（有机化学专业论文）基于α烯酰基二硫缩烯酮的多组分反应研究.pdf

摘要 官能化二硫缩烯酮是一类重要的有机合成中间体。自从1 9 1 0 年由k e l b e r 首次合成 出旷苯甲酰基二甲硫缩烯酮以来，经过近百年的发展已经成为有机合成化学的研究热 点之一。官能团的多样性这一结构特点和烷硫基的空间电子效应赋予了该类化合物化学 反应的多样性。利用该中间体可以合成许多具有特殊结构的化合物，广泛地应用于有机 合成和天然产物的合成中。 碳碳键形成和官能团的转化反应是构建有机分子骨架最重要、最基本的反应。多组 分化学反应具有操作简便、资源利用率高以及高原子经济性等特点，是一类重要的有机 化学反应，在新药设计与合成、组合化学和天然产物合成中具有广泛的应用。结合碳碳 键形成反应和多组分反应研究的重要性，本论文拟以烯酰基基二硫缩烯酮为研究对 象，着重研究了这类化合物和各种醛及活泼亚甲基类化合物的三组分反应 我的研究工作主要有以下几方面： 1 研究阱烯酰基二硫缩烯酮、甲醛和活泼亚甲基化合物一锅煮反应形成多取代环 己酮类化合物的可行性。 2 依次变换各种烯酰基基二硫缩烯酮、醛类化合物及各种活泼亚甲基化合物。 3 多取代环己酮合成不对称芳基化合物的应用研究。 4 摸索最佳反应条件。 5 研究反应机理。 本文合成了3 6 个未见文献报道的新化合物，并对其进行了i r 、1 h - n m r 、1 3 c n m r 等数据表征。 关键词：烯酰基二硫缩烯酮、多组分反应、碳碳键形成、多取代环己酮类化合物 a b s t r a c t f u n c t i o n a l i z e dk e t e n e d i t h i o a c e t a l sa r eak i n do fv e r s a t i l ei n t e r m e d i a t e si no r g a n i c s y n t h e s i s s i n c ek e l b e rf i r s ts y n t h e s i z e di n19 10 ，0 c - o x ok e t e n e - ( s s ) a c e t a l sc h e m i s t r yh a s b e c o m eah o ts p o ti no r g a n i cc h e m i s t r yr e s e a r c ht h r o u g ht h ed e v e l o p m e n to fa b o u to n e h u n d r e dy e a r s i tc a l lb eu s e di nm a n yr e a c t i o n sf o rt h e i rf u n c t i o n a lg r o u pm u l t i p l i c i t ya n d s p e c i a ls t e r e o e l e c t r o n i c e f f e c tf r o mt h ea l k y l t h i of u n c t i o n a l i t i e s i tc a l lc o n s t r u c tm a n y c o m p o u n d sw i t hs p e c i a ls t r u c t u r e s a n dc a nb ea p p l i e di no r g a n i cs y n t h e s i sa n dt h e c o m p o s i t i o no fn a t u r a lp r o d u c t s t h ec a r b o n c a r b o nb o n df o r m a t i o na n dt h ef u n c t i o n a lg r o u pt r a n s f o r m a t i o n sa r em o s t f u n d a m e n t a lr e a c t i o n sf o rt h ec o n s t r u c t i o no fam o l e c u l a rf r a m e w o r ka n dh e n c er e p r e s e n ta f o r e f r o n to fr e s e a r c hi no r g a n i cc h e m i s t r y m u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o n s ( m c r s ) h a v eb e e n r e f i n e di nr e c e n ty e a r si n t op o w e r f u la n du s e f u lt o o li ns y n t h e t i cc h e m i s t r ya n da t t r a c t i n c r e a s i n ga t t e n t i o nd u et ot h ef a c tt h a tc o m p l e xm o l e c u l e sa