6免疫毒理.ppt

第六章药物对免疫系统的毒性作用,前言,免疫毒理学是毒理学与免疫学之间的边缘学科，也是毒理学的一个新分支。它主要研究药物和物理因素对人和动物免疫系统产生的不良影响和机理。很多药物，化合物和物理因素都会对免疫功能产生一定变化，而且这种变化在其它毒性症状之前发生，因此，研究药物对免疫系统的毒性作用，一方面可对它们的毒性作用作出全面评价，另外，还可以从免疫功能的检查中寻求药物对机体损伤的早期检测指标及对病理过程有进一步的了解。,第一节机体免疫系统,免疫：机体免除疾病的能力-抵抗力，机体识别、排斥、消灭所有异物物质的过程和能力。,第一节机体免疫系统,免疫系统：是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。,概述,免疫系统,免疫器官,免疫组织,免疫细胞,免疫分子,中枢,外周,粘膜相关淋巴组织,t淋巴细胞,自然杀伤细胞,单核吞噬细胞,细胞因子,抗体,补体,b淋巴细胞,骨髓,胸腺,脾,淋巴结,第一节机体免疫系统,概述,功能,免疫防御：识别和清除进入机体的抗原。免疫监视：识别和清除体内表面抗原发生变异的细胞。免疫稳定：识别和清除体内衰老死亡的细胞。,概述,第一节机体免疫系统,免疫系统功能的分子基础：1、体内所有细胞表面都有主要组织相容性复合分子（mhc分子)mhc-类分子：所有细胞表面mhc-分子mhc-类分子:免疫细胞表面2、t细胞和b细胞表面有特异性的抗原受体,概述,第一节机体免疫系统,一、机体的免疫细胞,t细胞淋巴细胞b细胞nk细胞裸细胞巨噬细胞及单核吞噬细胞系统抗原提呈细胞,（核心）,第一节机体免疫系统,（一）t细胞（tlymphocyte）,图t细胞增殖分化过程示意图,第一节机体免疫系统,骨髓淋巴干细胞,胸腺,(接受抗原提呈，转化、增殖和分化),进入外周,处于静息状态,初始t细胞,效应t细胞(大部分)行使细胞免疫(寿命1周左右),记忆性t细胞(小部分)处静息状态，长期保持免疫记忆，迅速再次反应能力(寿命可长达数年或终生),第一节机体免疫系统,t细胞（tlymphocyte）发生与分化,（一）t细胞（tlymphocyte）,第一节机体免疫系统,骨髓淋巴干细胞,骨髓,初始b细胞,外周,(受抗原刺激转化、增殖和分化),浆细胞(效应b细胞)（大部分）分泌抗体行使体液免疫,记忆性b细胞（小部分）处静息状态，长期保持免疫记忆，保持迅速再次反应的能力,b细胞（tlymphocyte）发生与分化,（二）t细胞（tlymphocyte）,细胞裸细胞巨噬细胞,血液,组织,单核细胞,组织细胞,肝脏,肺,皮肤,结缔组织,kufferscell,尘细胞,组织细胞,第一节机体免疫系统,主要存在于外周血、脾脏和骨髓中。一般认为来源于骨髓。多数nk细胞无补体受体，无免疫球蛋白，无粘附力，无吞噬作用。但具有iggfc受体。,（一）其它细胞,（三）补体系统(complementsystem,补体是一组具有酶活性的蛋白质,包括多种因子,故称补体系统。,第一节机体免疫系统,先天性免疫获得性免疫,二、机体的免疫功能,机械屏障清除机制细胞防御机制血液的抗菌机制,自然免疫非特异免疫,特异性免疫,主动获得性免疫被动获得性免疫,体液免疫细胞免疫,第一节机体免疫系统,每种生物体所具有的天然的抵抗力。这种抵抗力是在种系发生和进化过程中形成的，它不需预先刺激。在生命过程中是相对稳定的,获得性免疫是个体在生命过程中主动产生或被动获得的。这种免疫最突出的特点是具有特异性。