（生物医学工程专业论文）αα二甲基对溴苯乙酸的合成研究.pdf

a b s t r c t i nt h i sp a p e 5 4 - b r o m o - a , a - d i m t h y l b e n z e n a c e t i c a c i dw p r e p a r e d s t a r t i n gf r o m 4 - b r o m o p h e n y l a c e t o n i l r i l eb y t h em e t h o d so f m e t h y l a t i o na n dt h e nh y d r o l y z a t i o n i n t h ef i r s ts t e p ，4 一b r o m o - c t , a - - d i m t h y l b e n z e n e a e e t o n i t r i l ew a ss u c c e s s f u l l ys y n t h e s i z e d f r o m4 - b r o m o p h e n y l a c e t o n i t r i l eb yt h em e t h y l a t i o ni na c c o r d a n c ew i t ht h ep r i n c i p l e o f p h a s et r a n s f e rc a t a l y s i s ，i nw h i c hc a t a l y s tw a sm e t h y l t r i o c t y la m m o n i u m a t t h e s a m et i m e ，t h ee f f e c t so fs o m ef a c t o r s ，s u c h 髂t h ea m o u n to fs o d i u mh y d r o x i d e ， m e t h y l t r i o c t y la m m o n i u mc h l o r i d e ，w a t e r , a n d t h e i rf e e dr a t i ou s e di nt h em e t h y l a t i n g p r o c e s s ，0 nt h e ) ，i e l d o f4 - b r o m o a , c t - - d i m t h y l b e n z e n e a e e t o n i t r i l ew e r ed i s c u s s e d ， a n dt l l eb e t t e rm e t h y ! a t i n gc o n d i t i o n sw e r ed e t e r m i n e d i tw a ss h o w nt h a tb o t ht h e y i e l da n dp u r i t yo f4 - b r o m o a , a - d i m t h y l b e n z e n e a c e t o n i t r i l ea r eh i g h e rt h a nt h o s e r e p o r t e di nt h el i t e r a t u r eb y t h eo t h e rm e t h o d i nt h es t e po fh y d r o l y z a t i o n ，w es t u d i e ds y s t e m a t i c a l l yt h ef a c t o r sa f f e c t i n gt h e r e a c t i o nt i m ea n d y i e l do f h y d r o l y z a t i o n ，s u c h a st h ea m o u n t o f p o t a s s i u mh y d r o x i d e ， e t h a n o l ，w a t e ra n dt h e i rf e e dr a t i o t h eb e t t e rp r o c e s sc o n d i t i o n sw e r eo b t a i n e d ，a n d t h ey i e l dw 嬲c l o s et ot h o s er e p o r t e di nt h el i t e r a t u r e t h e p r e s e n ts t u d yp r o v i d e da n e wm e t h o do f s y n t h e s i z i n gt h et i t l ec o m p o u n d ，a n d i th a di m p o r t a n c ei nt h ei n d u s t r i a lp r o d u c t i o no f 4 - b r o m o a , a - d i m t h y l b e n z e n e a c e