n dd r u g sc a nb ep r e p a r e df r o m c h e a pa n de a s i l ya v a i l a b l es t a r t i n gm a t e r i a l s t h i sr e a c t i o nc o v e r ss i m p l eo p e r m i o n ，h i 曲 r e s o u r c eu t i l i z a t i o na n dh i 曲a t o me c o n o m y ，e t c a n di tc a nb ea p p l i e di nt h ed e s i g n ， s y n t h e s i so fn e wd r u g s ，a n dc o m p o u n d sw i t hs p e c i a ls t r u c t u r e s i nc o n n e c t i o nw i t ht h ei m p o r t a n c eo fc a r b o n c a r b o nb o n df o r m a t i o na n d m u l t i c o m p o n e n t r e a c t i o n s ，w ew i l li n v e s t i g a t et h et h r e ec o m p o n e n t sr e a c t i o no f0 c - a l k e n o y lk e t e n es , s - a c e t a l s ， d i f f e r e n ta l d e h y d e sa n da c t i v em e t h y l e n ec o m p o u n d s m yr e s e a r c hi n c l u d e st h ef o l l o w i n gf i v ea s p e c t s ： 1 、 e x p l o r e t h e p o s s i b i l i t yo ft h e t h r e e c o m p o n e n tr e a c t i o n o fr e a d i l ya v a i l a b l e 0 c - a l k e n o y lk e t e n es , s - a c e t a l sw i t ha l d e h y d e sa n da c t i v em e t h y l e n ec o m p o u n d st o g i v ev a r i o u sp o l y f u n c t i o n a l i z e dc y c l o h e x a n o n e s 2 、v a r i a t i o no ft h e0 c a l k e n o y lk e t e n es , s - a c e t a l s ，a l d e h y d e sa n da c t i v em e t h y l e n e c o m p o u n d si ns e q u e n c e 3 、 a p p l i c a t i o no fp o l y f u n c t i o n a l i z e dc y c l o h e x a n o n e si nt h es y n t h e s i so fu n s y m m e t r i c a l b i a r y l s 4 、 e x p l o r e t h eo p t i m i z a t i o no ft h er e a c t i o nc o n d i t i o n s 5 、 s t u d yt h ep o s s i b l em e c h a n i s m t h i r t y s i xn e wc o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e da n dc h a r a c t e r i z e db yi r ，m a s sa n dn m r ( 1 h ， 1 3 c ) s p e c t r u mi nt h i st h e s i s k e yw o r d s ：o c - a l k e n o y lk e t e n es , s - a c e t a l s ；m u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o n s ；c a r b o n c a r b o n b o n df o r m a t i o n ；p o l y f u n c t i o n a l i z e dc y c l o h e x a n o n e s 独创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师指导下独立进行研究工作所 取得的成果。