（材料学专业论文）钛基氧化膜的制备与性能研究.pdf

堕壹奎塑查兰塑主堡窒竺兰篁笙茎 墨! 墨 摘要 本文采用先使用磁感应炉熔炼出钛钽，钛铌和钛铝合金，然后将其在空 气中加热氧化的方法制备出钽原子掺杂的，铌原予掺杂的和铝原子掺杂的三 类钛氧膜。 本文使用x r d ，x p s 等分析手段研究了钛氧膜的微观结构，各元素的价 态，使用凝血酶原时间测定和血小板粘附实验研究评价了各掺杂钛氧膜的血 液相容性，并用s e m 对粘附的血小板情况进行观察与照相，使用显微硬度 计测量了各钛氧膜的洛氏硬度，使用涂膜划痕试验机测量了各钛氧膜与基体 使用摩擦磨损试验机测量了各钛氧膜的耐磨性。 x p s 研究结果表明，钛氧膜中有多相共存，且发现t i 有两个价 液相容性实验结果表明对于同一成分，在6 5 0 氧化得到的钛氧 膜的血液相容性最好，而同一掺杂元素不同掺杂量钛氧膜之间的血液相容性 差别并不明显。另外还发现三种不同掺杂元素的钛氧膜之间的血液相容性有 一定的差别，其中掺杂t a 的钛氧膜血液相容性最好。硬度测量结果表明， 各钛氧膜的洛氏硬度随掺杂元素的含量的增加而增大。钛氧膜与基体的结合 力测量结果表明，通过热氧化的方法得到的钛氧膜与基体的结合力南达，o n 。 耐磨性实验结果表明，与纯钛相比，掺杂钛氧膜有高得多的耐磨性夕 本文讨论了材料结构和掺杂成分对其血液相容性的影响分析了掺杂成分 对钛氧膜材料的硬度和耐磨性的影响，并就掺杂对钛氧膜的半导体特性的影 响进行了讨论。 关键词：掺杂；钛氧膜；血液相容性；机械性能；金红石型结构 ，x 血力舡。笺菇 的一态 西南交通大学硕士研究生学位论文第1i 页 a b s t r a c t i nt h i sp a p e r ，t a t i ，n b m a g n e t i c - i n d u c t i o nf u r n a c em e l t i n g d i f f e r e n tt e m p e r a t u r ew e r es t u d i e d - t ia n da 1 t i a l l o y ss y n t h e s i z e db y t e c h n o l o g ya n dt h e no x i d i z e di na i ra t t h em i c r o s t r u c t a r e ， c o m p o s i t i o na n dv a l e n c es t a t eo f t h es u r f a c et i 一0 】a y e r sw h i c hc o n t a i n e dt a ，n b ，a n d a le l e m e n t sr e s p e c t i v e l y w e r e i n v e s t i g a t e db yx h da n dx p s b l o o dc o m p a t i b i l i t yo ft h ef i i m sw e r ee v a l u a t e d b yp r o t h r o m b i nt i m et e s t sa sw e l la sp l a t e l e ta d h e s i o ni n v e s t i g a t i o n h a r d n e s s o ft h ef i l m sw a sm e a s u r e db ym i c r oh a r d n e s st e s t e r a d h e s i o ns t r e n g t hb e t w e e n o x i d el a y e ra n dm a t r i xw a sm e a s u r e db ys c r a c ht e s t e r w e a rr e s i s t a n c eo f t h e o x i d el a y e r sw a si n v e s t i g a t e db yp i no nd i s kt r i b o m e t e r t h ex r dr e s u l tr e v e a l st h a tt h em u l t i p h a s ec o e x i s ti nt h eo x i d el a y e r s ， a n dt w ok i n d so fv a l e n c es t a t eo ft ie x i s t t h eb l o o dc o m p a t i b i l i t yr e s u l ts h o w s t h a tt h eo x i d el a y e rp r e p a r e da t6 5 0 h a v et h em o s te x c e l l e n tb l o o d c o m p a t i b i l i t yc o m p a r e dw i t hi no t h e rh e a t i n gt e m p e r a t u r e ：b l o o