t i c a c i d k e yw o r d ：4 - b r o m o p h e n y l a e e t o n i t d l e ；4 - b r o m o a , a - d i m t h y l b e n z e n e a c e t o n i t r i l e ； 4 - b r o m o - a , a - d i m t h y l b e n z e n e a c e t i ca c i d ；p h a s e t r a n s f e r c a t a l y s i s m e t h y l a t i o n ；h y d r o l y z a t i o n 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人己经发 表或撰写过的研究成果也不包含为获得盘壅盘生或其他教育机构的学位或 证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论 文中作了明确的说明并表示了谢意。 一躲够坼期：7 卅肿曰 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解鑫室盘茎有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨囊盘茎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学 校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名痧谬乒 签字日期：p 2 叫年，2 月f 日 b， ? 导师签名： 磊厨彩 签字日期：脚哆年纱月 第一章文献综述 第一章文献综述 1 1 概述 口，口一二甲基对溴苯乙酸，分子量为2 4 3 ，白色固体结晶粉末，熔点为1 2 4 1 2 5 ，溶于水。易溶于乙酸乙酯、甲醇和乙醇，其结构式为 矿氐 b r 誓、) 一c ( c h 3 ) 2 c o o h 、= ， a ，口一二甲基对溴苯乙酸是一种新型的有机合成中间体。早期a ，口一二甲 基对溴苯乙酸仅仅作为一般化学物质用于一些有机化学合成反应的理论研究， 关于它的实际应用报道最早起于上世纪八十年代，剐开始仅作为一些新型的高 分子聚合物的基本原料和农药中问体1 2 】。自八十年代中期以来逐步扩展到新型 医药合成领域，并且在医药方面的应用范围不断扩大，用量也不断上升。盘，口 二甲基对溴苯乙酸可直接用来合成一些新型广谱高效消炎镇痛药物1 3 】，各种抗 组胺剂药物4 羽，此外，它的酯化衍生物也可用于合成抗组胺药物川，抗血凝剂f 8 - 9 】 等。在这几类药物中，应用最多的是抗组胺药物的合成方面，由它合成的一些 新型抗组胺药物近几年得到了快速迅猛的发展，比如：由它台成的用于治疗鼻 炎、咳嗽等抗过敏性疾病新型药物非索非那定。该药是第三代抗组胺剂，与目 前市场上使用的第二代抗组胺药特非那定( 敏迪) 、阿司咪唑( 息斯敏) 、氯雷 他定、盐酸西替利嗪相比，其疗效更强，副作用更小，尤其是心脏毒性低，该 药于1 9 9 7 年在美国批准上市以来，逐渐取代了特非那定等药物而获得空前的推 广使用，2 0 0 0 年该药的世界销售额突破l o 7 亿美元，2 0 0 2 年仅阿蒂文斯公司 ( a v c n t i s ) 的销售额就达到3 0 多亿美元。该药独特的治疗作用和异常广阀的市 场前景，引起了世界医药界广泛关注，近几年来世界上许多国家的制药公司都 投入大量资金竟相研究开发非索非那定的合成与应用。我国也有个别研究单位 开发出该药的制各工艺，目前正在提交相关部门审批过程中，不久即将有国产 该药的面世。 除了太规模用于已投入市场的药物生产方面之外，口，a 一二甲基对溴苯乙 酸也被应用于新药的开发并获得成功。比如默克( m e r c k ) 公司在2 0 0 3 年8 月 1 4 日公开的一份新药专利中刚，其中就有一部分物质是以a ，口一二甲基对溴苯 乙酸为原料合成的，这些新型化学物质都是缓太激拮抗药( b r a d y k i n i n a n t a g o n i s t ) ，具有广谱消炎镇痛的作用，可用于治疗许多急、慢性炎症和疼痛。 随着它在高分子合成、农药及在新型医药合成方面的推广使用，口，口一二 第一章文献综述 甲基对溴苯乙酸的市场前景将会越来越广阔。但是关于该物质合成的文献报道 比较少，而且所有文献报道都国外的，到目前为止国内还没有见到报道，也没 有厂家生产。所以研究它的合成方法具有重要的实际意义。 目前口，a 二甲基对溴苯乙酸的合成方法，按反应的起始原料划分共5 种： 对溴苯乙酸酯甲基化水解法、口，口一二甲基苯乙酸溴化法、对溴苯乙腈甲基化 - 水解法、对溴苯乙酸酯化一甲基化水解法、异丁酸一溴化一芳香化一溴化法等。 1 2 工艺评述 口，口一二甲基对溴苯乙酸的几种合成方法各有其特点，下面分别加以讨论 分析。 1 2 1 对溴苯乙酸酯一甲基化一水解法 田像鲐i 氮首厩a p 口一一仁p 基盯犋举厶酸哭有内柙小同明万珐：一种以对溟 苯乙酸乙酯为初始原料另一种采用对溴苯乙酸甲酯为初始原料。