据我所知，除了特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他 人已经发表或撰写过的研究成果。对本人的研究做出重要贡献的个人和集体，均 已在文中作了明确的说明。本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者筝名：玛盈盏 日期： 之竺! f ：! ：兰 学位论文使用授权书 本学位论文作者完全了解东北师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 东北师范大学有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子 版，允许论文被查阅和借阅。本人授权东北师范大学可以将学位论文的全部或部 分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其它复理手段保存、汇 编本学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：毖五：葱 指导教师签名： 1齄 e l 期：芈 日期： 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 电话： 邮编： 矽卫羞 东北师范大学硕士学位论文 第一章前言 一僻羰基二硫缩烯酮研究进展 自从1 9 1 0 年k e l b e r 1 】首次合成苯甲酰基二甲硫缩烯酮以来，经过近百年的发展， 羰基二硫缩烯酮化学已经在合成有机化学中占有了重要一席，其化学反应的多样性已 使其成为有机合成中的一个研究热点，d i e t e r 2 1 ，j u n j a p p a 3 1 ，k o l b 【4 】和y o k o y a m a 5 1 分别 对该类化合物的合成、结构及其在有机合成中的应用作过长篇综述。如图1 所示， 羰基二硫缩烯酮指的是p ，d 双烷硫基取代的仅， - - 不饱和羰基化合物。 e me 0 8 r r 1 v s r ，r 2 图1羰基二硫缩烯酮 1 羰基二硫缩烯酮的结构特征 僻羰基二硫缩烯酮类化合物是一类多官能团的有机合成中间体，其位至少有一个 取代基是羰基官能团，包括羰基的各种变体，例如c h o ，c o ，c 0 2 r ，c o n h 2 和c n ( 潜在的羰基) 等。烷硫基可以是开链的如1 a ，也可以是环型的如1 b 。由于烷硫基的 推电子作用及羰基的拉电子作用，双键被高度极化，所以1 又被称为极化的或推拉乙 烯类化合物。 既x 翠, 。懈0 s m s e r 2 矗 距, 洲o h s m s e m e r 2 遍 图2 羰基二硫缩烯酮在合成上的应用归于其化学性质。羰基通过共轭与两个烷硫基相 连，使其成为1 ，3 双亲电体，能与合适的双亲核体发生环化反应。根据软硬酸碱理论， 由于b 碳与软碱烷硫基相连而羰基与硬碱氧相连，因此p 碳原子和羰基碳可被看作是 软、硬亲电中心( 图2 ) 。从而能够依据产物的需要来选择软或硬的亲核试剂，优先地 进行l ，2 或1 ，4 共轭加成反应。这种官能团转化、软硬不对称位点的共存以及它可能 的转化使得羰基二硫缩烯酮类化合物成为一类非常引人注目的中间体，被成功地应用 到各种各样环和非环体系的构筑。 2 羰基二硫缩烯酮的反应 僻羰基二硫缩烯酮涉及到的反应类型比较多，这里根据选题依据仅选取了具有代表 性的肉桂酰基二硫缩烯酮作为3 、5 合成子的环化反应和阻位的亲核反应两种反应类型 p 东北师范大学硕士学位论文 予以重点介绍。 2 1 肉桂酰基二硫缩烯酮作为3 、5 合成子的环化反应 当1 的r 1 是取代乙烯基时我们称为肉桂酰基二硫缩烯酮化合物2 。它们一般通过 乙酰基二硫缩烯酮1 与芳醛或肉桂醛等在碱性条件下的缩合反应来制备( 图3 ) 6 1 。 o s r p s 眨j + r 3 c h 。 r 1r 2 n a ，e t o h ，r t os r - 一、 r 3 飞s r j r 1r 2 图3 我们课题组近年来一直在研究乙酰基环二硫缩烯酮与醛的缩合反应，制备了多种0 c 位官能化的链烯羰基环二硫缩烯酮衍生物3 8 ( 图4 ) 。 叙三1 警舡内，n 莲擎：s 贝s 舡吖s “蒌会裂： nn = 1 , 2 r 1 6r ! = p h s n o c 9 1 b 7r 1 - a r c o ；8r 。l - h 图4 作为3 碳合成子，早在1 9 6 2 年【丌，h u i l l i e r 及其合作者就已经合成出了这类化合 物，但是到目前为止，这类化合物的应用主要集中在两个方面：一是与其它的羰基二 硫缩烯酮相同，被作为l ，3 亲电体参与反应，合成连有链烯基的杂环或碳环9 一1 3 【8 1 ； 另一方面则仅有0 【，b 烯酮结构片段参与反应，生成连有二硫缩烯酮基团的化合物1 4 1 6 ( 图5 ) 【引。 觯刚e n n 时付炒洲e 1 0 h n n 8 m e 9 图5 我们课题组近年来p g 仅- n 桂酰基链硫缩烯酮作为5 碳合成子为基础，提出y 5 c + i x 的合成策略。