病毒感染干扰细胞DNA损伤修复机制的研究进展.doc

病毒感染与宿主细胞DNA损伤应答摘要DNA损伤应答（DNA damage response，DDR）是机体重要防御机制，参与响应各种DNA损伤，防止突变DNA积累，也是细胞抑制肿瘤形成的主要途径之一。病毒感染一方面通过多种方式激活宿主细胞DDR为病毒复制创造条件，另一方面不同病毒又通过各种机制抑制或规避DNA损伤修复对病毒的不利影响。对病毒和细胞DDR之间相互作用的研究不仅揭示了病毒-宿主相互作用新的复杂性，同时也加深了对病毒靶向作用于细胞关键调节因子的认识。本文就病毒在细胞DNA损伤应答的激活、DNA损伤修复中的作用机制进行综述。关键词 DNA损伤应答 病毒感染 肿瘤形成1.DNA损伤应答DNA损伤应答机制是机体长期进化形成的重要防御机制之一。据统计，正常情况下，机体每个细胞每天在各种内在或外在的损伤因素（包括过氧化物、粒子射线、紫外线、药物及病毒感染等）作用下会产生并修复达10000个DNA损伤1。细胞一旦检测到DNA损伤信号立即启动DNA损伤应答，一方面导致细胞周期停滞以利于损伤DNA修复，另一方面可通过细胞凋亡清除不可修复的严重损伤细胞。根据损伤DNA形式不同，主要存在两种信损伤应答号通路：一种是共济失调毛细血管扩增症蛋白（ataxia-telangiectasia mutated，ATM）通路，主要响应双链DNA断裂（double-stranded breaks，DSBs）；一种ATR通路（ATM and Rad3-related，ATR）通路，主要检测单链DNA断裂（single-stranded breaks，SSBs）2，3，它们进一步磷酸化激活各种底物，启动DNA损伤信号级联，激活细胞周期检验点使细胞周期停滞或诱导细胞凋亡，同时DNA修复蛋白被募集到损伤位点进行修复4。2. 病毒感染激活DDR 病毒作为一种活细胞内专性寄生生物, 主要依赖于宿主细胞的各种资源来复制及合成自身成分, 最终进行装配、扩增。病毒感染宿主细胞过程包括吸附、穿入、脱壳、生物合成、组装成熟及释放等，每个阶段都需要宿主细胞的协助。病毒感染可导致靶细胞多种结局，包括溶细胞效应、稳定感染、细胞凋亡、基因组整合、细胞增殖转化及包涵体形成等，最终取决于病毒和宿主两方面的因素。大量研究表明，病毒感染的不同阶段不同病毒通过不同方式激活宿主细胞DNA损伤应答5。病毒感染导致DNA损伤的机制主要包括几个方面：2.1过度增殖某些致癌病毒的复制必然导致细胞增殖，它们感染静止细胞使其重新进入细胞周期为其复制创造条件。这类病毒诱导的细胞异常增殖导致复制压力增加，类似于细胞癌基因激活作用，将导致DDR激活【6-10】。某些小DNA病毒通过拮抗转录抑制性的Rb蛋白从而促进E2F介导的细胞增殖。E2F的过度活化可激活ATM依赖的DDR，从而抑制细胞生长【6,7】。人乳头瘤病毒（Human papilloma virus，HPV）的E7蛋白和猴病毒（simian virus 40，SV40）大T抗原直接作用于Rb，阻断Rb与E2F的相互作用，游离E2F促进S期细胞DNA复制【8】。最近研究还发现，HPV E6和E7蛋白过表达导致原代角质细胞复制压力增加，提示E7介导的Rb拮抗作用可导致细胞DNA复制起始失控，进一步导致DNA损伤增加，可能与宫颈癌发生有关【9】。另外，Boichuk等发现SV40 大T抗原能激活ATM介导的DDR【10】。EBV( Epstein- Barr virus)体外感染人 B细胞能短暂激活ATM介导的DDR。