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战胜支架血栓：从风险预测到治疗管理,王伟民教授北京大学人民医院,主要内容,支架血栓：pci术后最可怕的并发症降低支架血栓风险，应做好早期预测降低支架血栓风险，如何进行治疗管理？,2013荟萃分析：des的支架血栓风险不容忽视,30项研究，共221,066例患者，其中4项研究仅植入bms，15项研究仅植入des，12项研究同时植入bms和des，中位随访22个月。,发生率（%）,dascenzof,etal.internationaljournalofcardiology.2013;167:575584cutlipde,etal.circulation.2007;115:2344-2351,美国学术研究联合会（arc）的支架血栓分类定义2：确定的支架血栓为血管造影证实或经病理确认的支架血栓；极可能的支架血栓为术后30天内不明原因的死亡，或术后任意时间内植入支架区域因急性缺血所致的心梗，但无支架血栓的血管影像学证据或其他明确原因；可能的支架血栓为从冠脉支架植入30天后到研究结束发生的所有不明原因的死亡。,全部,急性（1年),des：药物洗脱支架；bms：金属裸支架；st：支架血栓,植入des后的支架血栓发生率,支架血栓的发生机制,持续的慢血流和低剪切力，激活内在凝血途径,血小板活性抑制不充分（如过早停用双抗治疗）,再内皮化前的血液暴露，激活外源性凝血级联反应,处于系统性高凝状态（如acs或肿瘤患者）,3,2,1,4,claessenbe,etal.jamcollcardiolintv2014;7:10811092,早期和晚期/极晚期支架血栓：发生机制不尽相同,晚期/极晚期支架血栓（30天）,早期支架血栓（30天）,不理想的手术结果：如慢血流、术后管腔直径不足、残余夹层、组织脱垂acs患者的促凝状态：处于促凝状态的acs患者植入支架，与早期支架血栓相关性强,延迟的内皮覆盖持续的纤维蛋白沉积持续的血管炎症,claessenbe,etal.jamcollcardiolintv2014;7:10811092,由于植入支架的动脉节段尚未再内皮化，抑制血小板活化是关键因素，此时停用双抗会导致支架血栓,停用双抗治疗是晚期支架血栓的独立预测因子,支架血栓的典型表现：靶血管区域的缺血性心电图改变及高死亡风险,支架血栓的典型临床表现包括胸痛及靶血管区域的缺血性心电图改变，也可以表现为猝死,claessenbe,etal.jamcollcardiolintv2014;7:10811092,多项研究显示：支架血栓死亡率高达11%-45%,vanwerkumjw,etal.jacc.2009;53:1399-1409.kimurat,etal.circulation.2010;122:52-61.moonjy,etal.intjcardiol.2010;145:564-566.ergelenm,etal.amheartj.2010;159:672-676.cutlipde,etal.circulation.2007;115:2344-2351,dascenzof,etal.internationaljournalofcardiology.2013;167:575584cutlipde,etal.circulation.2001;103:1967-1971.iakovoui,etal.jama.2005;293:2126-2130.kuchulakantipk,etal.circulation.2006;113:1108-1113.daemenj,etal.lancet.2007;369:667-678.delatorre-hernandezjm,etal.jacc.2008;51:986-990.chechit,etal.jacc.2008;51:2396-2402.,2014最新jaccinterventions综述论及：支架血栓是支架植入后最可怕的并发症,stentthrombosis,themostfearedcomplicationafterstentimplantation支架血栓，支架植入后最可怕的并发症,claessenbe,etal.jamcollcardiolintv2014;7:10811092,主要内容,支架血栓：pci术后最可怕的并发症降低支架血栓风险，应做好早期预测降低支架血栓风险，如何进行治疗管理？