我们以s - n 桂酰基链硫缩烯酮1 7 为5 c 合成子，与另一亲核物种x ( x = c ， 2 东北师范大学硕士学位论文 n ，s ) 发生环和芳化反应，制备多取代苯酚1 8 ，环己烯酮1 9 ，噻哺酮2 0 ，吡喃酮2 1 等化合 物。该策略简捷高效，为芳香性化合物的合成开辟了一条新的路线( 图6 ) 【1 0 1 。 r 。赶芦带如，导r 。妊 r 。愈： 1 9 1 8 图6 接着，我们利用脱乙酰基的二硫缩烯酮2 2 和b a y l i s h i l l m a m 产物发生亲电加成反 应，构建了新的5 c 合成子，合成多取代苯衍生物，进一步拓展【5 c + 1 c 这一合成策略 而且目前醇和二硫缩烯酮的偶联反应也越来越受关注，从原子经济性的立足点来看，经 历简单的脱水过程，用碳亲核体( r h ) ，直接取代醇分子( r o h ) 中的羟基是一种很 新颖的无盐参与的方法。二硫缩烯酮与醇的反应将在下一节二硫缩烯酮位的亲核反应 中再做介绍( 图7 ) 【l 。 ：礤_ r 3 c h 2 n 0 2d b u ，d m f r 32 4 r ，人o h r 2 le 怕b ：f 3 c o 们e t 2 , 。c 雕h 3 c c n 。m 雠矿r 2 r 波 图7 后来我们课题组又以化合物2 6 为底物通过 5 c + i n 合成策略由温度控制合成两类 多取代的吡啶类化合物( 图8 ) 【1 2 】。 审等 n h 4 0 a ca r - - - - - - - - - - - - s r 6 5o c c n 2 6 图8 3 c n 丑l ：甚趁基 东北师范大学硕士学位论文 2 2 位的亲核反应 由于羰基拉电子及双烷硫基的推电子作用使羰基二硫烯酮的双键高度极化，0 c 位具有比较强的亲核性，能够与亲电性的物种发生反应。 我们课题组在研究中发现1 很容易与亲电试剂例如h + ，r ，n 0 2 + 和a r n = n + 等发 生亲电取代反应，生成一系列新的官能化的二硫缩烯酮2 7 ( 图9 ) 【l3 1 。 r i r 2 r 3 s 入s r 3 、- - ，- - ， e + e + = h + 灯n o 才a r n = n + r 2 = c h 3 c o ，c o o h r r l 3 s 入s e r 3 、- - ，- - ， 图9 随后，我l i d , 组又研究了l b 与其它亲电性物种如醛、酮、酰氯等的反应。发现在路 易斯酸或质子酸催化下l b 很容易与醛发生 2 + 1 型反应，生成取代的1 ，4 一戊二烯产物 2 9 。若体系用氰类化合物做溶剂，则醇2 8 脱水与氰基发生r i t t e r 反应生成羰基胺类 化合物2 9 ，这个反应是高度原子经济性的( 图1 0 ) 【1 4 1 。 r l + 。，儿oh 静一十儿h 盖 u 嚣 r l i 垦二曼型- r 1 + h = o o 儿r u 3 0 图1 0 但是当我们选择呋哺甲醛为亲电体和乙酰基环二硫缩烯酮反应的时候，我们发现 实验现象有些异常，因为仅从电子效应来看，呋喃甲醛是较强的供电子芳醛，正常反应 时间会相对于4 一硝基苯甲醛等吸电子醛的反应时间长些，而且反应产率也会降低。但是 实验结果却是反应很快完成，得到了一种结构异常产物3 1 ，反应发现若是氰基二硫 缩烯酮或是似酯基二硫缩烯酮与呋喃甲醛反应产物为正常的b h 产物，只有阱乙酰基二 硫缩烯酮的反应生成单一的3 l 类产物( 图1 1 ) 1 5 】。 o 儿+ t i c l 4 c h 3 c n 图1 1 我们课题组基于反应结果提出以下反应机理，乙酰基二硫缩烯酮与呋喃甲醛生成 正常的b h 产物3 2 ，又进行了以下一步反应( 图1 2 ) ： 4 。父u m 臼 o 东北师范大学硕士学位论文 o 3 2 3 1 图1 2 接着我们课题组又研究了丙烯酸酯( 丙烯腈) 与呋喃甲醛的b h 产物3 2 与二硫缩 烯酮的亲核加成反应生成主要产物3 4 ，副产物3 5 ( 图1 3 ) 【1 5 】。 o h f e w g r 惝+ s a s 裂 e w gr ) n + 3 33 43 5 图1 3 最近，a s o k a n 等发现化合物1 a 能够与v i l s m e i e r - h a a c k 试剂发生反应，从而在位 引入甲酰基，生成甲酰基取代的二硫缩烯酮化合物3 6 ( 图1 4 ) ，这类化合物已经被证 明是很有用的合成中间体【1 6 】。 o 1 d m f p o c l 3 2 a qk 2 c 0 3 o a r 洲。 r s 入s r 图1 4 利用l a 的位具有较强亲核性特点，p r a k a s h 在随后的工作中发现l a 能与水杨醛 发生分子间的加成消除水解反应，生成苯并吡喃酮类化合物3 7 ( 图1 5 ) 【1 7 1 。 g 麓s r p i p e r i d i n e 1 a 3 7 图1 5 最近我们课题组又研究出用c u b r 2 催化o c - e w g 二硫缩烯酮与水杨醛合成香豆素3 8 的反应，与以上反应相比扩大了e w g 的应用范围，并且实现了过渡金属催化的碳碳偶 联反应( 图1 6 ) 1 8 】。 g 麓s e 罟c u b r 2 舛g 图1 6 5 o 儿 3 ， 夏一 x u 臼 。