dc o m p a t i b i l i t y o f t ad o p e dt i t a n i u mo x i d el a y e ri st h eb e s t a m o n gt h e t h r e e k i n d so f d o p e d f i l m s h a r d n e s st e s tr e s u l t ss h o w st h a th a r d n e s so ff i l m si n c r e a s ew i t h i n c r e a s i n go fd o p e dq u a n t i t yi nt h ef i l m a d h e s i o nf o r c et e s t s h o w s t h a t a d h e s i o ns t r e n g t hb e t w e e nt h eo x i d el a y e ra n dm a t r i x c a nr e a c h3 0 n w e a r r e s i s t a n c et e s ts h o w e dt h a t d o p e d t i 一0l a y e r sh a v eb e t t e r w e a r r e s i s t a n c et h a nt i i nt h ep a p e r 。t h es t r u c t u r ea n dc o m p o s i t i o no ft i t a n i u mo x i d el a y e r sa n dt h e r e l a t i o n st o b l o o dc o m p a t i b i l i t yw e r ed i s c u s s e d ，t h ee f f e c to f d o p i n g e l e m e n t so nm e c h a n i c a lp r o p e r t i e sw a sa n a l y z e d ，a n di ti sc o n s i d e r e dt h a t d o p e d c o m p o s i t i o na f f e c t s e m i c o n d u c t o rf e a t u r ea n dt h e nc o n t r i b u t e b l o o dc o m p a t i b i l i t y k e yw o r d s ：d o p i n g ；t i 一0f i i m ； b l o o dc o m p a t i b i l i t y ： m e c h a n i c a lp r o p e r t y ； f u t i l es t r u c t u r e ， 二 _ 西南交通大学硕士研究生学位论文第1 页 第1 章 1 1 绪论 概述 1 1 1生物医用材料研究使用的历史及现状 生物医用材料是一类具有特殊性能、特种功能，用于人工器官、外科 修复、理疗康复、诊断、检查和治疗疾病等医疗、保健领域，而对人体组织、 血液不致产生不良影响的材料。生物医用材料的研究内容十分广泛，涉及高 分子科学、无机化学、生物化学、医学及工程技术和物理学等学科，是多学 科交叉的边缘学科i li 。 人工器官的深入研究与近代材料科学的发展密切相关，2 0 世纪初开发 出来的高分子新材料促成了人工器官的系统研究。人工器官的临床应用则始 于1 9 4 0 年。由于人工器官的临床应用，拯救了成千上万患者的生命，减轻 了病魔给患者及其家属带来的痛苦与折磨，引起了医学界的广泛重视，从而 加快了生物医用材料的研究步伐。 生物医用材料品种繁多，尤其是临床使用的要求多种多样，因此无论 是系统地研究生物医用材料的制备还是开发已有生物医用材料的新应用，或 是为了对生物医用材料进行安全性评价及质量管理，都要涉及到对生物医用 材料的分类问题。按生物医用材料的性质主要可分为： 1 金属材料：例如钛合金制作的人工关节。 2无机非金属材料：例如羟基磷灰石制作的植入式义齿。 3高分子材料：例如聚氯乙烯制作的输液器，硅橡胶制作的各种医 用导管。 在生物医用材料中，高分子材料应用最广，早在公元前约3 5 0 0 年古埃 及人就利用棉花纤维、马鬃作缝合线缝合伤口。1 8 5 1 年有人使用硫化天然 橡胶制成的人工牙托和颚骨，研究人工器官发展的简史，不难发现人工器官 乞 _ 西南交通大学硕士研究生学位论文第2 页 研究的进展在很大程度上归功于新型材料，特别是高分子材料在医学上的应 用。据统计，高分子材料在医学上的应用有9 0 多个品种，2 0 0 0 余种制品， 现在在医学上耗用的高分子材料每年仍以1 0 1 5 的速度在增长。 在生物医用材料中，会属材料应用已有数百年的历史。半永久性或永久 性地植入体内，以冕换被破坏的，发生病变的部分组织，或进行骨骼、关节、 血管、牙齿等的修复。随着工业的进展和医疗技术的提高，预期其使用必将 有更多更大的发展和突破。金属材料因其具有较高的强度和韧性。