EBV能模拟体内B细胞淋巴瘤形成的生理刺激及存活信号导致培养的原代人B细胞永生化。近期研究显示，在EBV感染的原代B细胞中，早期癌蛋白表达导致细胞过度增殖和ATM及其下游DDR激活【11】。有趣的是，感染早期抑制ATM及下游激酶Chk2能极大地增加转化效率，说明DDR能阻断EBV感染早期的异常细胞增殖。EBV导致的DDR激活与病毒转录活化因子EBNA2有关，EBNA2转录抑制因子EBNA3C活化后，EBNA2和DDR活性均减弱；另一方面，遗传缺失EBNA3C会导致细胞增殖失控并且ATM高度活化【11】。疱疹病毒（-herpesvirus）和卡波济肉瘤相关疱疹病毒（Kaposis sarcoma-associated herpesvirus，KSHV）也参与了DDR信号通路激活。KSHV感染的B细胞和内皮细胞促进原发性渗出性淋巴瘤和KS两种艾滋病患者常见肿瘤的发展【12】。Koopal等发现，KSHV感染永生化的内皮细胞会导致ATM信号通路激活。而单独表达KSHV潜伏感染病毒蛋白cyclin D同源异构体(v-cyclin)也能激活ATM。与EBV相似，KS早期损伤中DDR激活也可能是由细胞过度增殖造成的【13】。乙肝病毒（Hepatitis B virus，HBV）通过HBx蛋白作用促进细胞增殖和诱导DDR。异源表达HBx能增加胞浆Ca2+ 浓度导致癌基因Pyk2和c-Src 激酶活化，进而激活Ras/Raf/MEK/ERK通路【14】。HBx表达也能激活p38MAPK通路，上调E2F依赖的基因表达。 这些通路的持续活化将导致DDR中ATR信号通路激活 【15】，启动DNA损伤应答，导致S期阻滞以利于病毒复制【16】。 2.2直接相互作用除诱导复制压力外，病毒癌蛋白也可通过蛋白相互作用直接激活DDR。病毒诱导的DDR除了生长抑制功能外，DNA修复和检验点的激活可能也有利于病毒基因复制。因此，病毒感染在激活DDR上游相关蛋白的同时会采取其他机制抑制下游凋亡的发生，从而抑制DDR完全发挥功能，消除其对病毒不利影响。例如SV40大T抗原既可以作为ATM底物，也可以通过与Nbs1结合激活ATM【17，18】。Zhao等发现这种ATM活化是病毒DNA复制所需的【19】。HPV感染细胞导致DDR激活，ATM，Chk1，Chk2,和H2AX均被磷酸化。并且HPV E7蛋白能与ATM活化形式（pATM-ser1981）结合，这些因素与HPV扩增导致的复制压力一起显著激活DDR【20】。2.3病毒介导的有丝分裂异常病毒感染干扰细胞周期进行，导致S期延长以利于病毒复制，然而该过程可能导致细胞由S期直接进入有丝分裂，进而激活DDR【21,22】。KSHV 的v-cyclin 表达导致中心体扩增和S期生长阻滞，进而产生多倍体和胞质分裂缺陷【23】。SV40大T抗原作用于纺锤体检验点蛋白Bub1导致ATM/ATR激活【24,25】。另外，高危险性HPV16的 E6 和E7蛋白也会导致有丝分裂调节异常，产生多极纺锤体和中心体复制，进而增加基因组不稳定性【26】。特别是E7蛋白能与核内有丝分裂复合体蛋白1（nuclear mitotic apparatus protein 1） 结合，导致分裂前染色体排列异常【27】。 E7还能上调PLK4（Polo-like kinase 4）表达，导致中心粒扩增【28】。多种病毒蛋白通过引起有丝分裂异常从而激活DDR。2.4诱导产生活性氧 (ROS)细胞内活性氧浓度增加可激活DDR并且可造成突变增加，促进肿瘤发生。已发现多种病毒蛋白可诱导ROS水平升高。