,支架血栓与多种因素相关,支架因素表面药物涂层聚合物,病人因素药物的反应/相互作用基因多态性左室功能急性冠脉综合征肾功能衰竭糖尿病,手术因素夹层支架贴壁不良支架扩张不足,病变因素血管直径/长度血栓斑块特征分叉钙化完全闭塞,血小板和凝血因素凝血活性血小板抑制水平抗血小板治疗低反应早期停用抗血小板治疗,windeckerandmeier.circulation2007;116:1952-1965,支架血栓,2013荟萃分析：既往研究中最常见的支架血栓独立预测因子,dascenzof,etal.internationaljournalofcardiology.2013;167:575584,des：药物洗脱支架；bms：金属裸支架；acs：急性冠脉综合征；stemi：st段抬高的心肌梗死,频率（%）,30项研究，共221,066例患者，其中4项研究仅植入bms，15项研究仅植入des，12项研究同时植入bms和des，中位随访22个月,最常见的确定的/极可能的支架血栓独立预测因子：至少在5个研究中评估且至少在50%以上人群中被验证,2014最新观察性研究显示：stemi是支架血栓风险的独立预测因子,lohjp,etal.amjcardiol.2014;113:1794-1801,stemi：3.2%,nstemi：1.4%,ua：1.1%,sa：0.8%,大型观察性队列研究，连续入选12,198例接受pci支架植入治疗患者，其中stemi患者n=1,570，nstemi患者n=4,083，ua患者n=2,845，sa患者n=3,700。主要终点为1年的支架血栓发生率,stemi是支架血栓风险的独立预测因子:确定的/极可能的支架血栓hr3.36(1.84-6.12),p0.001确定的支架血栓hr3.07(1.32-7.10),p=0.009,stemi：st段抬高的心肌梗死；nstemi：非st段抬高的心肌梗死；ua：不稳定性心绞痛；sa：稳定性心绞痛；hr：风险比,多项研究提示:糖尿病是支架血栓的独立预测因子,caylag,etal.jama.2011;306(16):1765-1774iqbalj,etal.eurointervention.2013;9(1):62-69witzenbichlerb,etal.circulation.2014;129:463-470yadavm,etal.catheterizationandcardiovascularinterventions2015;85:110.cutlipde,etal.circulation.2007;115:2344-2351,不同研究中糖尿病患者的支架血栓发生风险,糖尿病患者支架血栓风险（rr/or),cayla,etal.jama20111,or1.82(1.02-3.24)p=0.04,30天确定的支架血栓,hr2.8(1.7-4.9)p0.001,2年确定的支架血栓,iqbal,etal.eurointervention20132,witzenbichler,etal.circulation20143,hr1.72(1.06-2.80)p=0.03,1年确定的/极可能的支架血栓,hr2.93(1.35-6.34)p=0.007,30天确定的/极可能的支架血栓,yadav,etal.cathetercardiovascinterv20154,hr：风险比；or：比值比,*按照美国学术研究联盟(arc)标准：确定的支架血栓包括造影证实的以及病理学检查证实的支架血栓2,cyp2c19基因多态性与支架血栓风险显著相关,入选9项基因研究，在这些研究中，接受侵入治疗的患者均按照指南推荐给予氯吡格雷初始治疗并随访临床预后。n=9685（91.3%接受了pci治疗，54.5%为acs患者）,26.3%的患者携带1种，2.2%携带2种cyp2c19功能减退基因,pci：经皮冠脉介入治疗；acs：急性冠脉综合征；hr：风险比；ci：置信区间,megajl,etal.jama.2010;304(16):18211830.,*按照美国学术研究联盟(arc)标准：确定的支架血栓包括造影证实的以及病理学检查证实的支架血栓2,2015最新acuity研究亚组分析：评估syntax评分（病变复杂程度）与支架血栓风险,入选acuity研究中已接受pci的2627例nste-acs患者根据当前纳入患者的真实syntax评分（ss）三分位数分为3组：ss7、7ss12、ss12；并根据syntax评分的原始数据，进行三分位数分组：ss23、23ss32、ss32比较每一个三分位组患者的30天和1年的支架血栓（根据arc定义的确定的/极可能的支架血栓）发生率,yadavm,etal.catheterizationandcardiovascularinterventions2015;85:110.,结果：冠脉病变复杂程度越高，支架血栓风险越高,yadavm,etal.catheterizationandcardiovascularinterventions2015;85:110.cutlipde,etal.circulation.2007;115:2344-2351,数据标签为30天支架血栓发生率,pci：经皮冠脉介入治疗；nste-acs：非st