其工艺路线 为： b r 弋c h 2 c o o r 旦b r 弋叫呲垆咖 坚b r 弋叩峨c o o h 1 2 ：1 1 对澳苯乙酸乙酯一甲基化一水解法 ( 1 ) 对溴苯乙酸乙酯一甲基化 1 9 7 1 年有文献报道【1 0 】以对溴苯乙酸乙酯、n a h 和碘甲烷为基本原料，n ， n 一二甲基甲酰胺( d m f ) 为溶剂，来合成a ，口一二甲基对溴苯乙酸乙酯。具体合 成方法为： 在低温下，将n a i l 与对溴苯乙酸乙酯混合搅拌，再慢慢滴加碘甲烷，加料 结束之后再搅拌反应时4 5 分钟。_ l 入冷水终止反应。经分离纯化后a ，d 一二甲 基对溴苯乙酸乙酯的收率为7 3 。 ( 2 ) 口，口一二甲基对澳苯乙酸乙酯水解 有专利报道【4 】，将5 4 1 9 口，a - - - 甲基对溴苯乙酸乙酯、5 0 m l 乙醇、4 0 9 n a o h 、 2 第一章文献综述 4 0 0 m l h 2 0 混合回流反应5 小时，然后，反应料液经过冷却、洗涤、酸化沉积过 滤即可得到产品。 酯水解过程是一个可逆过程、水解很难进行完全，所以整个反应的总体收 率低于7 3 。 1 2 1 2 对溴苯乙酸甲酯一甲基化一水解法f 5 】 该方法与1 2 1 1 所述方法相似，反应机理也完全一致。所不同的是该方法 中甲基化所用的原料为对溴苯乙酸甲酯、碘甲烷和n a h ，溶剂为四氢呋喃( t h f ) ， 甲基化收率为9 2 ，水解收率为8 1 8 ，总收率为7 5 3 ，比1 2 i 1 所述方法 收率略高。 单从这两种方法的收率来看，显然以对溴苯乙酸甲酯为原料的第二种方法 更具优势，但从总体来看，这两种方法都存在许多共同的缺点。对溴苯乙酸酯 的甲基化过程较为复杂，不论起始原料采用对溴苯乙酸甲酯还是对溴苯乙酸乙 酯，都要经历如下过程：首先，对溴苯乙酸的酯化物在碱作用下使连接在苯环 和羰基之间的亚甲基上的氢离去从而形成碳负离子，碳负离子再与碘甲烷作用 形成中间产物口，口一= 甲基对溴苯乙酸酯化物。这是一个典型的亲核取代反应。 在这一反应中，一方面由于亚甲基的酸性很弱，为了易于形成碳负离子，反应 需要胺化钠或氢化钠等强碱的作用，同时整个反应过程还需要保持在无水状态； 另方面，为了使形成的碳负离子不被溶剂化，以保证反应的顺利进行，通常 需要使用t h f 、d m f 等较贵重、难回收的非质子溶剂；此外，甲基化过程是一 个放热反应，反应温度不易控制，使得副产物增多，影响收率。甲基化之后的 酯化物水解是个可逆反应，很难进行完全，对收率的影响也比较大。除了这 些不利因素外，该工艺过程中的基本原料尤其是碘甲烷非常贵重，生产成本很 高。 通过以上分析可以看出，该工艺过程的操作过程复杂，成本高，不易于工 业化生产。 1 2 2 对澳苯乙腈甲基化一水解法 该方法是以对溴苯乙腈为原料，经甲基化、水解即得到产物。其工艺路线 如下： b r y 吼c nb 珙n 第一章文献综述 s 供o o h 1 2 2 1 对溴苯乙腈的甲基化 对溴苯乙腈甲基化的文献报道较多，主要有三种方法：第1 种方法是以t h f 作为溶剂，碱料为丁醇钠【l ”。原料对溴苯乙腈、碘甲烷和氢化钠的配比为1 ： 2 2 ：1 5 。先将对溴苯乙腈与碘甲烷加入反应器中，再在冷浴( o 以下) 条件下 慢慢滴加含有丁醇钠的t h f 溶液。加料完毕之后j 在环境温度下搅拌反应1 小 时左右，加入乙醚稀释，再依次加入水、盐水洗涤，经过干燥、浓缩纯化后可 得到口，6 f - - 二甲基对溴苯乙腈，其收率为9 3 。第2 方法【l2 】是用n n 二甲基甲 酰胺作溶剂，用氢化钠作为反应所需要的碱，反应的主要原料对溴苯乙腈、碘 甲烷和氢化钠配比为1 ：2 1 ：3 ，反应温度控制在3 0 - 4 0 1 2 之间，在氦气保护下， 将碘甲烷慢慢加入。加料完毕后再搅拌反应1 2 小时或更长时间，然后经中和、 稀释、萃取、洗涤、分离纯化可得到口，口一二甲基对溴苯乙腈，其收率为8 7 5 。 第3 种方法【l3 】是用二甲基亚砜作溶剂，氢氧化钠为反应所用的碱。为了使氢氧 化钠更好地溶解在二甲基亚砜溶剂中，需加入一定量的水。对溴苯乙腈、碘甲 烷和氢化钠的配比为1 ：4 ：4 ，于0 c 加料，环境温度下反应1 小时，经过分离 纯化，口，口一二甲基对溴苯乙腈收率为9 4 。以上3 种甲基化方法，不论从反 应时间、碱料成本、物料配比还是从反应的最终收率和操作条件来看。第3 种 方法是虽好的。 对溴苯乙腈的甲基化反应机理与对溴苯乙酸酯的甲基化相同，这是因为对 溴苯乙腈与对溴苯乙酸酯有着相类似的结构，只不过对溴苯基上的亚甲基由于 其与相邻的腈基作用，较对溴苯乙酸甲( 乙) 酯更加活泼，反应也更为激烈， 其反应温度很难控s r h 同时在反应过程中形成的碳负离子容易被空气中的氧气 氧化，使反应收率降低，所以一般都采用通入惰性气体的方法加以保护。与前 面对溴苯乙酸酯的甲基化一样，对溴苯乙腈所用的甲基化试剂也为碘甲烷，所 以其生产的成本较高。 1 2 2 2 口，口一二基对澳苯乙腈水解 岱，口一二基对溴苯乙腈的水解过程如下： e r 弋c ( c h a ) ：c n 三b r 弋c ( c h s ) ：c o o n a 叶飞矿c ：渊飞沪 z a 三e r 三卜叩舯。