例如HTLV-1的Tax可导致成纤维细胞或T细胞中ROS依赖的DDR激活【29】。Masucci等发现EBV 蛋白EBNA1诱导ROS产生并激活ATM依赖的DDR，最终导致染色体异常【30】。EBNA1通过上调白细胞NADPH氧化酶NOX2催化亚基的mRNA表达，促进ROS积累【31，32】。EBV感染的细胞因ROS的长期作用最终导致肿瘤发生。2.5病毒DNA整合某些病毒感染细胞过程中，其DNA整合进宿主染色体时直接造成宿主细胞DNA产生单链或双链断裂，这些断裂进而被损伤感应蛋白识别并激活DNA损伤应答【33】。Daniel等通过灶点形成和免疫沉淀技术发现逆转录病毒整合促进H2AX灶点形成【34】。HIV-1感染中PI3K激酶激活【47，48】，可能与病毒基因整合有关。采用caffeine抑制ATM后，HIV转导和复制也受到抑制【47，49，50】。而HIV-1激活ATM底物需要整合酶参与提示病毒基因整合是诱导DDR的原因【47】。2.6病毒自身核酸物质一些病毒具有不对称的环形DNA，或者其复制过程中产生单链末端, 以及某些RNA病毒在逆转录过程中产生不对称结构都可能被宿主损伤系统识别, 引起DNA损伤应答【35】。3.病毒利用DDR为了逃避DDR对病毒基因组的不利影响，各种病毒在长期进化过程中已产生多种机制抑制或规避宿主细胞DDR的作用。而其中一些病毒，DNA修复和检验点的激活可能有利于病毒复制，因此它们劫持宿主DNA修复蛋白以增强自身复制。这些病毒主要有1型单纯疱疹病毒（herpes simplex virus 1， HSV-1）【36-38】, HSV-2【39】， EBV【40】，多瘤病毒【41】和SV40【42】。采用缺陷细胞、RNA干扰以及特异性抑制剂等方法研究DDR对病毒复制的影响发现，在HSV-1、多瘤病毒和 SV40感染中，DNA损伤通路抑制后病毒复制减弱，说明DDR对这些病毒复制有利【37,41,42】。而SV40 大T抗原能作为ATM激酶底物激活DDR42。ATM同样能磷酸化T抗原相关病毒 41，这可能是多瘤病毒激活DDR的共同策略。在某些病毒感染过程中，多种细胞蛋白被募集到病毒复制中心。免疫荧光和蛋白组学分析发现HSV-1感染的病毒复制中心含多种DNA修复蛋白【37，38，43】。人巨细胞病毒（Human cytomegalovirus，HCMV）感染中发现p53被募集到病毒复制位点【44】，而EBV DNA聚合酶附属因子BMRF1也能与多种错配修复蛋白结合并将其募集到病毒复制中心【45】，这说明病毒能利用宿主细胞DNA损伤相关分子进行自身复制。除DNA病毒外，Daniel等发现逆转录病毒载体有效转导需要DNA-PKcs【46】。HIV-1感染可能利用PI3K激酶参与其基因组整合过程【47，48】，采用caffeine抑制ATM后，HIV转导和复制减弱【47，49，50】提示HIV可利用ATM进行复制。另外发现某些HIV-1蛋白同样能激活DDR，例如病毒蛋白Vpr能导致细胞周期阻滞及多种DNA修复蛋白的磷酸化【51，52】，ATR缺陷时，Vpr介导的细胞周期阻滞失效，HIV DNA整合减弱【48，53,54】。这种DDR有利于某些病毒复制的现象具有重要的临床应用价值，采用小分子抑制剂抑制ATM 已被实验证实能增强对HIV-1某些耐药株的杀伤效果【47】。4.病毒感染抑制DDR病毒感染诱导的宿主细胞DDR一方面可以导致细胞周期阻滞，一方面又可以激活修复系统对病毒DNA进行清除修复或者诱导细胞凋亡清除感染细胞，从而终止病毒感染。病毒为了对抗这些宿主细胞DDR对病毒的不利影响，已形成多种机制抑制宿主细胞DDR完全发挥作用。