l ，加料毕升温，于4 0 4 5 反应1 小时，5 5 6 0 。c 反应l 小时，反 应结束将黄褐色固体过滤，真空干燥，称重得3 1 5 9 ，收率为7 1 6 。 n a + c h 3 c o c h 3 + h c o o c h 3 二丑式h 3 c o c h = c h o n a + c h 3 0 h + h 2 方法c 以二甲苯为溶剂：在反应容器中加入2 7 0 m l 二甲苯和3 7 m i 甲酸甲酯，在 1 5 妻! ! ：兰堂堡二! 堂垡堡壅! ! ! ! ! ! 6 0 。c 以卜，于3 小时左右加入1 5 9 金属钠和3 0 m l 丙删，在2 6 。c 以f 及 4 0 4 5 。c 各反应l4 i i t ，于4 5 5 0 。c 反应24 , t 1 十，然后冷却，加入少量甲醇， 将未反戍完的钠溶解，过滤出黄褐色固体，真空干燥，称重得3 2 9 ，收率 为7 2 7 。 3 5 3 硫酸氢甲酯的制备 ii s 0 3 c 1 t - c h 3 0 t t _ + c 屿h s 0 4 + h c i 在反应器一m | i 入甲醇1 1 3 m l ，取氯磺酸3 2 m l ( 氯磺酸w t ：甲醇w t = 0 6 ：1 ) ， 在常温下逐渐往甲醇中滴加，反应所产生的h c i 气体用n a o h 水溶液吸收，滴加 时间为2 5 。3 小时，滴加完后继续搅拌2 0 分钟t ，得淡黄色油状硫酸氢甲酯【2 1 1 。 3 5 4 h c i 气体的制各 n a c l 4 h 2 s 0 4 = n a i s o d + h c l 在气体发生装置中加入一定量的分析纯n a c i 固体，取一定量的浓硫酸用滴 液漏斗往气体发生装置中慢慢滴加 2 2 1 ，所产生的h c i 气体经过浓硫酸二f 燥，通 入反应装置中参与化学反应。 3 5 54 ，4 - 二甲氧基一2 一丁酮的制备 文献报道的4 ，4 - 二甲氧基2 一丁酮的制备方法有多种，本论文选取了其中的 i 种方法进行了实验： ( 1 ) c h 3 c o c h 2 = c h o n a + h 2 s 0 4 + c h 3 0 h 。，c h 3 c o c h 2 c h ( o c h 3 ) 2 + n a h s 0 4 取5 0 m li f | 醇加入反应器，滴加入少量浓硫酸，使反应器内溶液的p h = 0 1 ， 将时述方法a 制得的丁酮烯醇钠加甲醇溶解后，往反应釜中慢慢滴加，同时滴加 浓硫酸，使反应体系的p h 值始终保持在0 1 。反应温度为3 0 。c ，滴加时间约1 小时，滴加完后继续反应3 小时。反应结束后用甲醇钠的甲醇溶液中和至p h = 7 ， 将固体过滤除去。所得液体先进行常压蒸馏，蒸出甲醇，再进行减压蒸馏，收集 7 0 - 7 3 。c 、压力为2 0 m m l i g 的馏分，得淡黄色液体产品。硫酸共用去1 0 6 m l 。 l 塑! ! 兰堂堡主堂堡堡塞! ! ! 塑! ( 2 ) c h 3 c o c h = c h o n a + c h 3 h s 0 4 + c h 3 0 h _ c h 3 c o c h 2 c h ( o c h 3 ) 2 + n a h s 0 4 p l l = 0l ，将6 “述方法b 制得r f j 丁酮烯醇钠与二甲苯的混合液和硫酸氢甲酯起往 反应釜中滴) j i i ，使反应体系的p l i 值始终保持在0 5 - 1 5 。反应温度为2 5 。c ，反应 时间为5 小时。