一 4 第一章文献综述 水解的具体步骤为【6 】：将一定量的a ，口一二甲基对溴苯乙腈、乙醇和k o h 水溶液混合回流反应1 8 小时，再经酸化、萃取分离可得产品口，口一二甲基对溴 苯乙酸，其收率为9 9 。该水解过程比较简单，收率也比较高。但其水解的时 间比较长( 1 8 小时) ，而且反应过程中需要过量很多的碱液，同时所用的乙醇也 不易回收，工业化生产不经济。 文献报道的甲基化的平均收率为9 1 5 ，水解收率为9 9 。因此总收率约为 9 0 5 。该方法比1 2 1 1 对溴苯乙酸酯甲基化一水解合成工艺的最高收率7 5 - 3 高出1 5 3 个百分点。 1 2 3 口，口一二甲基苯乙酸溴化法 该工艺路线如下： 一z c o 。h 一詈一b r 弋：c o 。h虻矿c c h 3 ) 2 c o o h 一：- 卧飞扩q c h 。) 2 c o 。h 该反应是苯环上的亲电取代反应，铁粉首先与溴作用形成催化荆f e b f 3 ， f e b r 3 再与b r 2 生成络合物，该结合物作为亲电试剂进攻苯环，形成。络合物和 f e b r 4 离子，最后。络合物失去一个质子生成溴化物。与此同时从。络合物分解 出来的质子与f c b r 4 作用，生成h b r 并使催化剂f e b r 3 再生。反应机理如下所 示： ：摹r 一募e + f e b 8 ；= 兰：萝r 一蓦t f e b 8 一c 一确州邶b 飞x c ：面k = _。l j b r ? 卜c ( 2 0 0 0 h 日琳+ f d 3 1 3 由于口，口一二甲基苯乙酸的苯环上所连接的2 - 甲基丙酸基团具有供电性， 使得亲电反应不仅生成对位产物，同时也形成邻位、邻对位的副产物，即口，a 一二甲基邻溴苯乙酸和口，口一二甲基邻、对二滨苯乙酸。但是，由于空间位阻 作用，反应产物以口，a 一二甲基对溴苯乙酸为主。 采用该路线合成m 口一二甲基对溴苯乙酸的文献报道共有2 篇。1 9 5 6 年 有研究者 1 4 l 将1 3 3 9 a ，口一二甲基对溴苯乙酸，1 3 5 9 溴和0 2 9 铁粉放入四氯化 碳溶剂中回流反应1 2 小时，然后经冷却、稀酸洗涤、水洗、碱液萃取、酸化、 过滤、重结晶等步骤处理后，得到1 1 8 9 产品，其收率为5 9 6 。 第一章文献综述 总体看来该工艺是一步合成操作比较简单，其技术过程在工业上容易 实现。但由于在反应过程中生成大量的邻位取代的副产物，使得最终反应产物 收率偏低，同时该反应所需要的原料岱，口一二甲基苯乙酸非常贵重，目前国内 还没有厂家生产。因此，采用该种方法合成口，口一二甲基对溴苯乙酸成本较高， 在市场上没有竞争优势。 1 2 4 对溴苯乙酸一酯化一甲基化一水解法j 该方法是先将对澳苯乙酸酯化，然后用碘甲烷甲基化之后，再进行水解。 其工艺路线如下： b ，弋c 岬。h 里b r 沪毗c o o 吼旦坠 b r - - ：；：i ! ! i 泸c c c h 。，：c c ，。c h 。 水解 b r 弋叩峨c o o h 除了第一步酯化外，其它两个过程的反应机理和使用的主要原料都与1 2 1 对溴苯乙酸酯甲基化水解法中的两个过程是一致的。 据文献报道【3 l ，把2 6 0 m l 的三甲基氯硅烷慢慢滴加到含2 0 9 对溴苯乙酸的 甲醇( 2 4 0 m 1 ) 中溶液中，在室温下反应1 5 小时后，经真空蒸发可得到对溴苯 乙酸甲酯，将该酯化物再溶解在1 0 0 l l l l t h f ( 四氢呋喃) e o ，缓慢滴加到3 5 0 m l 的 氢化钠的t h f 悬浮液中，待滴加完毕混合后再将1 3 9 m l 的碘甲烷滴入，在氮气 的保护下反应，1 5 小时后将1 0 9 硅酸镁加入反应液中混合搅拌后过滤，将滤 液真空去除溶剂后，再用戊烷( 3 2 5 0 m 1 ) 萃取。萃取液真空蒸发除去戊烷后的 残留物用硅胶柱层析分离后即可得到1 6 9 9 0 t ，口一二甲基苯乙酸甲酯。最后一步 【5 】是用t h f 作溶剂，将一定量的口，口一二甲基苯乙酸甲酯与三甲基硅醇钾在室 温下混合搅拌反应。6 0 小时后加入二氯甲烷和水蒸馏反应完毕后分离，水相 用盐酸酸化至p h 值为4 左右。水相再用二氯甲烷萃取，萃取液经干燥，过滤， 浓缩后可得到目标产物口，口一二甲基苯乙酸。总收率为7 1 。 由上可以看出。完成上述三反应至少需要9 0 小时，反应时间较长，从反应 操作过程来看非常繁琐，比如：酯化过程中的氮气保护，甲基化后的柱层析色 谱纯化分离等；此外，所用原料除对溴苯乙酸，甲醇便宣外，其它原料不仅碘 甲烷比价贵重外，其他辅助原料比如：第一步酯化过程所用的催化剂三甲基氯 硅烷，第三步水解过程使用的强碱三甲基硅醇钾都比较贵重。同时整个过程的 总收率也仅为7 1 。 6 第一章文献综述 应用该制备方法生产时间长、操作过程繁琐复杂、原料成本商、收率也没 有明显优势。 1 2 5 异丁酸一溴化一芳香化一溴化法【l 】 该方法以异丁酸为基本原料，分别经过溴化、苯环取代再溴化等三个反应 步骤来完成。