4.1 错误定位和降解作用腺病毒正是通过这两种方式有效抑制宿主细胞修复病毒DNA【55】。腺病毒蛋白E4orf3 导致DNA修复蛋白Mre11复合体错误定位，导致MRN不能入核发挥功能。而E4orf6 和E1b55K进一步与其形成复合体激活蛋白酶体依赖的降解【55-57】。另外E4orf3和E4orf6能与DNA-PK结合，可能参与抑制病毒基因组环化【58】。.HSV-1感染显著激活ATM但不激活ATR【38，39】，其中病毒IE 蛋白ICP0发挥重要作用，ICP0与ATR相互作用蛋白ATRTP结合导致其错误定位【59】，而破坏ICP0 小核结构域ND10促进病毒复制【60】。ICP0还能降解DNA-PKcs以利于病毒扩增【61】。 4.2抑制DDR上游通路病毒可编码多种特异性的蛋白直接作用于DNA损伤信号上游通路的蛋白从而抑制DDR激活。例如人多瘤病毒JCV编码一种晚期蛋白能与Ku70并导致其定位错误从而抑制NHEJ【62】。HPV-16 E2能与TopBP1结合而促进病毒复制【63】，而后者是与ATR活化有关【64】。推测E2通过作用于TopBP1从而控制ATR依赖的DDR。HPV-8 E6蛋白结合于单链DNA断裂修复蛋白XRCC1从而抑制其修复功能【65】. 乙肝病毒HBx蛋白能与损伤DNA结合蛋白1（DDB1）结合，抑制UV诱导的核酸切除修复NER，增加细胞UV敏感性【66-68】。MHV68 潜伏相关蛋白M2【69】和其他RNA病毒蛋白【70】也能与DDB1作用从而抑制DDR激活。而MHV68 M2蛋白和KSHV编码的vIRF1蛋白还能特异性作用于ATM参与抑制病毒诱导的DDR【69,71】。此外，HTLV-1 Tax蛋白直接结合并抑制上游损伤检测激酶DNA-PK【75】。Tax 还能使DDR分子MDC1, DNA-PK and BRCA1滞留在Tax诱导的假DNA损伤位点从而抑制了内源性的DDR【76】。Tax减弱ATM下游信号传导也导致细胞在射线照射后G1/S检验点功能减弱 【77】。4.3 抑制DDR下游通路多种病毒感染虽然能激活DDR上游信号分子，但为了避免DDR效应对病毒的不利影响，往往通过不同蛋白作用于DDR下游信号通路，使宿主细胞DDR不能有效发挥功能。SV40 和HPV分别通过T抗原和E7蛋白对Rb拮抗作用进而导致S期延长，抑制DDR下游分子p53 【78】。KSHV 潜伏期蛋白LANA和EBV潜伏蛋白BNA3C通过直接作用于p53调节其活性【79,80】.。乙肝病毒Hbx蛋白不仅能抑制p53的DNA结合功能，还能使p53滞留在细胞质从而抑制细胞凋亡【81，82】。HTLV-1 Tax可通过NFB依赖和非依赖两种途径直接抑制p53的转录激活功能【83】。此外，HTLV-1 Tax蛋白还能直接结合并抑制DDR下游激酶Chk1 and Chk2 【72-74】。EBV蛋白异常表达的情况下，DDR可被直接抑制。Robertson等发现原代细胞感染EBV时，EBNA3C与 Chk2直接作用导致chk2活性降低 【84】。4.4 抑制有丝分裂检验点为了保证病毒在细胞中快速复制，病毒感染通常会导致G2/M检验点减弱。HTLV-1 Tax通过直接作用和提前活化后期促进因子（anaphase-promoting complex，APC）【85】, 或抑制染色体组装蛋白Mad 1【86】， 破坏有丝分裂检验点，导致多倍体ATL细胞。同样，EBV EBNA3也能通过降低p27水平或活性抑制G2/M检验点【87】。