反应结束后用甲醇钠的甲醇溶液- - = 1 和至1 0 h ：7 ，将固体过滤除去。 ( 3 ) c h 3 c o c h ：c h o n a + h c i + c h 3 0 h 卜c h 3 c o c h 2 c h ( o c h 3 ) 2 + n a c i + h 2 0 l l 一，使反应器内溶液的p h = 0 一l ，将前述方法a 制得的丁酮烯醇钠加甲醇溶解后， 往反应釜t _ j 慢慢滴加，同时通i i c i 气体，使反应体系的p h 值始终保持在0 - l 。反 应温度为3 0 c ，滴加时i n j 约1 小时，滴加完后继续反应3f l i t , 1 。反应结束后用甲 醇钠的甲醇溶液中和至p h = 7 ，将固体过滤除去。所得液体先进行常压蒸馏，蒸 m 甲醇，再进干：j + 减压蒸馏，收集7 0 - 7 3 c ，压力为2 0 m m h g 的馏分，得淡黄色液 3 5 6 2 - 巯基一4 一甲基嘧啶盐酸盐的制各 o h 3 c h 3 吼0 - - 3 c 一虬3 + n 譬s 坚q 品h c l + 2 c h 。o h + h 2 0 n h 2 c h h c h 2 一c c h 3 + j c = s ! 兰= l 。f + c h 3 6h 一洲 量耿1 5 8 m l 无水甲醇加入反应器，称取3 0 1 9 硫脲加入反应器中，边搅拌边 升温至5 0 。c 左右使硫脲溶觯于甲醇，取5 2 8 m | 的4 ，4 - 二甲氧基一2 丁酮倒入反应 器。量取6 3 m l 盐酸用滴液漏斗在3 - 4 分钟内加入反应器，反应温度控制在6 0 。c ， i ：n * - t 结束后继续反应2 小时，反应结束后将反应液冷却至室温，过滤得亮黄色粉 末状固体。经烘于称重得5 8 5 9 ，收率为9 5 1 。产品熔点2 5 6 2 5 7 。0 。 加芦，z 掌硕士学位沦j l ( 2 旦! 翌 第四章实验结果与讨论 4 1 丁酮烯醇钠的制备 c h 3 c o c h 3 + h c o o c h 3 + c h 3 0 n a - c h 3 c o c h = c h o n a + 2 c h 3 0 h 从机理i ：来蜕，反应的发生并不困难，但主要由于副反应的存在会对收率产 生较大的影响，因此应选择适宜的物料配比和反应温度，控制和减少副反应的发 生，提高产品的收率。另外产物丁酮烯醇钠带有双键，不稳定，减少产物聚合、 分解变质也是反应中需重点控制的。 4 1 1 碱的选择和溶剂的选择 几种4 i 同的制备方法主要是碱的使用和溶剂的使用不同。碱有选择金属钠或 i ，钠，溶剂有选择甲醇或二q 苯。本论文对前面提到的三种制备丁酮烯醇钠的 工艺方法都进行了实验，从实验的过程以及实验的结果上进行了比较。 表4 1 碱的选择和溶剂的选择对收率的影响+ 方法碱溶剂反应时间反应温度收率 一! 翼堕! 堕( 旦! 堑! 一 a 甲醇钠甲醇4 4 07 8 ，7 b c 甲醇钠二甲苯 钠二甲苯 4 4 2 0 6 0 2 5 6 0 7 1 6 7 2 7 + 产一改率数据均为反应直接得到的粗晶收率 方法a 所用的碱为钠与甲醇反应制得的甲醇钠，甲醇为溶剂，反应用料配比 为c h 3 0 n a ：h c o o c h 3 ：c h 3 c o c h 3 = i ：3 ：1 1 ( t o o l 比) ，该方法操作方便，反应体 系为液液反应，反应稳定，收率高。因为产物能部分溶于晖f 醇和甲酸甲酯但不 溶于二 p 苯，要将其完全取出不方便，在本章计算丁酮烯醇钠的收率时，均未考 虑其在母液中的量，实验a 若考虑产品在母液