其工艺路线如下： c h 【c h 3 ) 2 c o o h e r 2 p c i 3 c b r ( c h 3 ) 2 c o o h o 泸c ( c h z ) = c 等 卧飞沪c c ( c h c o o h( c h 3 k 洲 沪百剐飞纩n 3 k “ 用该方法制备口，口二甲基对溴苯乙酸仅有一篇文献报道i 】。其具体过程 通过以下方式来实现： 首先将2 6 4 3 9 异丁酸放入三口烧瓶内，通过油浴加热到8 0 。c 左右后，将 5 2 m l 的三氯化磷通过冷凝管迅速加入烧瓶内，随后在保持8 0 c 的条件下将 1 6 8 m l 的无水液溴慢慢滴加入，滴加完毕后，在7 0 8 0 的条件下搅拌反应1 8 小时，再在1 0 0 * c 下反应半小时结束。反应液经过几次精馏纯化即可得到口一异 丁酸，其产率为6 6 。 取2 0 0 0 m l 无水苯和上述第一步制各的a 一异丁酸( 3 2 8 9 ) 到入5l 烧瓶中， 再取9 0 0 9 新制备的无水三氯化铝加入，缓慢加热回流反应，同时把反应中生成 的h c i 通过专门的装置吸收排除，2 4 小时后将反应冷却到5 左右，把l ：1 的 盐酸与水倒入以分解反应液中的催化剂三氯化铝。搅拌后分离，苯相分别用冰 水、稀的氢氧化钠溶液洗涤，把洗涤后的氢氧化钠水溶液收集起来，加热到8 0 去除其中残留的苯，用活性碳脱色后过滤，滤液用盐酸中和，沉析物经过滤、 洗涤、干燥即可得2 0 9 9 收率为6 5 的粗品口，口一二甲基苯乙酸。 最后一步口，口一二甲基苯乙酸的溴化过程与方法1 2 4 相似。其详细过程为： 分别将1 5 2 9 无水口，口一二甲基苯乙酸，5 0 m l 溴和1 7 2 m l 无水四氯化碳依次倒 入带有油浴、冷却回流和磁力搅拌装置的烧瓶中。再加入o 2 3 9 铁粉，搅拌下进 行回流反应。1 6 小时后停止，把反应液冷却至3 5 ( 2 。此时再加入3 0 0 m l 四氯化 碳溶解由于降温过程中析出的结晶体。反应液经过稀硫酸( 5 0 0 m 1 ) ，水( 5 0 0 m 1 ) 洗涤后用1 0 的氢氧化钠溶液萃取。萃取后的氢氧化钠水溶液用石油醚洗涤以 除去残留的溶剂四氯化碳。随后再用5 0 的硫酸中和，中和沉析物经过滤收集， 冷水洗涤，干燥可得2 2 0 9 收率为9 8 的粗产物口，口一二甲基苯对溴苯乙酸。 7 第一章文献综述 该粗品再用甲醇与水的混合溶剂四次重结晶，即可得到纯度较高的t 2 ，口一二甲 基对溴苯乙酸。 与其它方法相比，该方法的最大优点是原料来源比较方便，价格便宜。但 也有以下几个方面的不足： 其一，第一步中溴化反应时间为2 2 小时，口一异丁酸的租品收率为6 6 ； 第二步反应时间为2 4 4 , 时，岱，口一二甲基苯乙酸的粗品收率为6 5 ：第三步a ， 口一二甲基苯乙酸的溴化过程需要1 6 小时，a ，a - - 二甲基苯乙酸的粗品收率为 9 8 。完成该反应全部过程至少需要6 2 小时，粗品的总收率仅为4 2 0 4 。要得 到纯度较高的产品，粗产品需要经过多次重结晶，进而产品收率会进一步降低， 所以总的收率会低于4 2 0 4 。 其二，该方法的三步反应全部要求在无水的条件下进行，因此所有的基本 原料在使用时都需要保持在干燥无水的状态，这在实际生产过程中操作很麻烦。 稍有不慎有水混入反应很难完成。所以操作条件较为苛刻。 除收率较低、反应时间较长、操作条件较为苛刻之外，反应过程中使用的 催化剂如第一步中使用的三氯化磷、第二步中使用的三氯化铝等如果按文献的 处理方法是很难回收再利用的。 1 3 本文的工作 本文旨在探索出条适合工业化生产的工艺路线。综合上述，以上所有关 于口，口二甲基对溴苯乙酸合成方法，都由于这样或那样的缺点仅限于实验室 制各，几乎没有一个现有的可应用于工业化生产的方法。 在上述五种合成方法中，口，口一二甲基苯乙酸溴化合成方法是一步合成， 操作简单，但是其最大的缺点是原料很贵且国内没有供应，同时该方法的收率 也比较低因此改造的经济价值不高：对溴苯乙酸酯化甲基化一水解法步骤较 多，反应时间长，操作复杂，收率也较低。异丁酸一溴化一芳香化一溴化法虽 然原料便宜。来源方便，但是与对溴苯乙酸醅化甲基化水解法样也存在反 应步骤多，反应时间长，操作复杂，收率低的缺点，尤其是收率是所有有关口， d 一二甲基对溴苯乙酸制各方法中是最低的。这些缺点使得异丁酸溴化芳香 化一溴化法与对溴苯乙酸酯化- 甲基化- 水解法一样很难通过改进应用于实际生 产。 相比之下，对溴苯乙酸酯田基化一水解法与对溴苯乙腈甲基化水解法却有 一定的优势：步骤较少，反应时间比较短，收率比较高，操作过程相对简单等。 对溴苯乙腈甲基化水解合成法与对溴苯乙酸酯甲基化水解法相比，对溴苯乙 8 第一章文献综述 腈甲基化一水解合成法的平均收率比对溴苯乙酸酯甲基化水解合成法的平均收 率高( 至少高出1 5 个百分点) ：同时对溴苯乙腈甲基化水解合成法的原料对溴 苯乙腈比后者的原料对溴苯乙酸酯便宜，所以对溴苯乙腈甲基化水解合成法在 五种方法中最具改进优势。因此从目前国内的原料供应实际情况和经济成本 来考虑，我们选定对溴苯乙腈甲基化水解法作为本课题的研究对象，对该合成 方法进行探讨和改进。 