段抬高的急性冠脉综合征,syntax评分每增加1分:30天支架血栓风险hr1.06(1.03，1.09),p=0.00041年支架血栓风险hr1.07(1.04，1.10),p0.0001,*按照美国学术研究联盟(arc)标准：确定的支架血栓包括造影证实的以及病理学检查证实的支架血栓2,综上所述：下列人群或病变特征提示高支架血栓风险，应予以关注,病人特征,stemi1糖尿病2,3,4,5cyp2c19基因变异6,病变特征,多支病变5左主干病变5长病变5分叉/弯曲病变5钙化病变5完全闭塞病变5血栓高负荷病变5,lohjp,etal.amjcardiol.2014;113:1794-1801.caylag,etal.jama.2011;306(16):1765-1774.iqbalj,etal.eurointervention.2013;9(1):62-69.witzenbichlerb,etal.circulation.2014;129:463-470.yadavm,etal.catheterizationandcardiovascularinterventions2015;85:110.megajl,etal.jama.2010;304(16):18211830.,neoatherosclerosisasacauseofverylatestentthrombosisofadesplaced,主要内容,支架血栓：pci术后最可怕的并发症降低支架血栓风险，应做好早期预测降低支架血栓风险，如何进行治疗管理？,降低支架血栓风险-策略1：患者选择,筛查有可能坚持药物治疗方案的患者（包括能够负担双抗治疗）认真筛查出血风险（或能够耐受双抗治疗）确认最近一段时间内无外科手术（植入bms者为6周，植入des者为6-12个月）,kirtaneaj124:1283-1287.,降低支架血栓风险-策略2：支架选择和植入,使用支架血栓发生率低的支架支架尺寸与管腔尺寸匹配高压释放支架和后扩张确保支架边缘无夹层确保有足够的血流流入和流出分叉病变避免使用2个支架（如果可能的话）,kirtaneaj124:1283-1287.,降低支架血栓风险-策略3：围术期和术后管理,建议在acs患者中使用更强效的口服抗血小板药物，如普拉格雷、替格瑞洛（如无高出血风险）患者教育和临床随访，强调依从双抗治疗的重要性持续双抗治疗，当必须进行牙科、内窥镜或外科手术时，如有可能尽量不要中断双抗治疗（除神经血管手术外，对大部分手术而言是可行的）,kirtaneaj124:1283-1287.,双抗治疗的出现，对降低支架血栓风险功不可没,schatzra,etal.circulation.1991;83:148-161fischmanetal.nengljmed.1994;331:496-501wug,etal.archmedsci2014;10,4:643650,双抗治疗前,确定的支架血栓发生率（%),双抗治疗后,1,2,3,14天内确定的支架血栓,1年确定的/极可能的支架血栓,14天内确定的支架血栓,archmedsci2014,des：药物洗脱支架,*按照美国学术研究联盟(arc)标准：确定的支架血栓包括造影证实的以及病理学检查证实的支架血栓2,当前双抗治疗存在的问题,起效慢1,2，难以保证急诊pci的手术效果疗效不一致3，难以为所有acs患者提供保护,gurbelpetal.circulation.2010;121:1188-1199.wiviottsd,etal.circulation.2007;116(25):2923-2932serebruanyvl,etal.jamcollcardiol2005;45:246251,即使氯吡格雷600mg负荷剂量，30分钟ipa依然很低,onset/offset1,多中心、随机、双盲研究，123例稳定性冠心病患者，阿司匹林基础上观察替格瑞洛和氯吡格雷对血小板聚集抑制（ipa）的影响。,替格瑞洛180mg负荷剂量,氯吡格雷600mg负荷剂量,*p208患者1年支架血栓风险,荟萃分析进一步证实：血小板高反应性使支架血栓风险增加4倍,aradid,etal.amheartj2010;160:543-551.,20项评估血小板高反应性（hpr）与临床预后相关性的研究，共9187例患者。主要临床终点：心血管死亡、确定的/极可能的支架血栓、非致死性心肌梗死和报告的缺血事件的复合终点。,作者,测试方法,hpr组事件患者,全部95%ci,npr组事件患者,权重,or（95%ci）,支架血栓rr（95%ci）,全部事件数,4.142.74,6.25,hpr组更低,npr组更低,hpr：血小板高反应性；npr：血小板反应性正常；or：比值比；ci：置信区间；rr：风险比；lta：透光率集合度测定；mea：多电极血小板聚集仪；vasp：血管舒张剂刺激磷酸蛋白法,双抗基础上加用gpiib/iiia受体拮抗剂能否更多获益？