,第一节机体免疫系统,二、机体的免疫功能,1.先天性免疫,是每种生物体所具有的天然的抵抗力又称自然免疫。,这种抵抗力是在种系发生和进化过程中形成的，它不需预先刺激,在生命过程中是相对稳定的,也是非特异性的,先天性免疫包括(1)机械屏障;(2)清除机制；(3)细胞防御机制(4)血液的抗菌性质。,药物进入机体的过程，受到表皮屏障、血脑屏障和胎盘屏障的作用，使机体免受或少受其毒作用的影响。此外，当药物达到呼吸道粘膜表面，靠上呼吸道粘膜表面的黏液可黏附吸入的异物，并依靠纤毛运动向外排除等作用，属机体的清除机制。,第一节机体免疫系统,二、机体的免疫功能,是个体在生命过程中主动产生或被动获得的。,最突出的特点是具有特异性，亦称特异性免疫。,（1）主动获得性免疫,（2）被动获得性免疫,2.获得性免疫,第一节机体免疫系统,二、机体的免疫功能,这包括巨噬细胞对抗原的摄取、处理和传递；t细胞和b细胞对抗原的识别，t细胞和b细胞的活化、增殖、分化，其中包括记忆细胞的产生，以及抗体、介导迟发型超敏反应的t细胞（tdth）和细胞毒t淋巴细胞（ctl）的生成。这些细胞只对相应的抗原起反应，故表现出特异性作用。抗原性物质刺激免疫活性细胞，产生抗体和致敏t淋巴细胞。,（1）主动获得性免疫,主动获得性免疫是以淋巴细胞(t细胞和b细胞)的特殊性质为基础的，是在抗原刺激后通过一系列应答过程产生的。,2.获得性免疫,第一节机体免疫系统,二、机体的免疫功能,细胞免疫是致敏t细胞与特异抗原结合，释放出各种生物活性物质，引起一系列细胞免疫反应。,体液免疫(产生抗体)，是指具有特异抗原受体的b细胞受抗原激活后增殖、分化，最后成为浆细胞，这种细胞可以分泌大量的抗体到体液中，特异抗体和抗原起作用而中和抗原性物质。,（1）主动获得性免疫,2.获得性免疫,（2）被动获得性免疫：被动获得性免疫是将抗体直接输入正常个体，使个体获得的免疫。这种免疫一般不能持久，亦不产生记忆反应。,细胞免疫和体液免疫,t细胞(小淋巴细胞)b细胞(小淋巴细胞),抗原提呈细胞,ag,效应t细胞效应b细胞,(大淋巴细胞),记忆t细胞,记忆b细胞,细胞免疫,体液免疫,(多数),胸腺,骨髓,第一节机体免疫系统,反应的复杂性药物对免疫系统影响的复杂性表现在免疫反应的双重性和作用的选择性。一种药物对机体可产生免疫抑制和免疫增强两种效应，它取决于用药剂量大小，给药途径。基氨酸硫羰基咪唑啉酮:在一定剂量下具有免疫抑制作用，但当加大剂量抑制作用反而不明显,第二节药物对免疫功能的影响,一、药物对免疫系统作用特点,稳态,免疫抑制,免疫增强,可以导致对疾病的易感性增强,可以导致免疫介导的疾病（超敏反应、自身免疫）,无作用,图6-1免疫调节的可能结果,第二节药物对免疫功能的影响,免疫反应的双重性,反应的复杂性选择性有的药物可选择性损伤免疫的反应或是某个免疫细胞的亚类皮质类固醇:损伤辅助t细胞环孢菌素:对各类t细胞均有损伤作用环磷酰胺:对增殖细胞有毒性，而且对b细胞毒性比t细胞大,一、药物对免疫系统作用特点,第二节药物对免疫功能的影响,有些药物对免疫系统造成不良反应的剂量往往低于它们的般毒性作用剂量如小鼠长期给予低剂量甲基汞，四乙基铅和砷酸钠在表现出中毒反应之前，却先出现免疫功能变化。,反应灵敏性,一、药物对免疫系统作用特点,第二节药物对免疫功能的影响,二、药物对免疫功能影响的改变,（一）产生变态反应变态反应是机体受某种抗原物质刺激后，产生的一种异常或病理性的应答，造成组织损伤或病变。