对溴苯乙腈甲基化一水解合成法的改进主要从以下两个方面来进行： 1 甲基化：用氯甲烷代替碘甲烷，探讨采用相转移催化原理来合成口，口 一二甲基对溴苯乙腈的可行性，并在此基础上对相关的工艺条件进行优化： 2 水解过程的探讨和优化：文献报道的水解时间比较长，后期处理比较复 杂，同时碱量和乙醇的消耗量比较大，通过实验优化，来缩短水解时间，降低 消耗，以节约成本。 9 第二章实验部分 2 1 实验原料及设备 2 1 1 实验原料 第二章实验部分 实验所用原料见表2 1 。 表2 1 实验原料 t a b l e2 ie x p e r i m e n t a lm a t e r i a l s 序号主要原料与试剂规格供应厂商 1 对溴苯乙腈分析纯北京卡乐瑞化工有限公司 2 氢氧化钠分析纯天津市化学试剂三厂 3 二甲基亚砜分析纯天津市化学试剂一厂 4 碘甲烷分析纯 天津市光复精细化工研究所 5乙醚 分析纯天津市化学试剂一厂 6 无水硫酸钠分析纯 天津市塘沽邓中化j = 厂 7 乙醇 分析纯 天津大学科威公司 8 氢氧化钾分析纯 天津市化学试剂三厂 8 盐酸分析纯 天津市化学试剂三厂 l o 乙酸乙酯 分析纯 阿托滋精细化工有限公司 li 氯化钠 分析纯 天津市塘沽化学试剂厂 12 三辛基氯化铵化学纯 江苏金坛市华东化工研究院 1 3甲醇 色谱纯 天津市康科德科技有限公司 1 4 磷酸二氢钾 分析纯 天津市百世化工公司化学试剂厂 1 5 氯甲烷 分析纯 天津表面化学助剂厂 兰一一 ! 苎坌堑丝 歪鎏主奎垄些兰苎型 2 1 2 实验设备及检测仪器 实验所用设备及检测仪器见表2 2 。 1 0 第二章实验部分 表2 2 实验设各及检测仪器 t a b l e 2 2e x p e r i m e n ts e t u pa n da n a l y t i c a li n s t r u m e n t s 2 2 实验方案及实验步骤 第一章对a ，口一二甲基对溴苯乙酸的各种合成方法的优点进行了对比分析， 并在此基础上从实际操作和原料经济成本等角度对每一种合成方法改进的难易 程度进行了初步的探讨，最终确定了以对溴苯乙腈一甲基化一水解法作为改进 工艺路线。其改进的基本内容为：用氯甲烷代替碘甲烷j 探讨采用相转移催化 原理合成口，口一二甲基对溴苯乙腈的可能性，在此基础上讨论各种工艺参数对 反应结果的影响。本文将从影响水解时间和收率的诸因素出发探讨分析，找出 一个合理的水解反应条件。 2 2 1 甲基化 第二章实验部分 以对溴苯乙腈为基本原料，氯甲烷为甲基化试剂，甲苯作溶剂，氢氧化钠 为反应所用的碱，三辛基氯化铵为相转移催化剂，进行以下初步实验( 初步条件 的确定见第三章结果与讨论部分1 ： 将3 0 9 对溴苯乙腈，1 2 0 m l 甲苯，3 9 三辛基氯化铵，4 0 9 氢氧化钠和4 0 m l 水 混合，冷却后倒入高压反应釜中，在保持温度2 5 3 0 c 下通入氯甲烷气体，同时 保持高速搅拌，直到停止通气时反应釜中的压力较长时间保持不变为止。待反 应停止后，关掉气源。排空卸压，将反应液从釜中取出，加入2 0 0 m l 水稀释， 分离出有机相。分离后的有机相用水洗涤、分离、干燥、蒸馏除去溶剂甲苯， 剩下的残留液体为理论上的目标产物。 在实验的开始阶段，反应很剧烈，温度容易超过预定的值，在操作过程中 要始终保持反应釜内的冷却水畅通，同时通过阀门调节进气速度，使反应温度 温度维持在预定的范围内。在反应完毕卸压时，应先关掉气源，停止搅拌，再 释放釜中残留气体。释放釜中残留气体时要慢慢进行，否则，会把反应液从釜 中冲出，造成物料的损失。 采用液相色谱确定釜内反应液体的纯度，并与口，口一二甲基对溴苯乙腈标 样的谱图进行分析比较，由此可以对该反应产物初步确认，最后再用核磁共振 图谱1 h n m r 和红外图谱瓜分析进行结构确认。 在确认了按照上述方法能够制各出口，口一二甲基对溴苯乙腈的情况下，下 一步的工作是对其工艺条件进行实验优化。这是由于该反应的工艺条件是初步 确定的，没有代表性，不能全面反映该反应过程存在问题，因此需要对陔反应 的工艺条件如温度、物料配比等因素的影响行分析探讨，找出较佳的工艺条件。 2 2 2 水解 水解过程的实验过程如下： 在2 5 0 m l 的三口烧瓶中加入3 2 9 口，口一二甲基对溴苯乙腈、4 5 m l 无水乙醇、 2 5 9 圆体k o h 及1 4 0 m lh 2 0 ，于常压下搅拌反应回流1 8 小时。反应完毕之后， 将反应液冷却到l o - 1 5 ，用1 3 0 m l ( 1 0 ) 盐酸酸化、再用乙酸乙酯萃取分离， 萃取相经盐水洗涤、硫酸镁干燥后，减压蒸馏将乙酸乙酯除去即可得到产品口， 口一二甲基对溴苯乙酸。 水解实验旨在探讨各个因素对反应的影响情况，找出较佳的工艺条件。 第一，考察氢氧化钾与水的配比对反应的影响，以确定出较佳的氢氧化钾 与水的配比： 第二，在保持氢氧化钾与水配比不变的情况下，考察氢氧化钾用量对反应 第二章实验部分 的影响，以确定较佳的氢氧化钾的用量。 第三，在获得了对溴苯乙腈、氢氧化钾与水的较佳配比基础上，再通过条 件实验考察乙醇用量对反应的影响。 