适用于修 复硬组织系统，如最初用会属板修补颅骨缺损或镶牙，随后又用具有抗蚀性 能的不锈钢，后来又发现使用钴合金和钽，其组织反应小，效果更佳，近年 来钛及其合余也被采用。金属钛密度低强度高，比重与弹性模景又与人骨相 近似，而且生物相容性好，组织反应轻。另外钛合金易氧化而在表面形成一 层十分致密的二氧化钛薄膜。该薄膜不仅极其耐磨而且与生物界面结合牢 固，钛合金的抗疲劳性及耐蚀性均比不锈钢及钴合金高，因而是一种较为理 想的植入材料。主要用于齿科、骨科等。加入铝钒的钛合金，还可用作人工 牙根、心脏瓣膜支架及脑动脉瘤止血央等。与其他医用金属材料相比，钛合 金在人体内不发生间隙腐蚀，不会引起炎症，过敏，变态反应，还具有抗血 栓性。所以医学界认为钛及其合会是较为理想的生物医用材料，已列入i s o 标准( “。预计其应用范围还会不断扩大。 无机非会属材料作为生物医用材料已有漫长的历史，最早可以追述到十 八世纪初。1 8 0 8 年初成功地制成了用于镶牙的陶齿，1 8 9 2 年d r e e s m a n 发表 了有关使用熟石膏填充骨缺损的第一篇报告。1 9 6 3 年在生物陶瓷发展史上 是重要的一年，该年s m i t h 报告发展了一种陶瓷替代材料。这种材料与骨组 织的物理性能很相匹配。然而，广泛研究和应用各种无机生物医用材料，还 是近二十年来的事。无机生物医用材料，也可称作生物陶瓷材料，因为没有 毒性( 或毒性极小) ，与生物体组织相容性好，耐腐蚀等优点，越来越受到 重视。会属，高分子，无机三类生物医用材料的比较，无机生物材料有许多 优良特性。例如各向同性碳( l t i c ) 又称为低温热解碳已被成功用于人工心 脏瓣膜、关节帽、股骨修复等，多孔型碳材用做人工齿根和骨修复，碳纤维 束经聚乳酸浸渍制成人工韧带和肌腱也已用于临床。碳纤维与高分子材料制 成的复合材料广泛用于制作假牙、人工软骨、人工中耳骨及用于胫骨骨折固 定板、颌面修复等。但是无机生物材料基本上都是脆性材料，易产生破坏， 西南交通大学硕士研究生学位论文第3 页 这是一个严重的缺点。为了克服脆性的缺点，除改善生物陶瓷材料本身性能， 发展新工艺新材料之外，一个重要的发展方向就是开发复合生物医用材料。 1 1 2生物医用材料的发展趋势 l 改进和发展生物医用材料的生物相容性评价 随着新兴生物医用材料的产生，首先需要对其生物相容性评价进行改 进和发展。今后新的评价应该从过去单纯对机体的急性炎症，免疫学反应， 致畸，致癌及血液学反应进行评价，转而对材料与机体所有信息进行有机的 全面的研究和评价。 2 研究额的降解材料 降解材料今后发展趋势是设计制作具有特殊功能的材料，例如用于单 丝手术缝合线及外科高柔软性导管的低模量，高柔顺性，高强度材抖。 3 研究具有全面生理功能的人工器官和组织材料 在组织工程与人工器官，软硬组织修复与重建方面，对材料的功能提 出了新的挑战。材料不仅是惰性植入体而且还要具有生物活性。它能引导和 诱导组织，器官的修复和再生。在完成上述任务后又能自动降解排除体外。 为此还要研究材料降解速度及性能能与新生组织或器官相匹配和同步的问 题。 4 研究新的药物释放体系和药物载体材料 随着人们生活水平的提高，对药物释放和药物载体提出了新的要求。 智能性药物可随外界条件的要求和变化释放药物，例如，p h 敏感释放，可 。在酸性介质中不释放而在碱性环境中控制释放。 5 材料表面改性的研究 _ 为了提高材料的生物相容性，除了设计，制取性能优异的新材料以外， 7 材料表面改性是一个不可缺少的途径。虽然在金属表面涂布羟基磷狄石能够 改善生物相容性，但是获得基体与涂层之问的结合仍是今后研究解决的重要 课题。而制备生物梯度功能材料是医用材料表面改性，提高膜基结合力的重 要方向。 t 西南交通大学硕士研究生学位论文第4 页 总之，通过分子设计，仿尘模拟，表面改性，智能化药物控释等手段 在2 l 世纪必将会出现一批性能优异的新材料和具有全面生理功能的人工器 官，为全面提高人们的生活水平，造福人类做出贡献“。 1 2 心脏瓣膜材料的研究意义 心脏是人体血液循环系统的核心，心脏病是导致人类死亡的大敌，在我 国占疾病死亡人数首位的心血管疾病患者中，心脏瓣膜病变约占心脏病患者 的3 0 05 0 。资料1 表明，心脏瓣膜病变在全世界各地均属多发病。这些瓣 膜病患者不但逐渐散失劳动力，而且长期的血液动力学改变会引起全身性病 变，发展到晚期会危及生命，往往会因肺肿，肺动脉高压，慢性或急性心力 衰竭而死亡。而人工心脏瓣膜置换手术是挽救危重心脏瓣膜病患者生命的主 要手段。据统计，我国每年有1 2 0 万名风湿性心脏病患者需要治疗，其中有 1 0 万以上危重病人必须施行人工心脏瓣膜簧换手术以挽救生命【7 】。但由于 目前人工心脏瓣膜的血液相容性，耐久使用性等性能方面的不足，严重限制 了它的临床使用。人工心脏瓣膜的实际应用率仅约5 。目前，世界上每年 约进行十万例人工心脏瓣膜置换手术，需求市场j 下以每年6 9 的速度增长。 美国每年约四力人换瓣，而年产瓣膜7 力个，销售额1 4 7 亿美元 。故潜 在市场十分广阔。 用于临床的人工心脏瓣膜主要有生物瓣和机械瓣。