根据变态反应发生机理及临床特点，将其分为四型：i型为过敏反应型；型为细胞溶解型；型为免疫复合物型；型为迟发变态反应型。,第二节药物对免疫功能的影响,图6-2变态反应分型示意图,th1,第二节药物对免疫功能的影响,型超敏反应过程,第二节药物对免疫功能的影响,图6-4型变态反应示意图,第二节药物对免疫功能的影响,图6-5型变态反应示意图,第二节药物对免疫功能的影响,图6-6,第二节药物对免疫功能的影响,表61各型超敏反应的生物学特点,第二节药物对免疫功能的影响,（二）对药物自身免疫反应自身免疫是指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达。引起自身免疫反应的常见药物：甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺；氟烷。典型疾病：药源性狼疮综合征在治疗用药过程中,由药物引起的类似系统性红斑狼疮(le)的临床综合征,称为药源性狼疮综合征(药源性le),第二节药物对免疫功能的影响,二、药物对免疫功能影响的改变,（二）对药物自身免疫反应典型疾病：药源性狼疮综合征临床上以发热、关节症状、心脏损害及皮损等系统性红斑狼疮表现为特征，而又与系统性红斑狼疮有所不同，即停用致病药物后，多数病人的自觉症状及客观体征能很快缓解。,第二节药物对免疫功能的影响,二、药物对免疫功能影响的改变,（二）对药物自身免疫反应药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同相同点：都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征。不同点：抗核抗体的类型略有不同；特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主，而在药物狼疮却没有这些表现；药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。,第二节药物对免疫功能的影响,二、药物对免疫功能影响的改变,系统性红斑狼疮,三、其它免疫功能改变,1、非特异性补体活化非特异性补体活化是指在缺乏特异性抗体情况下，由于非持异性补体活化而引起的一种反应。已证明有许多外源性物质能够激活补体连锁反应，这往往是通过c3开始的旁路途径进行的这种机理是引起组织损伤的原因之一。,第二节药物对免疫功能的影响,三、其它免疫功能改变,2、细胞毒作用有些药物以一般毒作用的形式直接杀伤淋巴细胞，即所谓淋巴细胞毒性，以及对巨噬细胞产生毒作用。另外，可通过对环腺苷酸(camp)和环鸟苷酸(cgmp)的作用而影响淋巴细胞的激活、增殖与分化。这些作用导致机体免疫系统受影响。,第二节药物对免疫功能的影响,三、其它免疫功能改变,2、细胞毒作用代表药物金属离子：可与淋巴细胞的巯基酶结合，并可抑制atp酶引起细胞毒；茶碱：抑制camp磷酸酶、使细胞内camp增加，抑制淋巴细胞增殖。镉、锌、铅：与细胞膜表面相互作用，而影响巨噬细胞的吞噬功能。,第二节药物对免疫功能的影响,药物还可以通过影响溶酶体的功能而影响杀菌功能。巨噬细胞的分泌功能也受药物的影响。,三、其它免疫功能改变,3、对免疫系统抗肿瘤作用的影响免疫系统在预防肿瘤的发生和发展过程中起着重要的作用：近十多年米，很多研究都证明，免疫监视作用在预防肿瘤的发生以及控制肿瘤的发展上都起重要作用。