2 3 分析方法 2 3 1 标样的制备 2 3 1 1a ，a 二甲基对溴苯乙腈制备【1 3 1 在装有搅拌器，冷凝管，温度计，滴液漏斗的2 5 0 m l 四口烧瓶中加入1 5 9 对溴苯乙腈、8 0 m l 二甲基亚砜、1 3 6 9n a o h 、1 3 6 m lh 2 0 ，待该反应料液混合 均匀、冷却后，于3 0 - 4 0 条件下将碘甲烷慢慢加入。搅拌反应1 h 后，加入5 0 0 m l 水，反应液依次经过萃取( 2 3 0 0 m l 乙醚) 、洗涤( 3 x 1 0 0 水) 、干燥( 硫酸钠) 、 真空蒸馏后即可得到a ，a 二甲基对溴苯乙腈。 2 3 1 - 2a ，口一二甲基对溴苯乙酸制备【6 】 在5 0 0 m l 的三口烧瓶中加入6 ，4 9a ，口二甲基对溴苯乙腈、9 0 m l 无水乙醇、 4 9 9 固体k o h 及2 8 0 m l h 2 0 ，常压下搅拌反应回流1 8 小时。反应完毕之后，将 反应液冷却到1 0 1 5 c ，用2 6 0 m t ( 1 0 ) 盐酸酸化、再用乙酸乙酯萃取分离萃 取相经盐水洗涤、硫酸镁干燥后，减压蒸馏将乙酸乙酯除去即可得到产品口，口 一二甲基对溴苯乙酸。 2 3 2 样品分析 有了标准样品后，很容易对实验过程以及结果进行分析。 2 。3 2 1 定量分析 本研究采用高效液相色谱法，对实验过程和结果进行跟踪分析。将自制的 标准样品按峰面积外标法建立分析对照的标准曲线( 见附录七、八) 。除了定量 分析外，还可利用不同组分的不同保留时间来对实验结果进行初步的定性分析。 ( 1 ) 口，口一二甲基对澳苯乙腈的分析操作条件 色谱柱：苯基反相键合柱； 色谱柱规格：2 5 0 m m x 4 6 m m ； 检测波长：2 1 0 n m ； 第二章实验部分 流动相：甲醇水5 0 ，5 0 ： 流速：1 0 m l m i n 。 该分析条件用于甲基化实验分析( 分析样图参见附录一) 表2 3 样品的保留时间 t a b l e2 3t h e r e t a i n i n gt i m eo f s a m p l e s 化合物保留时间( 分钟) 口，口一二甲基苯乙脯 对溴苯乙腈 5 7 9 4 8 5 ( 2 ) 口，口一二甲基对溴苯乙酸的分析操作条件 色谱柱：苯基反相键合柱： 色谱柱规格：2 5 0 m m x 4 6 m m ； 检测波长：2 1 0 r i m ； 流动相：甲醇磷酸盐缓冲液( p h = 2 5 ) 5 0 5 0 ： 流速：1 0 m l m i n 。 该分析条件用于水解过程的实验分析( 分析样图参见附录五) 表2 4 样品的保留时间 t a b l e2 4t h e m t a i n i n gt i m eo f s a m p l e s 化合物保留时问( 分钟) 口口一二甲基苯乙腈 口，a 一二甲基苯乙酰胺 口，口一二甲基苯乙酸 1 6 8 3 9 5 3 1 5 ，5 8 2 3 2 2 定性分析 虽然液相色谱有一定的定性作用，但是对最终的产品的结构需要经过红外 分析与1 h n m r 谱图进一步加以确认。 1 4 第三章结果与讨论 第三章结果与讨论 3 1 对溴苯乙腈的甲基化 由于现有的甲基化工艺过程操作复杂原料昂贵等缺点，不宣实现工业化 生产，因此本研究采用相转移催化的方法来合成a ，口一二甲基对溴苯乙腈。 相转移催化合成是上个世纪六十发展起来的一种新的合成方法，反应无需 特殊的溶剂，参加反应的阴离子具有较高的活性，在较温和的条件下反应，并 具有可降低反应温度，缩短反应时间，提高产品纯度和收率，减少三废等优点。 常用的催化剂一类是季铵盐、叔铵以及季磷盐等；另一类包括聚乙二醇及其烷 基醚、冠醚等。这些催化剂的主要特点是，能与阳离子络合生成有机阳离子。 相转移催化反应属于两相反应，其中一相为含有盐、酸、碱的水溶液或其 固体，另一相则是溶有反应物质的有机介质溶液。如果没有相转移催化荆作用， 通常这种反应速率很慢，产率很低，甚至不能发生反应。 季铵盐类催化剂是利用其自身的亲油性和亲水性，通过离子交换，反复以 离子形式将阴离子萃取到有机相并发生反应其机理如下： q x - + m n u _ ；= = ! m + x - +q n u 。 水相 q + x - + 1 0 - n u 一 r x + q n u - 有机相 相转移催化原理示意图 在互不相溶的两相体系中，亲核试剂m + n i i 仅溶于水，而不溶于有机溶剂； 反应物r - x 只溶于有机溶剂而不溶于水，两者不易发生碰撞而进行反应。当上 述体系中加入季铵盐q + x ，由于季铵阳离子具有亲油性，季铵盐溶既溶于水相， 也溶于有机相，故当季铵盐与水相中的亲核试剂v i + n u - 碰撞时，亲核试剂的阴离 子n u 。可以与季铵盐的阴离子x 发生交换而生成q + n u 离子对，这个离子对从水 相转移到有机相，并与有机物发生亲核置换而生成目标产物r - n u 。在反应中生 成的离子对又可以转移到水相，从而完成相转移催化的循环。对于对溴苯乙腈 的甲基化过程而言在相转移催化剂作用下，其与亲核试剂可形成活泼的碳负 离子，从而使甲基化过程顺利进行。 