生物瓣具有良好的 生物相容性、抗血栓作用好，但耐久性差，易钙化和撕裂，平均寿命仅为5 8 年。目前尚未有提高生物瓣耐久性的有效方法。机械瓣目前主要是出有热解 碳( l t i c ) 、钛合金等材料制成的，具有很高的耐久性。自七十年代以来在世 界上应用已逾两百万例。但其血液相容性还不很理想，受术者需终生服用抗 凝血药物，而且抗凝不足或过量，均可导致致命的并发症。由于我国许多地 区的医疗条件较差，难以实现对患者定期随访和抗凝剂量的适时调整，因而 不少患者手术成功了，却在术后由于抗凝血药物使用不当而发生并发症。据 统计，我国人工心脏瓣膜植入者生存率达1 2 年的仅为4 2 仲】。同时瓣膜的耐 久寿命尚不足保证患者终生使用。 而解决人工心脏瓣膜材料问题，主要是指解决材料的血液相容性，这 也是生物医学工程学中的重大课题。因为目前临床使用的绝大多数人工心脏 瓣膜是机械瓣，其优点是耐久寿命长，其缺点是血液相容性不足。为了防止 血栓在人工心脏瓣膜表面形成，手术者需终生服用抗凝药物，而且用药量要 西南交通大学硕士研究生学位论文第5 页 适当，否则会导致致命的并发症。若剂量不足又会引起心脏冠状动脉，脑动 脉，四肢动脉等栓塞而致残甚至死亡，若抗凝过量又会引起脑溢血，内脏出 血等。由于我国较多的地区的医疗条件较差，难以实现对患者定期随访和抗 凝剂量的适时控制，因而不少患者手术成功了，却在术后由于抗凝血药物使 用不当而发生并发症。因此，发展出高度血液相容性和高度可靠耐久性的新 型人工心脏瓣膜是降低机械心脏瓣膜的栓塞率，使患者免除抗凝药物处理或 大幅度较少对抗凝药物的依赖性，大幅度提高患者生存率以及人工心脏瓣膜 的应用率的根本途径，这也是国家自然科学基金委员会生物医学工程学科发 展战略调研报告所指出的一个重要研究方向i2 i 。 1 3国内外人工心脏瓣膜及材料研究 1 3 1人工心脏瓣膜材料的研究现状 人工机械心脏瓣膜的血液相容性主要取决于其材料的性能( 良好的血液 动力学特性的瓣膜也是必要的) ，目前主要采用的材料为热解碳、钛钴合会、 不锈钢等无机材料，其中热解碳为国际公认的血液相容性最好的材料，但是 仍不能满足临床要求，而且热解碳具有相当高的脆性，近期研究表明伸t ”3 ， 其断裂韧性为1 1 - 1 9 m p a m “3 ，仅为钛的断裂韧性的1 1 0 0 。 十多年来，国际上在发展性能优于热解碳的新型瓣膜材料方面作了大量 的工作。八十年代初，德国的m s c h a l d a c h 研究出了t a 2 0 5 掺杂的t i 0 2 陶 瓷，具有优于热解碳的血液相容性，但由于陶瓷的难加工性，未能实现应用 ”】。同本的y m i t a m u r a 等研究了物理气相沉积t i n 的钛瓣架和单晶体 瓣叶组成的瓣膜，发现t i n 薄膜和a l ：o i 单晶具有和热解碳相同的血液相容 性，而耐磨性的改善使瓣膜的耐久性提高了7 倍以上【l “川，意大利的s o r i n 公司将热解碳薄膜沉积于会属瓣架表面上以提高血液相容性“钔，法国的 i d i o n 等( 1 9 9 0 - 1 9 9 3 年) 的研究表明：t i n 和类金刚石膜具有一定的血 液相容性 1 “”】。上述研究都使会属基瓣膜的血液相容性获得不同程度的改 善，但血液相容性超过热解碳的报道很少。 在人工心脏瓣膜的应用方面，国内在六十年代末就采用笼球瓣进行人工 心脏瓣膜置换术，八十年代丌始引进和仿制国外的热解碳瓣叶和会属瓣架组 西南交通大学硕士研究生学位论文 第6 页 成的倾斜碟瓣。目前航天部7 0 3 所、上海医疗器械所、广州心血管病研究所 三家已形成商业生产倾斜碟瓣。在人工心脏瓣膜材料的研究和应用方面，四 川大学和华西医科大学联合研制出了双叶瓣膜并采用等离子化学气相沉积技 术将类会刚石沉积到不锈钢瓣架表面使其血液相容性有所提高“。西南交 通大学生物材料研究室从人工心脏瓣膜材料优化角度出发，充分考虑材料的 血液相容性，力学性能，加工性能以及材料复合特性，于1 9 9 2 年开始了另 一类人工心脏瓣膜材料一钛系生物材料的研究。在国内外率先提出了利用离 子束方法对人工心脏瓣膜进行改性，通过离子束增强沉积及溅射沉积工艺、 热氧化工艺、等离子浸没离子注入工艺( p i i i ) 制备出了氧缺位的t 卜o 薄 膜、t a 掺杂的t i - o 薄膜及t i o ，t i n 钛基复合膜。在最佳成分范围内，动 态凝血时问、血小板粘附、凝血酶时自j 、蛋白质吸附、溶血率等血液相容性 实验研究表明，t i - o 薄膜的血液相容性显著优于热解碳，并在动物体内实 验中得到进一步证实。同时，力学性能研究结果表明t i 系心脏瓣膜材料能 显著改善材料的疲劳特性和耐磨性等力学性能【3 “例。 目前国内生产的人工心脏瓣膜是由热解碳瓣叶和金属瓣架组成的蝶瓣， 性能低于国外的全热解碳双叶瓣，因而临床应用的进口瓣已占6 0 以上。可 见，研究出性能优于国外的热解碳双叶瓣的新一代瓣膜，对于提高我国在本 领域的竞争能力也具有重要的战略意义。 1 3 2掺杂钛氧薄膜材料研究现状 掺杂是一种在电阻率极高的纯净半导体材料中掺入所需要的杂质元素使 其具有特定半导体性质的方法。