2013cochrane荟萃分析,boschx,etal.cochranedatabaseofsystematicreviews2013,issue11.art.no.:cd002130.,入选60项比较静脉用gpiib/iiia受体拮抗剂和安慰剂或常规治疗的研究，n=66,689其中48项研究（n=33,513）为pci术中使用gpiib/iiia受体拮抗剂；12项研究（n=33,176）为nsteacs患者初始药物治疗使用gpiib/iiia受体拮抗剂评估pci术中和nsteacs患者初始治疗使用gpiib/iiia受体拮抗剂的疗效和安全性,双抗治疗基础上加用gpiib/iiia受体拮抗剂获益有限，且增加了出血风险,acs/scad患者pci术中使用：降低了死亡和mi，但增加出血风险,nsteacs患者初始治疗使用：无显著获益，且增加出血风险,风险(or)变化率（%）,or0.79(0.64-0.97)p=0.027,or0.90(0.77-1.05)p=0.19,or0.66(0.60-0.72)p0.00001,or0.75(0.64-0.86)p=0.000089,or1.39(1.21-1.61)p0.00001,风险(or)变化率（%）,or0.90(0.79-1.02)p=0.087,or1.00(0.87-1.15)p=1.0,or0.91(0.85-0.98)p=0.011,or0.88(0.81-0.96)p=0.003,or1.29(1.14-1.45)p=0.000066,boschx,etal.cochranedatabaseofsystematicreviews2013,issue11.art.no.:cd002130.,acs：急性冠脉综合征；scad：稳定性冠心病；pci：经皮冠脉介入治疗；mi：心肌梗死；nsteacs：非st段抬高的急性冠脉综合征；or：比值比,2014esc/eacts血运重建指南不推荐acs-pci患者常规使用gpiib/iiia受体拮抗剂,windeckers,etal.eurheartj.2014;35(37):2541-2619,esc/eacts：欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会；acs：急性冠脉综合征；pci：经皮冠脉介入治疗；nste-acs：非st段抬高的急性冠脉综合征；stemi：st段抬高的心肌梗死,优化抗血小板治疗的新药探索,triton-timi-38plato,triton-timi-38：普拉格雷降低了支架血栓风险1，但增加了出血风险2,triton-timi-38：中高危acs患者n=13,608，随机给予普拉格雷(60mg负荷剂量，10mg/d维持)或氯吡格雷(300mg负荷剂量，75mg/d维持)，随访6-15个月。主要疗效终点：cv死亡、非致死mi或非致死卒中。主要安全终点：非cabg相关timi主要出血,hr0.42(0.31-0.59)p0.0001,hr0.48(0.36-0.64)p0.0001,发生率（%）,普拉格雷增加了主要出血风险2：非cabg相关timi主要出血：32%hr1.32（1.03-1.68），p=0.03威胁生命的出血：52%hr1.52（1.08-2.13），p=0.01致死性出血：319%hr4.19（1.58-11.11），p=0.002,wiviottsd,etal.lancet.2008;371:1353-1363.wiviottsd,etal.nengljmed.2007;357:2001-2015.cutlipde,etal.circulation.2007;115:2344-2351,acs：急性冠脉综合征；cv：心血管；mi：心肌梗死；cabg：冠状动脉旁路移植术；st：支架血栓；hr：风险比,hr0.56(0.43-0.73)p0.0001,*按照美国学术研究联盟(arc)标准：确定的支架血栓包括造影证实的以及病理学检查证实的支架血栓2,替格瑞洛：plato研究,180mg负荷剂量,替格瑞洛(n=9,333),90mgbid+阿司匹林维持剂量,300mg负荷剂量,75mgqd+阿司匹林维持剂量,氯吡格雷(n=9,291),主要疗效终点:心血管死亡、心梗（排除无症状心梗）和卒中的复合终点,主要安全性终点:plato定义的总体主要出血,acs患者(ua,nstemi,或stemi*)n=18,624,24小时,第1个月,第3个月,第6个月,第9个月,第12个月,随访2,随访3,随访4,随访5,随访6,随机,所有患者在症状发作24小时内住院在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗,随访1,ua,:不稳定心绞