第三章结果与讨论 3 1 1 工艺路线及工艺条件初探 尽管相转移催化剂的应用已有四十多年的历史，但迄今还未发现有关用它 来合成口，口一二甲基对溴苯乙腈的报道，因此为了避免实验的盲目性，在合成 之前，有必要对它的一些重要的工艺条件作一些初步的理论分析。 3 1 1 1 甲基化试剂的选择 甲基化试剂很多，常见的有硫酸二甲酯，碳酸二甲酯，卤代烷烃等，其中 硫酸二甲酯由于其剧毒不宜用于工业化生产，碳酸二甲酯虽然属于环保型试剂， 但是也较贵重，同时由于空间效应的影响，碳负离子进攻该原子的阻力较大， 取代反应的速率也较小。同样由于位阻的原因，甲基化过程中容易停留在单甲 基化阶段。所以在该反应过程中不宜选择硫酸二甲酯、碳酸二甲酯作为甲基化 试剂。因此以下仅讨论卤代烷烃对该反应的影响。在本反应中作为甲基化试剂 的卤代烷烃的卤原子是一个离去基团，当卤代烷分子中的烷基相同而卤原子不 同的时候，由于卤原子离去的倾向不同，因而对反应速率的影响也不同。卤代 烷取代反应速率的顺序是：r i r r 3 r r c i r f 。显然，碘离子是最好的离去基团， 其次是溴离子。但从实际生产的成本考虑，本实验中选取氯甲烷作为甲基化试 剂。 3 1 - 1 2 溶剂及溶剂与原料配比的选择 可用于该相转移催化反应的溶剂有：二氯甲烷、氯仿、l ，2 二氯乙烷、甲 苯、乙酸乙酯等。其中乙酸乙酯容易水解，二氯甲烷、氯仿、1 ，2 - 二氯乙烷等 低碳卤代烷容易与亲核试剂发生反应，故在此选取甲苯作为溶剂。对于本反应 来说，为了增加反应物的浓度，加快反应速度，溶剂的用量应尽可能少。根据 原料对溴苯乙腈在甲苯中的溶解性实验表明，对溴苯乙腈( 质量) 与甲苯( 体 积) 比为l ：4 即可达到对溴苯乙腈的完全饱和溶解。 3 1 1 3 反应温度的选择 高温下，催化剂容易变性致使催化活性降低：同时该反应使用气体氯甲烷 作为甲基化剂，高温条件不利于反应溶剂对气体的吸收，而温度太低又会降低 反应的速度，迄今文献报道的以对溴苯乙腈为原料合成a ，口一二甲基对溴苯乙 腈所采用的反应温度都为环境温度或更低温度。综合这些因素，初步将实验中 反应温度确定为2 5 3 0 c 。 3 1 1 4 催化剂的选择 1 6 第三章结果与讨论 不同相转移催化剂的活性不同，季铵盐类催化剂的催化效果主要与催化剂中 的烷基有关，烷基上碳原子数越多，则亲油性越大，但碳原子过多，则水溶性 差，对于液液相反应不利，碳原子数太少，影响在有机溶剂中的提取效果，对 反应也不利。因此烷基总的碳原子数一般以1 5 2 5 为宜。 此外，季铵盐类催化剂的活性还与催化剂的结构有关，为了提高亲核试剂的 n u 的活性。有机相中的q q x l u - 应该易于解离。q q q u 解离所需要的能量为： e = q l q 2 ( d n 式中：d 一介电常数； q ，q ：正、负离子电荷； r 一电荷间的距离。 在具有不对称结构的催化剂中，阳离子电荷的屏蔽作用小，正负离子的中 心距离小，需要较大的能量才能分开，不利于亲核置换的进行：反之，对称结 构的催化剂有利于亲核置换反应。通过以上分析，本研究中选择三辛基氯化铵 作为相转移催化剂，因为它既有一定的结构对成性，又有适量的碳原子数，同 时也比较便宜。其用量初步确定为对溴苯乙腈质量的5 。 3 1 1 5 碱、水、原料的配比选择 通常，可用于相转移催化反应的碱很多，既可用有机碱，也可用无机碱， 但是用的最多的是无机碱氢氧化钠，这一方面是由于它来源广泛，价格便宜， 同时它在反应过程中也不易发生副反应，所以选取氢氧化钠作为所用的碱，它 与水的配比初步确定为( 质量比1 ：1 ) 。为了快速反应并使反应完全，氢氧化钠 与原料的配比初步确定为( 摩尔比) 6 5 ：l 。 3 1 2 初步实验 按上述所确定的初步反应条件进行实验。将对溴苯乙腈3 0 9 ，甲苯1 2 0 m 1 三辛基氯化铵1 5 9 ，氢氧化钠4 0 9 及水4 0 m l 混合，待冷却后加入反应釜中，在 保持温度2 5 3 0 9 c 下通入氯甲烷气体。当停止通气后反应釜中的压力较长时间保 持不变，表明反应进行完毕。反应完毕后将反应液从釜中取出。加入2 0 0 m l 水 搅拌后分离，有机相经洗涤、分离、减压蒸馏除去甲苯溶剂的残留物进行分析。 为了确认用该方法合成产物为口，口一二甲基对溴苯乙腈，进行了以下一系 列实验。 ( 1 ) 液相色谱分析 按照第二章中关于a ，口一二甲基对溴苯乙腈液相色谱分析的实验条件，对 第三章结果与讨论 初步实验结果进行分析，结果见附录一。 ( 2 ) 红外谱图分析 将除尽溶剂后的剩余反应液体进行红外分析，结果见附录二。从图可以看 出，该化合物在2 9 8 4 0 8 2 c m ，2 9 3 8 0 0 7e r a 处有较强吸收，这是甲基的伸缩振 动特征峰而在1 3 6 7 5 3 c m 1 处出现了甲基的对称弯曲振动峰，这进一步说明了 甲基的存在：在1 5 9 4 3 7 e m 1 ，1 4 9 1 2 8 4c m 1 处出现了一组峰，为苯环的骨架振 动吸收峰，在8 2 3 3 6 1 e m l 处的峰很尖很强，是苯环的c h 面外的弯曲振动，这 说明苯环是对位取代；在2 2 3 7 7 8 9c m - 1 处有一中等强度的尖峰，这是一c n 的伸 缩振动