化学计量比的t i 0 2 材料电阻率高达 1 0 ”q c m ，经掺入t a “n b ”、s b ”、旷等施主杂质或形成氧原子缺位的n 型 半导体，其电阻率可下降十多个数量级 1 “，由于掺杂的n 型半导体较还原 的易于控制成分，从而控制材料的性能，并且具有高度的稳定性，因而利用 这些掺杂元素掺杂t i o ：的办法获得n 型半导体功能陶瓷材料或薄膜已进行 了比较多的研究，并在一些领域实现了应用。例如韩国的d u c h 等采用溶胶 凝胶方法制备了n b ”掺杂的ti 吼薄膜用于湿度传感器 0 】；波兰m r a d e c h a 采用了t i - n b 镶嵌靶在磁控溅射装黉：上制备了n b 5 + 掺杂的t i 0 2 薄 膜用于气体传感器l 】；美幽的s r k u r t z 等采用ti ( o c h ( c h ：，) 2 ) 1 与n b ( o c i l 2 c i i ：，) 5 及t a ( 0 c t l ：c i i 。) ；反应介质进行化学沉积获得了电阻率为1 0 西南交通大学硕士研究生学位论文第7 页 2 q c m 的t a ”和n b ”掺杂的t i 0 2 薄膜 j9 ：法国s m m r a m o s 等将n b ”离子注入到_ ；：红石型ti0 。单晶中获得了10 “g l c m 的极低电阻率2 0 ； 华中理工大学姜涛等讨论了ti 0 。和t a “和n b ”掺杂的ti 0 2 薄膜气体传感 器研究进展。上述研究表】，掺杂ti0 ，的半导体特性在功能材料领域 受到了较充分重视和利用。 在研究材料血液相容性行为时，从电化学角度认为，禁带宽度为3 2 e v 的n 型半导体t i o ，材料，出于有利于阻止较窄禁带宽度( 1 8 e v ) 的血浆蛋白 中纤维蛋白原的电荷向材料转移而导致的蛋白质分解，因而应具有较理想的 抗凝血性能乜”，并通过对掺杂的陶瓷的血液相容性研究证实了其观点，本 方向研究小组早期研究发现：钛经过在空气中加热氧化处理，在表面获得会 红石型后，其凝血时间延长，有关文献的论述以及对该材料的光电子能谱分 析表明，该材料是略有氧原子缺位的弱n 型半导体，进而系统地合成了较高 程度氧原子缺位的，也具有优异的血液相容性，但对n 型半导体材料的组成， 制备与血液相容性的关系的进一步研究尚未见其他报道。 1 3 3 人工机械瓣材料血液相容性研究现状 人工机械瓣材料血液相容性机理研究现状 表1 1血液相互作用机理研究的主要理论与假说呦】。 编假蜕名称提出者( 时间) 号 1润湿性( w e ta b i l i t y )l a m p e r t ( 1 9 3 0 ) 2 低表面自由能 l y m a n ( 1 9 6 5 ) ( s u r f a c ef r e ee n e r g y ) 3 低表面临界张力 l y m a n ( 1 9 6 5 ) c r i t i c a ls u r f a c et e n s i o n 4 最适宜临界表面张力 b a i l e r ( 1 9 7 0 ) ( 2 0 一3 0d y n c m 2 ) 5 最适宜界面张力r u c k e n s t e i n ( 1 3d y n c m 2 )( 1 9 8 4 ) 6 高色散力、低极性力 n y i l a s ，k a e l b l e ( 1 9 7 5 ) 7 色散力、极性力均衡r a t n e r ，h o f f m a n ( 1 9 7 9 ) 8 最小界面自由能a n d r a d e ( 1 9 7 3 ) i n t e r f a c i a i f ：r e ee n e r g y 西南交通大学硕士研究生学位论文第8 页 9 带负电荷 s a w y e r ( 1 9 5 3 ) 1 0 微细粗糙结构 i m a i ( 1 9 7 2 ) l l 微相分离结构 s a w y e r ( 1 9 5 3 ) 1 2 高含水量b r u c k ( 1 9 7 2 ) 1 3 弥散结构i k a d a ( 1 8 8 4 ) ( d if f u s es t r u c t u r e ) 1 4 维持f 常构象林思聪( 1 9 8 4 ) 上述大多数观点主要是对高分子材料的血液相容性的解释，对于主要采 用无机材料的人工机械瓣膜材料的血液相容性机理研究较少。k a e b l e ”1 曾 试图通过计算色散力和极性力的比值来解释造成热解碳和钻合金血液相容性 差异的原因：f e n g 和a n d r a d e 让砌研究了热解碳表面血浆蛋白的吸附现象； s c h a l d a c h 皑“基于( 如：纤维蛋白原) 的半导体特性，提出了材料与血液相 互作用的电化学假说，认为，血液蛋白质的电荷转移是导致凝血过程发生的 重要步骤。根掘这一假说，如果具有特定半导体性质的固体表面可阻止血液 蛋白质的电子转移，就可以抑制凝血的发生。 2 改善人i , b 脏瓣膜材料血液相容性的研究方法 所谓人工心脏瓣膜，是指能使心脏血液单向流动而不返流，具有天然 心脏瓣膜功能的人工器官，其在临床上已得到广泛应用。人工心脏瓣膜的研 制自i9 59 年得到成功应用以来已走过40 来年的发展历程，现已形成医 学和工程学密切相接合的高技术分支学科h 】。 