痛；nstemi:非st段抬高心梗；stemi:st段抬高心梗,wallentinl,etal.nengljmed.2009;361:1045-1057.cannonc,etal.lancet2010;375:283293.jamess,etal.amheartj.2009;157:599-605.,plato：与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低了支架血栓风险1,wallentinl,etal.nengljmed2009;361:10451057.cutlipde,etal.circulation.2007;115:2344-2351,hr0.67(0.50-0.91)p=0.009,hr0.75(0.59-0.95)p=0.02,1年发生率（%）,hr0.77(0.62-0.95)p=0.01,st：支架血栓；hr：风险比,33%,*按照美国学术研究联盟(arc)标准：确定的支架血栓包括造影证实的以及病理学检查证实的支架血栓2,相比氯吡格雷双倍负荷剂量，替格瑞洛仍进一步降低确定的支架血栓风险1,plato侵入亚组：plato研究中13,408进行了侵入治疗，其中10298(768%)行pci，782(58%)行cabg,cannoncp,etal.lancet2010;375:283293cutlipde,etal.circulation.2007;115:2344-2351,30天确定的支架血栓*发生率（%）,pci术后天数,*按照美国学术研究联盟(arc)标准：确定的支架血栓包括造影证实的以及病理学检查证实的支架血栓2,0,5,10,15,20,25,30,2,1,0,1.41,1.42,0.87,0.96,氯吡格雷,负荷剂量600mg,氯吡格雷,负荷剂量600mg,替格瑞洛,600mg负荷剂量氯吡格雷,替格瑞洛,600mg负荷剂量氯吡格雷,atlantic：stemi患者尽早使用替格瑞洛能否更多获益,montalescotg,etal.amheartj2013;165:515-522montalescotg,etal.nengljmed.2014;371(11):1016-1027,ld1：替格瑞洛第1次负荷量；ld2：替格瑞洛第2次负荷量,主要疗效终点：pci术前st段回落未达70%的患者比例和开始血管造影时梗塞动脉未达timi血流3级的患者比例的复合终点主要安全终点：治疗48h内及30天治疗期间非cabg相关主要出血、危及生命的出血或次要出血（使用plato定义的出血）,入组13个国家的1862例stemi患者2,atlantic：替格瑞洛尽早使用显著降低确定的支架血栓风险1,24h,0%vs0.8%p=0.008,30天,0.2%vs1.2%p=0.02,montalescotg,etal.nengljmed.2014;371(11):1016-1027.supplementto:montalescotg,etal.nengljmed.2014;371(11):1016-1027cutlipde,etal.circulation2007;115:2344-2351,发生确定的支架血栓*的患者百分比（%）,值得注意的是：院前组24h内确定的支架血栓发生率0,or：比值比*按照美国学术研究联盟(arc)标准：确定的支架血栓包括造影证实的以及病理学检查证实的支架血栓3,时间（天）,or：0.19（0.04-0.86）,p=0.0281%,服药至手术中位时间院前组63分钟，院内组28分钟，院前vs院内仅相差31分钟2,院内替格瑞洛,院前替格瑞洛,替格瑞洛：降低心血管事件的同时未增加主要出血风险,plato：国际多中心、双盲随机对照研究，acs患者n=18624，阿司匹林基础上给予替格瑞洛180mg负荷剂量，90mgbid维持，或氯吡格雷300-600mg负荷剂量，75mg/d维持。随访1年，主要疗效终点：心血管死亡、心梗（排除无症状心梗）和卒中的复合终点。主要安全性终点：plato定义的总体主要出血,wallentinl,etal.nengljmed2009;361:1045-1057,欧美指南一致推荐，替格瑞洛是acs患者抗血小板治疗的优先选择,windeckers,etal.eurheartj.2014;35(37):2541-2619amsterdamea,etal.circulation.2014sep23.pii:cir.0000000000000134.,esc/eacts：欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会；acc/aha：美国心脏病学会/美国心脏协会；acs：急性冠脉综合征；nste-acs：非st段抬高的急性冠脉综合征,2014esc/eacts血运重建指南：充分