火 飞h 页kx u q g 、量鼍p 丝鼍礤o g e k r i r 2 n h 懈r n 娘掣一 图1 7 g 怔l 矿 r s 娘雕 2 3 羰基二硫缩烯酮位的亲电重排反应 j u n j a p p a 等人系统研究了肉桂酰基二硫缩烯酮经硫叶立德处理后所得的含有环丙 烷单元的二硫缩烯酮4 0 经路易斯酸处理后能发生系列重排反应，生成环戊酮类化合物 ( 图1 8 ) 2 0 1 。当用烯丙基格氏试剂并1 1 4 0 发生1 ，2 一加成反应后，再用酸处理地时候则发 生了多米洛重排反应，生成苯并环戊烷类化合物4 1 ( 图1 9 ) 2 1 】。 a w s m e w s m e r = h r 1 限办，m g x t h f 图1 8 r 1 4 2 m e o r b f 3 e t 2 0 m e a r4 1 图1 9 总之，二硫缩烯酮化学经过1 0 0 年的发展，已经成为了有机合成化学领域里的一个 重要分支，其反应种类繁多，尤其是在杂环化学中的应用更是不胜枚举。 二多组分反应研究简介 三个或更多的化合物以一锅煮的反应方式形成一个包含所有组分主要结构片段的 6 丫含 东北师范大学硕士学位论文 新化合物的过程被称为多组分反应( m c r ) 【2 引。多组分反应过程中至少涉及两个以上的 官能团，可将其视为多个双分子反应的组合体。但它并不单纯是几个双分子反应在数量 上的叠加，还必须是一个根据多米诺规则进行的有序反应【2 3 1 。由于加成反应过程中所丢 失的原子少于取代反应，更符合原子经济性的原则，因此组成一个理想多组分反应的双 分子反应应尽可能都是加成反应，而不是取代反应【2 4 j 。与传统的双分子反应相比，多组 分反应在产生分子结构的复杂性和多样性上具有很大的优势( 图2 0 ) 。近几年，多组分 反应在目标分子的全合成和多样性导向合成中的应用日渐增多，因此对它的研究开发也 备受化学工作者的关注【2 5 1 。 a b c d bcd a bcda a b a b c - - - - - - - - - a bcd 四组分反应线性二组分反应 图2 0 多组分化学反应具有操作简单、资源利用率高和高原子经济性等特点，是一类重要 的有机化学反应，在新药设计与合成、组合化学和天然产物合成中具有广泛的应用。 在过去的一个多世纪中，多组分反应对现代有机合成做出了重要贡献，尽管多组分 反应在复杂有机合成中具有潜在应用价值，但很少有研究者把目光放在发展新型反应的 研究上。如今随着具有高处理能力的生物活性筛选技术的发展和基因蛋白质时代的到 来，人们对于药物研究的有机化合物的需求量正在急剧增长。多组分反应所特有的超强 合成力已引起学术界和企业界的极大注意。从1 9 9 5 年起，与其相关的研究已经成为一 个快速发展的领域。接下来讨论一些多组分反应的最新进展，因为多组分反应的涉及面 很广，没有办法把所有的最新进展总结出来，文中只是根据作者自己的研究兴趣所挑选 的。 1 异腈参与的多组分反应 许多有异腈参与的新多组分反应仍然是利用异腈具有与亲电试剂和亲核试剂进行 0 c 力日成反应的特性来展开的。b i e n a y m 6 2 6 1 、b l a c k b u r n 2 7 】和g r o e b k e 2 8 】三个研究小组各 自独立报道了醛、异腈和2 氨基氮烯合成 1 ，2 0 c 】环的咪唑杂环4 2 的三组分反应( 图2 1 ) 。 h 2 n 、 p r 2 霉瓠2 办怂 堂n y 秽n 证q 呲 x = c h nx = o ，s x 2 c h ，n 图2 1 7 东北师范大学硕士学位论文 + 最近又报道了利用异腈酰胺的双反应性来合成5 氨基噫唑4 3 的三组分反应( 图2 2 ) 2 9 。 n h r 2 r 1 c h o + r 2 n h 2 一扯r 3 腓5 掣n h 4 c i1 博旧r 5 + c n n r 4 r 5 型p n r 4 r 5 f ， 图2 2 为了扩展该三组分反应的应用范围，研究了用其他非质子惰性溶剂作为反应媒介的 条件，发现在弱路易斯酸( 溴化锂) 或弱质子酸( 氯化铵，催化量的樟脑磺酸) 存在下， 同样的缩合可以在甲苯里发生。这一结果为利用5 氨基嗯唑的潜在反应性来发展新型多 组分反应开辟了新路【3 们。 2 合成多取代吡咯的多组分反应 9 8 年i s h i i 报道了以碘化钐为催化剂，醛、胺和硝基烷烃间的三组分反应合成多取 代吡咯的方法【3 l 】。后续研究表明，碘化钐也可以有效地催化该反应，但其他路易斯酸如 a 1 c 1 3 、t i c l 4 和s c ( o t f ) 3 的催化活性则非常低( 图2 3 ) 。 o r 1 n h 2 + r 2 v j i , , h + r 乇n 0 2 r 2 r 1 ， r 3 4 4 图2 3 研究机理表明，s m l 2 的作用是催化不饱和亚胺的形成。实际上事先准备好的不饱 和亚胺和硝基烷烃可以在无任何催化的条件下反应形成吡咯。这一结论促使研究者认为 可以通过三组分的变化，即用胺、0 【，b 不饱和羰基化合物和硝基烷烃来合成吡咯类化 合物。果然，不需任何催化剂，仅加热含有三组分反应物的四氢呋哺溶液，就以很好的 产率得到吡咯4 5 ( 图2 4 ) 。 