作为人工心脏瓣膜，与姐液直接接触，且要进行周期性开闭，故瓣膜 材料具备的物理性能是轻而孥硬，耐用，且有低的摩擦系数，在化学性能方 面则要呈惰性，在生理方面则要具有良好的生物相容性和血液相容性，同时 无毒、不致敏、不改变血液的酸、碱平衡、不会破坏血细胞和酶系统、不会 改变血浆蛋白的质和量、不会激活补体( 存在于j 下常血清中的各种酶蛋白) 和止血系统m 。 血液相容性是与血液接触的人工器官( 特别是人工心脏瓣膜) 迫切需 要解决的问题，但至今仍未丌发出真正具有优良血液相容性的材料。改善生 物材料血液相容性有两条基本途径：其一，合成对血液完全呈惰性的新材料， 其二，对现有物理机械性能较好，应用范围较广的生物材料进行表面改性以 提高其抗凝血功能。前者是战略目标，后者更具有现实意义。 西南交通大学硕士研究生学位论文 第9 页 目f i f 有关在基材上进行表面改性以提高生物相容性的研究基本上有下面 几种类型：第一，在材料表面结合具有抗凝血功能的生理活性物质( 如肝素 等) ；第二，增加材料表面的亲水性( 如把亲水链接芝到材料表面) ；第三， 离子束及薄膜材料表面改性( 如磁控溅射制膜，离子束增强沉积，热氧化， 等离子体浸没离子注入等制膜) 。前面二种方法形成的复合生物或表面改性 材料，其理化特性和生物特性都有不同程度的提高，但化学方法存在试剂的 毒性及清除试剂残留物的麻烦，而涂复方法又较难形成稳定的复合材料，因 此，近些年来，人们热衷于第三种方法的研究。 目前，薄膜技术作为材料制备的新技术以及材料科学的一个重要组成 部分，正得到越来越多的重视和研究，是新材料高技术发展最活跃的领域。 虽然迄今为止人们对血液凝固机理尚未全部搞清楚，但是鉴于在医用材料表 面形成血栓的本质是一中生物界面现象，是血液与材料表面相互作用的结 果，所以薄膜技术在生物医学材料领域，特别是抗凝血材料的研制与丌发方 面，将具有很大的潜力。 3 当今评价材料血液相容性的主要实验方法 对血液相容性的评价，并无统一的标准和方法。但材料的血液相容性评 价方法与程序经过二十多年各国科学家的共同努力，已取得了较大的进展。 把抗凝血与溶血作为血液相容性研究的中心议题，从材料表面理化特性，血 浆蛋白的竞争吸附，血小板的粘附与激活、红细胞、白细胞的粘附、变形与 激活、内源性凝固系统的接触活化等五个方面刀：展工作，基本建立了四大类 方法，即材料表面特征表征法、体外试验法、半体内试验法、体内试验法 。 体外和半体内试验具有快速、经济、敏感等优点，并可对凝血的各种因素进 行定量分析。对这些方法，目i i i 的研究方向是如何使其试验结果与体内试验 结果有较好的相关性。此外，在评价血液相容性时，目前更着重强调要从多 参数试验来评价，而不能仅从单一参数评价血液相容性。评价生物材料的血 液相容性，一般先采用体外和半体内试验作评价，用以改变材料的分子设计， 然后山半体内或体内试验进行最终评价。 1 ) 、体外试验 体外试验是将血液或血液成分分离后，暴露于不同材料，然后观察材料 或材料的变化。通常认为：( 1 ) 、体外试验是测定与血液有强烈反应的生物 材料的有效办法；( 2 ) 、在花费很大的体内试验以前，进行体外试验是可取 的；( 3 ) 、体外试验可定量的研究某些影响因素，并且是评价与血液短期接 西南交通大学硕士研究生学位论文 第1 0 页 触的材料( 如输血袋，各种导管等) 常用的方法。但是，体外试验也有局限 性，不能揭露大量的慢性结果和体内生理环境对植入材料的影响，而且和体 内试验的相关性较差。 2 ) 、半体内试验 虽然体外试验具有快速、经济的优点，但其基本缺陷是不能处于动物 体内自然的血流速度中，与体内情况相差甚远，因此许多学者发展了兼有体 外、体内试验的半体内试验，并得到较广的应用。半体内试验是将动物体内 流出的血液直接与试验材料接触，试验材料( 或装景) 位于动物体外，动物 体内流出的血液可直接进入试验盒或试验管，在分析血液变化后将其废弃 掉，也可通过支一静脉( a v ) 旁路方式，将经过试验材料的血液再流回 动物体内，形成循环i ”j 。 3 ) 、体内试验 体内试验是将材料直接植入动物体的心血管体系内。体外和半体内试验 虽有许多优点，但还不能反映血液的长期影响，特别是体内血流的影响，因此 对一种有希望的抗凝血材料，除了体外和半体内试验外，也有必要进行体内试 验，以做出更符合实际的评价。 以上对生物材料的血液相容性评价方法做了简要的介绍，各种方法都有 一定的优点。为了获得可靠而准确的结果，还倾向于多指标和多种方法的综 合评价。如何确定一套快速而有效的血液相容性评价方法，是多年来一直在 进行的研究课题，也是急待解决的研究课题。其研究结果必将推动新的生物 材料和人工心瓣材料的研究和发展。 1 4材料与血液接触导致的凝血过程 材料与血液接触导致凝血及血栓的形成，其主要途径是血液的凝固系 统和细胞系统( 主要是血小板) 发生激活。也与补体系统的变化有关，当然 还与材料的种类和血液的流动情况有关，下图表示了材料与血液接触形成血 检的过程”3 ”。 