另外，EBNA3C能通过降低纺锤体组装检验点蛋白BubR1表达水平抑制有丝分裂毒物的作用【88,89】。4.5 其他机制抑制DDR在EBV感染早期，EBNA2和c-Myc介导的细胞过度增殖激活DDR，随后细胞分裂后EBNA3C表达减弱了EBNA2活性，也抑制了过度增殖和DDR【90】。Gruhne等发现潜伏期膜蛋白LMP1过表达通过转录下调ATM表达从而抑制DDR【89】。这也解释了在霍奇金淋巴瘤和鼻咽癌中LMP1高表达的原因，即ATM功能减弱导致检验点失调以及修复缺陷从而促进肿瘤发生。5.病毒与DDR相互作用影响细胞结局如前所述，病毒感染通过不同机制激活宿主细胞产生DNA损伤应答，一方面导致细胞周期检验点激活，S期延长以利于病毒复制；另一方面，病毒通过自身蛋白直接作用于p53等下游分子，抑制细胞凋亡。而某些DNA病毒感染后被定位于小亚核结构如早幼粒白血病核体（promyelocytic leukemia，PML)或者ND10。现认为这是宿主细胞抗病毒反应之一，因为在PML敲除的细胞中，ND10形成缺陷，HSV-1和HCMV感染增强【60，91】。为了应对宿主细胞这种防御反应，病毒蛋白直接作用于ND10结构成分，导致其降解或者定位错误从而无法发挥功能【92】。正常细胞中一些DNA修复蛋白被募集到ND10，推测该结构可能与损伤DNA的检测和处理有关【93,94】，因此病毒也可能通过作用于ND10从而影响DNA修复系统。除此之外，病毒感染在细胞早期损伤与癌症转换过程中发挥重要作用。迄今发现的人类癌症约20%是感染所致，而其中80%是与病毒感染有关【95】。例如EBV与非洲Burkitt淋巴瘤和艾滋病相关的非霍奇金淋巴瘤有关 【96】。KSHV与卡波西氏肉瘤（Kaposis sarcoma ，KS）和艾滋病患者中常见的原发性渗出性淋巴瘤(primary effusion lymphomas，KSHV) 有关【97】。病毒诱导的DDR抑制作用导致宿主细胞基因组不稳定性增加，促进细胞恶性转化，最终导致肿瘤发生。对人乳头瘤病毒感染的研究发现，HPV-16 E7蛋白可引起p53磷酸化，诱导H2AX灶点形成和PARP1表达，进而引起cdc2磷酸化【98】，导致细胞周期阻滞；而E2蛋白能与分裂期染色体结合导致有丝分裂缺陷增加【99】。其他病毒如HCMV能导致非整倍体异常染色体增加导致基因组不稳定性【100】。病毒整合作用造成宿主细胞基因组脆性增加，逆转录病毒和rAAV载体优先整合到转录活性高的基因导致转录异常【101，33】。除此之外，这些病毒基因组中的特殊结构如反向重复序列、回文结构等也能导致基因组不稳定性。6.小结病毒感染严重威胁人类的生命健康，病毒与机体长期相互作用过程中已进化出多种机制应对机体防御反应，包括干扰素反应，免疫反应和DDR等。病毒为扩增自身基因组诱导宿主细胞DNA过度复制，产生复制压力激活生长抑制性DDR，尽管复制压力是病毒感染的共同结果，但是不同病毒通过不同策略对抗或规避利用宿主细胞DDR。DDR在病毒感染中扮演着截然不同的角色，具体取决于DNA损伤的分子形式和病毒自身复制过程重组和修复的不同需要。另一方面，DDR作为机体肿瘤防御机制的重要组成部分，在多种癌前病变中被激活，而在成熟肿瘤细胞中被抑制【102-104】。因此，深入研究病毒与宿主细胞DDR相互作用机制以及病毒蛋白作用靶点既有利于加强对病毒-宿主复杂相互作用的认识，也为抗病毒研究及抗病毒相关性肿瘤的治疗提供了理论基础。参考文献1. 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