o r ，n h 2 + r 5 - t - r 3 v n 。2 业 r 2 4 5 r 3 图2 4 值得一提的是，在这三组分反应中，硝基烷烃的0 c 碳同时充当着亲电试剂和亲核试 剂的角色，就如异腈的作用是一样的。 3 【4 + 2 1 环加成反应 2 氮杂二烯化合物和富电子烯烃的杂原子d i e l s a l d e r 反应是一种合成含氮六员杂 环的有效方法。2 0 世纪6 0 年代中期，p a v a r o v 及其合作者首次报道了在路易斯酸和质 东北师范大学硕士学位论文 子酸存在下使用氮芳基亚胺作为二烯与亲核烯烃进行的d i e l s a l d e r 反应。此反应早8 0 年代后期被g r i e c o 确定为一种三组分反应模式( 图2 5 ) 1 3 2 】。 r ，q + 叩弑一民 h 4 6 r 4 r 3 r 2 图2 5 1 ，3 一二羰基化合物和醛之间的k n o e v e n a g e l 缩合产生1 嗯1 ，3 一丁二烯类中间体，该 中间体随即与另一富电子亲二烯组分发生d i e l s a l d e r 反应。t i e t z e 把这俩个反应有机地 结合起来，发展出一个合成二氢吡喃类化合物4 7 的三组分反应( 图2 6 ) 3 3 】。 。兄兄。+ r i c h o + r 3 r 4o r 5 竺l r 2 r 2 + + r 3 泺。= r 4 7 r 2 图2 6 若将m e l d r u m 7 s 酸作为上述反应中的二羰基化合物，则此多组分反应产物中的 m e l d r u m s 酸部分在甲醇之类亲核体的存在下会发生开环，最终得到一个新的内酯化 合物，此过程己衍生为一个四组分反应( 图2 7 ) 【蚓。 刚。+ v + p 悯h 竺e 幻 图2 7 r 三论文选题的目的与依据 多组分化学反应具有操作简便、资源利用率高以及高原子经济性等特点，是一类重 要的有机化学反应，在新药设计与合成、组合化学和天然产物合成中具有广泛的应用。 可以断言，几乎制药厂中每个组合化学研究小组在目前以至今后相当一段时期都会使用 m c r 来得到化合物库以及明确的目标分子。有机合成是有机化学的核心部分之一，也 是化学和医药工业的基础。在日益重视环境和效益的今天，用更加方便有效和经济的方 式合成分子已成为必然趋势和迫切需要。在此驱动下，有机合成的理念已从单一的以化 学产率和选择性为标准的传统效率观念转变为重视经济和生态价值的全面兼容。由于其 固有的会聚性、高的生产力、强大的发掘产生复杂化合物的能力，多组分反应无疑是向 理想化学转化过程中迈出的重要一步。 o 东北师范大学硕士学位论文 经过近百年的发展，羰基二硫缩烯酮类化合物结构特征赋予了其化学反应的多样 性在有机合成反应中作为有效中间体被广泛认同。近年来，我们研究组一直致力于 羰基二硫缩烯酮的合成与应用研究，并取得了一系列研究成果。羰基二硫缩烯酮属 于一类特殊的活化烯。由于羰基的吸电子效应和b 位双烷硫基的强供电子效应的共同作 用，使得羰基二硫缩烯酮的碳一碳双键高度极化。因此，其位具有较强的亲核性， 能够与亲电物种发生反应。近年来，利用0 c 羰基二硫缩烯酮位的亲核性，实现其与各 种亲电试剂的反应是我们课题组的重要研究方向。目前己成功地实现了羰基二硫缩烯 酮的b a y l i s h i l l m a n 反应、a z a - m o r i t a - b a y l i s h i l l m a n 反应、与醇的碳一碳键偶联反应， 以及硫甲基化反应等。 本论文正是在我们课题组在羰基二硫缩烯酮类化合物化学的基础上，探讨了以 烯酰基二硫缩烯酮为基础的一个多组分反应，选择性构建多取代环己酮的有效反应途 径。该反应中的三组分囊括了非常广泛的底物并且提出它的反应机理是经过连续的 k n o e v e n a g e l 缩合分子间m i c h a e l 加成分子内m i c h a e l 加成的三步串联反应。该反应 的反应特点是反应条件相对比较温和，操作简单，产率较高而且以二硫缩烯酮为四碳合 成子的多组分反应构筑六员碳环的例子也比较少见。接着有对所制得的部分环己酮产物 进行了应用，用非常简单的转化几乎以定量的产率得到不对称的二联苯类化合物。 1 0 东北师范大学硕士学位论文 第二章基于盱烯酰基二硫缩烯酮的多组分反应一 多官能化环己酮的合成 一实验部分 1 1 仪器和试剂 仪器：i n o v a 5 0 0 核磁共振仪( t m s 作内标，c d c l 3 或d m s o d 6 作溶剂) ；m a g n a 5 6 0f ti r 型红外光谱仪( k b r 压片法) ；a g i l i e n t1 1 0 0l c m s d 型质谱仪；p e 2 4 0 0 自 动元素分析仪测定；w i t s a 数字熔点仪( 温度计未进一步校正) ；柱层析使用青岛海 洋化工厂生产的硅胶g ( 颗粒度1 0 - 4 0l l m ) ；常用实验仪器 试剂： 试剂名称 无水碳酸钾 乙酰丙酮 二硫化碳 1 ，2 一二溴乙烷 l ，3 一二溴乙烷 溴乙烷 二甲基甲酰胺 氢氧化钠 浓硫酸 二氯甲烷 无水乙醇 无水硫酸镁 石油醚 无水乙醚 