西南交通大学硕士研究生学位论文第1 1 页 生物材料与循环血液接 图1 - 1 材料与血液接触形成血栓的过程 1 5 本题目的立题及目标 国内外人工心脏瓣膜材料的大量研究表明，单一材料难以同时实现优异 的血液相溶性，力学性能以及加工性能三者的统一，比如，德国s c h a l d a c h 等人研制的t a ：0 。掺杂的t i o ：陶瓷，实验证明这种材料具有极好的血液相容 7 一 西南交通大学硕士研究生学位论文第12 页 性，但是，陶瓷固有的特性一脆性以及难加工性等，严重限制了它在人工心 瓣方面的进一步应用。因此，结合国内外研究现状以及本方向研究小组的研 究成果，拟采用功能复合，在力学性能较好的心瓣材料表面形成商性能薄膜， 使人工心瓣性能得到全面改善，以探索出一条发展新一代人工心瓣材料的途 径。 本论文将从事“钛基氧化膜的制备及性能研究”的工作。即在具备较好 力学性能的人体植入材料钛合会的表面上制备出三个系列的膜( ta 掺杂 的t i 0 ：膜，n b 掺杂的t i 叱膜，a l 掺杂的t i 0 ：膜) ，然后对各氧化膜 的性能进行研究比较，优化，期望得到良好综合性能的人工心瓣材料，实现 优异血液相容性，良好力学性能及加工性的有机统一。因此该题目的研究具 有非常重要的意义。 - t 西南交通大学硕士研究生学位论文第1 3 页 第2 章实验设备，实验方案及实验内容 2 1 实验设备 l熔炼设备为坩埚感应凝壳熔炼炉，小坩埚容积为4c m 3 ，小坩埚额定熔 炼功率为6 0k w 。 2 热氧化用的管式电阻炉是出中外合资重庆飞达电炉有限公司制造的，型 号为s k 一6 一1 2 。 3 合盒配料用的双量程天平型号为ae2 4 0 。 4 测试氧化膜材料凝血酶原时问的clo tl a 血凝分析仪是由意大利 的hospit exdiagnostics 公司生产的。 5 测量薄膜材料显微硬度用的是由上海第二光学仪器厂生产的hxd l 0 00 型号显微硬度计。 6做血小板粘附实验用的临界干燥仪是由b a l z e r su n i o n a k t i e n g e s e l l s c h a f t 公司生产的，型号为c p d 0 3 0 。 7 作材料摩擦磨损实验使用的设备为中国科学院金属研究所制造的ale x 一1 多功能实验机。 8测量膜基结合力用的ws - - 9 2 型涂膜附着力划痕试验机是由中国科学院 兰州化学物理研究所研制的。 西南交通大学硕士研究生学位论文第1 4 页 2 2实验方案 图2 - 1 实验方案框图 西南交通大学硕士研究生学位论文第15 页 2 3实验内容 2 3 1系列掺杂钛氧膜的制备 本题目需要制备三个系列的钛氧膜：t a 掺杂的ti o ：膜， t i o 。膜和a l 掺杂的ti 0 ：膜。钛氧膜的制备步骤如下： 1 对用商纯的金属钽，铌，铝分别与高纯的金属钛形成钛钽， 三个系列的= 元合金进行配料。 n b 掺杂的 钛铌和钛铝 2 配制的材料用铜坩埚磁感应熔炼炉熔炼成上述三个系列的合金。 3 对熔炼成的合金进行切片制样。 4 采用在空气中热氧化的方法在ti - t a 、t i n b 和t i a l 合金表面 上形成不同掺杂元素原孑掺杂的ti o 。膜。 2 3 2 掺杂钛氧膜结构，成分分析 l x 射线衍射分析 利用熔炼的台金制成的，经抛光并在空气中氧化的试样作为x 射线衍射 分析试样，再利用x 射线衍射图谱分析氧化膜中物相的组成。 2 x p s 分析 通过测量x 射线照射到样品后样品发出的光电子能量分布，获得有关 表面化学组成方面的信息。用熔炼的合金制成的，经抛光并在空气中氧化的 试样作为x p s 分析试样，利用x p s 光电子能谱分析氧化膜中各元素的定量 组成。 2 3 3 掺杂钛氧膜的血液相容性体外实验 l 血小板粘附实验 用熔炼的合金切片制样抛光后在空气中热氧化得到的薄膜样品作为测定 试样，试样尺寸为5 m m x 5 m m ，每次每种样品需要3 个试样，供三个时间点使 用。 血小板粘附实验过程如下：实验所用血液为人血，通过离心机分离出富 含血小板的血浆。按不同时日j 点把三组试样分别放入事先经过硅烷化处理过 的培养皿中，将血小板血浆盛入培养皿，使试样表面全部淹没。在恒温箱中 经3 7 保温即培养一定时| 玎j ( 2 0 m i n ，1 5 h 。3 h ) 后，用生理盐水漂洗掉游 离的血小板，然后依次用不同浓度的戊二醛溶液固定粘附在试样表面的血小 板。接着用不同浓度的水和酒精配比脱水，用不同浓度的酒精和异酸异戊酯 配比液脱醇。然后用c p d 一3 0 临界干燥器干燥。镀金，最后用删6 光学显微 西南交通大学硕士研究生学位论文第16 页 镜及s - 4 5 0 型扫描电子显微镜观察血小板粘附的数量，形貌和聚集变形等情 况，并且随机选择1 0 一1 5 个中间区域的视场进行试样表面血小板粘附数量 的统计。从而考察各试样的血液相容性。在测试中，选择目前临床使用的l t i c 瓣膜材料作为参比样品同时测景。 2 凝血酶原时间测定 采用的试样是用熔炼的台金经线切割切片后再切成口l o m m 的圆片并双面 抛光。