但是许多物质可以影响此作用，如尿烷有抑制nk细胞的作用，故使某些品系的小鼠肺癌发生率增鬲，栘植骨髓，恢复nk细胞的活性，又可降肝尿烷引起的肺癌发生率，又如镍可抑制nk细胞活性，而致肺肺癌发生率增加,第二节药物对免疫功能的影响,三、其它免疫功能改变,4、对免疫功能的抑制有些物质还可能使免疫功能处于抑制状态，即降低机体的免疫功能。如吸入氟烷乙烯环丙烷乙炔及氙气可引起外周血白细胞明显减少这在使用上述某些物质作为麻醉剂时具有实际意义。氟烷在麻醉剂量时已能抑制白细胞的动员抑制脾脏抗体形成细胞，还能抑制淋巴细胞转化等另外，香烟烟雾对免疫反应也有一定影响，现已观察到，长期吸咽的老年人，分泌型iga水平受到抑制；吸烟还可影响细胞介导的免疫反应并且肺泡巨噬细胞对巨噬细胞移动抑制（mif）的反应较差。,第二节药物对免疫功能的影响,第三节药物对免疫系统的毒性作用及其机理,雷公藤,毒性作用:免疫抑制抑制体液免疫抑制细胞免疫抑制淋巴细胞和单核细胞分泌il-6和tnf作用机制：雷公藤,激活ts,ts增殖,抑制t淋巴细胞活性抑制b细胞产生抗体,抑制细胞免疫抑制体液免疫,第三节药物对免疫系统的毒性作用及其机理,有毒植物毒素,毒性作用过敏性反应见表6-2,第三节药物对免疫系统的毒性作用及其机理,表6-2有毒植物的毒性作用及机理,第三节药物对免疫系统的毒性作用及其机理,抗肿瘤化疗药物,大部分抗肿瘤化疗药物有免疫抑制作用，可损害患者的免疫系统，导致免疫功能缺陷或下降。免疫功能指标如e玫瑰花试验、ch-50、c3补体、t细胞亚群，nk细胞活性、白介素等，在化疗后均可不同程度地较化疗前下降。,第三节药物对免疫系统的毒性作用及其机理,澳烯尿苷,临床应用：水痘病毒和带状疱疹病毒型皮肤病和l型单纯性病毒引起的先天性免疫功能低下或继发免疫缺损病人在进行免疫抑制治疗时出现的皮肤及粘膜感染。毒性作用：轻微的过敏和变态反应。少数病人可出现食欲不振、恶心、呕吐、上腹部压迫感等胃肠道反应，偶见蛋白尿、糖尿、转氨酶及总肌酐增高，极个别病人有粒细胞和血小板减少。,第三节药物对免疫系统的毒性作用及其机理,澳烯尿苷,药理作用机理：本品是一种无药理活性的物质，口服吸收良好,在透入敏感的感染细胞后,被细胞胸腺嘧啶脱氧核苷激酶磷酸化生成单磷酸酯衍生物和二磷酸酯(dp)衍生物，二磷酸酯又可在细胞激酶的作用下转化为三磷酸酯衍生物，后者是一种病毒转录酶的抑制剂及底物，病毒dna的形成由于三磷酸酯参与而被阻断。,第三节药物对免疫系统的毒性作用及其机理,酒精,大量饮酒饮食减少，加之胰腺和小肠功能减弱，从而引起食物消化和吸收功能障碍，导致营养缺乏，机体免疫力降低乙醇脱氢酶活性降低，加重了酒精对肝细胞的毒性作用；同时抑制蛋白质的合成、释放，造成机体免疫力低下。,第三节药物对免疫系统的毒性作用及其机理,第四节免疫毒性试验的原则,一、动物的选择，年龄，给药途径、剂量和时间,动物的选择：b6c3f1小鼠年龄：刚成年的啮齿动物给药途径、剂量和时间：可以选择一个与实际情况相接近的小剂量以及两个较大的剂量，其中的最大剂量须是出现毒性的最小剂量(以尚未出现肝脏酶或体重变化者为宜)。,第四节免疫毒性试验的原则,二、评价免疫毒性的方法,(一)病理毒理学检查常规的病理毒理学检查有助于评价药物的免疫抑制能力。器官重量体重之比，常用来评价器官毒性损伤的程度。（二）骨髓前体细胞的测定,第四节免疫毒性试验的原则,（三）细胞免疫的测定体内：迟发型变态反应(dhrs)、移植物抗宿主反应、皮肤移植的排斥作用。体外：淋巴细