浓盐酸 对甲基苯甲醛 对氯苯甲醛 对甲氧基苯甲醛 苯甲醛 甲醛溶液 对硝基苯甲醛 对甲基苯甲醛 纯度 a r a r a r a r a r a r a r a r a r a r a r c p a r a r a r a r a r a r a r a r c p a r 生产厂家 沈阳市新西试剂厂 上海化学试剂公司 天津化学试剂二厂 北京化工厂 北京化工厂 上海化学试剂公司 天津市化学试剂厂 上海化学试剂公司 北京化工厂 天津市化学试剂厂 天津市化学试剂厂 天津市大港一中化工厂 天津市化学试剂厂 天津市化学试剂厂 北京化工厂 上海特种试剂开发公司( 进口) 上海特种试剂开发公司( 进口) 上海特种试剂开发公司( 进口) 上海特种试剂开发公司( 进口) 天津开发区海晶精细化工厂 上海特种试剂开发公司( 进口) 上海特种试剂开发公司( 进口) 东北师范大学硕士学位论文 胡椒醛 糠醛 环己基甲醛 4 吡啶甲醛 肉桂醛 乙醛 冰醋酸 醛试剂 1 ，3 环戊二酮 m e l d r u m s 酸 硝基乙酸乙酯 苯甲酰丙酮 乙酰乙酸乙酯 丙二氰 硅胶g ( 柱层析用) a r a r a r c p a r a r a r c p c p c p a r a r a r c p 3 0 0 - 4 0 0 目 1 2 甜烯酰基二硫缩烯酮化合物的制备 1 2 10 ，e t - 一- - 乙酰基二硫缩烯酮化合物1 的制备 1 ) k 2 c 0 3 叉叉罱 0 0 c r t 上海特种试剂开发公司( 进口) 上海特种试剂开发公司( 进口) 上海特种试剂开发公司( 进口) 天津市化学试剂厂 上海化学试剂公司 天津市化学试剂厂 天津市化学试剂厂 天津化学试剂二厂 天津化学试剂二厂 天津化学试剂二厂 上海特种试剂开发公司( 进口) 上海五联化工厂 上海五联化工厂 上海化学试剂公司 青岛海洋化工厂 oo 图2 8 表2 1 化合物1 的制备 实验步骤：( 以l a 的合成为例) 向2 5 0m l 圆底烧瓶中加入无水k 2 c 0 3 ( 2 0 0m m o l ，2 7 6g ) 、乙酰丙酮( 1 0 0m m o l ， 1 0 3m l ) ，用d m f ( 6 0m l ) 溶解，常温下搅拌3 0 分钟。用冰水浴冷却1 0 分钟后，向瓶 中缓慢滴入c s 2 ( 1 1 0m m o l ，6 6 3m l ) ，约5 分钟内滴加完毕。继续在冰水浴条件下搅拌 1 小时后，向反应体系滴加1 , 2 - 二溴乙烷( 1 0 5m m o l ，9 1 0m l ) ，约5 分钟滴加完毕。 常温下搅拌1 0 1 2 小时，t l c 监测反应完毕后，将反应液缓慢倒入冰水中( 立即有大量 白色固体析出) ，充分搅拌后，抽滤。滤饼用水反复冲洗，自然晾干后得化合物l a ( 9 6 m m o l ，1 9 4g ) ，产率9 6 。 1 2 东北师范大学硕士学位论文 1 2 2 乙酰基二硫缩烯酮2 的制各 oo h 2 s 0 4 c h 2 c 1 2 r t ，1 2 - 1 5 h o 图2 9 表2 - 2 化合物2 的制备 2 实验步骤：( 以2 a 的合成为例) 向2 5 0m l 圆底烧瓶中加入化合物l a ( 5 0m m o l ，1 0 1g ) ，用6 0m l 二氯甲烷溶解。 冰水浴下冷却1 0 分钟，搅拌下缓慢滴加9 8 的浓h 2 s 0 4 ( 2 0 0m m o l ，1 0 9m l ) ，大约 1 0 分钟内滴加完毕。室温下继续搅拌约1 2 小时，t l c 监测底物1 a 消失后，将反应液 慢慢倒入盛有2 0 0m l 冰水的烧杯中。室温下继续搅拌，冰融化后，分出有机相，再用 二氯甲烷萃取两次( 4 0m l 次) 。用饱和食盐水洗涤，无水m g s 0 4 干燥。过滤除去干燥 剂，减压蒸去溶剂得白色固体产物2 a ( 4 6m m o l ，7 3 6g ) ，产率9 2 。 1 2 3o 【- 烯酰基二硫缩烯酮化合物3 的制备 贝是+ r 1 c h o n a o h = r e t o h , r t 八认s 。 2 r 1 os r 3 a ：r 。= c s h 5 ，r ，r = ( 0 h 2 ) 2 ， 3 b ：rl - 4 一n 0 2 0 6 h 4 ， r ，r = ( 0 h 2 ) 2 ， 3 c ：ri - 4 - c l c 6 h 4 ，r ，r = ( 0 h 2 ) 2 ， 3 d ：r = 4 一m e o c 6 h 4 ，r ，r = ( 0 h 2 ) 2 ， 3 e ：ri - 4 一m e c 6 h 4 ， r ，r = ( 0 h 2 ) 2 ， 3 f ：r 。= 3 , 4 - c h 2 0 2 0 6 h 3 ，r ，r = ( c h 2 ) 2 ， 3 9 ：r 。= 2 - f u r y l ，r ，r = ( 0 h 2 ) 2 ， 3 h ：r 。= f b u r ，r = ( 0 h 2 ) 2 3 i ：r i - 0 6 h 5 ，r ，r = ( 0 h 2 ) 3 ， 3 j ：r = c 6 h 5 ， r = e t 。 