在空气中加热氧化，将制成的各个试样清洗后分别放入5 m l 的离心管 中，然后往每个离心管滴约2 m l 的富血小板浆，每个试样浸泡2 0 分钟后取 出，然后测试离心管内血浆的接触激活情况。 测定原理：凝血的第二阶段是在凝血活酶，v ，vii ，x 及钙离子等 因子作用下，使凝血酶原转变成凝血酶。本实验是在血浆中加入凝血活酶， 使凝血酶原转变成凝血酶。 测量步骤： 1 ) 按 0 和 en t er 键。 2 ) 吸200 微升钙凝血活酶溶液滴入测试试管中。 3 ) 在水浴振荡器中孵化5 分钟。 4 ) 孵化结束，将待测量试管放入检测通道，倒置于检测通道 底部，盖上盖，按 reset 键，数字显示为“0 0 ”。 5 ) 用100 微升的自动吸入i00 微升血浆，并从管帽的小 洞中流入测量管，此时磁性混均器将自动丌始工作且电子记 时器开始记时。 6 ) 当纤维蛋白聚合且凝块出现时，电子记时器和磁性混均器 停止工作，并在窗口显示出凝血时间。 2 3 4掺杂钛氧膜的机械性能测定 1 显微硬度测定 在显微硬度仪上测定不同成分试样的硬度值，选用5 9 ，l o g ，2 5 9 三种 载荷，加载停留时甘j 为1 5 s ，在各载荷下，对试样随机打点，取其中8 个点 硬度的平均值作为该试样在这一载荷下的硬度值，并进行相互比较。 2 耐磨性测试 本磨损实验是在a l e x l 型摩擦实验机上进行的，实验在室温、大气、 干摩擦条件下进行，载荷为5 0 9 ，转速为1 5 0 r m i n ，摩擦周次分别为5 0 0 0 r p m 、 1 0 0 0 0 r p m 和2 0 0 0 0 r p m ，在相同的载荷、摩擦、转速、摩擦半径及摩擦周次下， ， 一 _ 西南交通大学硕士研究生学位论文第17 页 通过测定磨痕宽度，求出宽度的平均值并与纯钛做相对比较，来评价各氧化膜 的耐磨性。 3 膜基结合力测试 本论文膜基结合力测试是在w s 一9 2 涂膜划痕试验机上进行的，加载速率 为1 0 0 n m i n ，划痕速度为4 m m m i n ，停止载荷为6 0 n 。 西南交通大学硕士研究生学位论文 1 8 页 第3 章实验结果及其分析 试样编号说明：0 一纯钛氧化，卜含2 t a 的钛合金氧化，2 一含2 5 t a 的 钛合会氧化，3 一含3 t a 的钛合金氧化，4 一含3 5 t a 的钛合金氧化，5 一含1 n b 的钛合余氧化，6 一含2 n b 的钛合会氧化，7 一含3 n b 的钛合金氧化，8 一含 4 n b 的钛合金氧化，9 一含5 n b 的钛合会氧化，1 0 一含6 n b 的钛合金氧 化，l l 一含1 h l 的钛合会氧化，1 2 一含2 h l 的钛合金氧化，1 3 一含3 a 1 的钛 合金氧化，1 4 一含4 h l 的钛合金氧化，1 5 - 含5 h l 的钛合金氧化，1 6 一含6 a 1 的钛合会氧化( 均是原子百分比) 。 3 1掺杂钛氧膜成分和结构测定结果及其分析 3 1 1 掺杂钛氧膜的结构分析结果及其分析 由于本研究工作所用材料性质的相似性及所制备钛氧膜条件的同一性， 在作结构分析时，只作了同一成分材料在不同氧化温度下得到的钛氧膜的x 衍射分析。图3 - 1 到3 - 3 分别是在5 5 0 ，6 0 0 ( 2 和6 5 0 ( 2 下氧化所得到的钛 氧膜的x r d 图谱。表3 - 1 到表3 - 3 是由各图谱分析出的钛氧膜中的物相组成。 4 0 3 0 0 0 趔 习 2 0 0 0 韬 出 1 0 0 o1 02 0 3 0 4 06 07 0 2o ， 图3 - l 岔3 的钛合会在5 5 0 氧化后作的x r d 分析图谱 西南交通大学硕士研究生学位论文 19 页 表3 一l含t a 3 的钛合会在5 5 0 。c 氧化后得到的钛氧膜物相组成 2od1 物相 h k la s t m 中的d 值 2 7 7 83 2 0 9l o o 会红石t i0 2 ( o )3 2 4 7 5 4 4 31 6 8 46 0 余红石t i 0 2 ( 2 1 1 )1 6 8 7 3 6 1 7 2 4 8 l5 0 会红石t i o ： ( 1 0 1 )2 4 8 7 2 5 1 83 6 3 41 0 0 t i ： o n ( 1 1 0 ) 3 5 3 6 4 3 1 8 2 0 9 38 0 t i ：1 0 5 ( 4 0 2 ) 2 1 0 0 4 7 9 11 8 9 78 0 t i ：，氓( 0 2 0 ) 1 8 9 9 2 5 6 43 4 7 l1 0 0 锐钛矿t i o ： ( 1 0 1 )3 5 2 0 4 8 5 91 8 7 23 6 锐钛矿t i0 2 ( 2 0 0 )1 8 9 2 5 5 6 9 1 6 4 92 0 锐钛矿t i o ： ( 2 1 1 )1 6 6 7 5 0 0 0 4 0 毯3 0 0 0 哥 踅z o o o 1 0 0 0 0 o1 02 03 0 4 0 5 08 0 7 08 09 0 图3 2 含t a 3 的钛合会在6 0 0 c 氧化后作的x r d 分析图谱 西南交通大学硕士研究生学位论文2 0 页 表3 2 含t a 3 的钛合会在6 0 0 c 氧化后得到的钛氧膜物相组成