图3 0 s r 实验步骤：( 以3 a 的合成为例) 向2 5m l 圆底烧瓶中加入2 a ( 1 6 0m g ，1 0m m 0 1 ) ，用乙醇( 5 0m l ) 溶解，然后 加入苯甲醛( 1 1m l ，1 1m m 0 1 ) ，n a o h ( 1 6 0m g ，4 0m m 0 1 ) ，室温搅拌，约俩个小时 t l c 监测底物2 a 消失，将反应液慢慢倒入盛有2 0m l 冰水的烧杯中，( 立即有大量黄 1 3 5；舛g；鲫加s!鲥 东北师范大学硕士学位论文 色固体析出) ，充分搅拌后，抽滤。滤饼用水反复冲洗，自然晾干后得化合物3 a ( o 9 5 m m o l ，2 3 6m g ) ，产率9 5 。 1 3 以弘烯酰基二硫缩烯酮化合物为基础的多组分反应研究多取代环己酮类化合物 的合成。 s r r 1 os r s r + r 2 c h o + 34 ，e w g la c i d ( e w 。2 掣。 图3 1 6 鉴于反应物的多样性，对该反应我们分了三部分进行研究： 第一部分：只变换各类o c - 烯酰基二硫缩烯酮化合物3 ，另外两组分选用甲醛4 a ，和 醛试剂5 a ( 表2 3 ) 。 s r r ，p 岍 o r s h o a c 而，o 6 图3 2 表2 - 3 ( ) 8 反应产物没有进行分子内环合，生成链式产物l l a 。 实验步骤：( 以6 a a a 合成为例) 在2 5m l 的圆底烧瓶中加入昕肉桂酰基二硫缩烯酮3 a ( 1 0m m o l ，2 4 8m g ) ，用t h f ( 2 0m l ) 溶解，再依次加入甲醛4 a ( 0 3 7m l ，5 0m m o l ，4 0 水溶液) 和醛试剂5 a ( 1 6 8 m g ，1 2m m 0 1 ) ，冰醋酸( 2 0m l ) ，搅拌并8 0 。c 加热回流，t l c 监测，约4 5m i n 底物 1 4 东北师范大学硕士学位论文 基本消失，将反应混合物缓慢倾入盐水中，用二氯甲烷萃取( 3 5m l ) ，合并有机相， 用无水m g s 0 4 干燥，过滤。柱层析( 石油谜：乙醚= 3 ：1 ) ，得淡黄色多取代环己酮固体 产物6 a a a ( 3 7 2m g ，o 9 3m m 0 1 ) ，产率9 3 。 第二部分：选用三类。卜肉桂酰基二硫缩烯酮3 a ，3 c 和3 d ，变换各种醛类化合物4 ， 第三组分醛试n s a 不变( 表2 _ 4 ) 。 r 1 3 o r 2 c h o + 4 o h o a c 一- i d - t h f 8 0o c 6 a 没有发生反应。 对于反应物4 为非甲醛的其他醛类化合物( 表2 4 ) ，反应产物存在非对映顺反异构 体，反应步骤如下：( 以6 c c a 合成为例) 在2 5m l 的圆底瓶中加入化合物3 c ( 2 8 2m g ，1 0m m 0 1 ) ，用t h f ( 2 0m l ) 溶解， 再依次加入对硝基苯甲醛4 c ( 1 8 1m g ，1 2m m 0 1 ) 和醛试剂5 a ( 1 6 8m g ，1 2r e t 0 0 1 ) ，冰 醋酸( 2 0m l ) ，搅拌并8 0 0 c 加热回流，t l c 监测，约2 0 h 底物基本消失，将反应混 合物缓慢倾入盐水中，用二氯甲烷萃取( 3 5m l ) ，合并有机相，用m g s 0 4 干燥， 过滤。柱层析( 石油醚：乙醚= 3 ：1 ) 得到淡黄色固体化合物6 c c a 的顺反异构体混合产 物( 5 0 5m g ，d e ，9 6 ) ，然后用丙酮：石油醚= l ：2 进行重结晶得到6 c c a 的顺式产物 1 5 3 4 3 二一 蔓! ! 堕翌查兰里主兰堡堡塞 ( 4 7 8m g 8 6 ) 。为进一步确定产物结构，我们选用6 c c a 培养单晶进行单晶衍射实验 结果证明是多取代_ 叼= 己酮衍生物( 图3 4 ) 。 图3 4 第三部分：固定睁肉桂酰基二硫缩烯酮3 a ，甲醛4 a ，变换各类活泼亚甲基化台物 5 ( 表2 5 ) 。 图3 5 表2 5 15 a 。善了。 6 m4 5 m i n9 3 2 5 b 3 5 c 45 d 55 e 65 f 7 5 9 85 h o 尹o o 备，、手。 唧 m e c o m e c o c 0 2 e tn 0 2 p h c om e c o c o ，e tm e c o c nc n 6 a a b4 0 m i n9 8 6 a a c 10 h 6 0 a 6 a a d2 4 h4 5 6 a a e1 6 h5 6 l i b 6 20 h8 1 2 4h c o m p l e x 一2 4h o 8 反应是在a c o h ( 10 m l ) 和t h f ( 30 m l ) 在8 0 。c 加热条件下进行的。6 反应产物没有 进行分子内环合，生产链式产物l i b 。反应复杂。反应产物为 反应步骡：( 以6 a a e 合成为例) 粪。 。和 髻黧 沁 嚣 瑟。 等 等。 。 歧 。 刘 洲 舔，； 东北师范大学硕士学位论文 在2 5m l 的圆底烧瓶中加入鼢肉桂酰基二硫缩烯酮3 a ( 1 0m