（化学工程专业论文）间羟基苯甲醇的合成研究.pdf

浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 5 ) 摘要 问羟基苯甲醇是一种重要的精细化工中间体，尤其在医药领域，其用途十 分广泛。本文在查阅了大量国内外文献的基础上，对其性质和应用作了简要的介 绍；对其合成路线和方法作了较为详细的综述，并比较了各自的优缺点：设计了 以国内生产的间甲酚为原料，经过乙酰化、氯化、再酯化和醇解等四步合成间羟 基苯甲醇的合成路线。 初步研究了反应时间、反应温度、物料配比等因素对各步收率的影响，确 定了实验方法和适宜的反应条件，并对各步反应机理进行了初步探讨。用气相色 谱对中间产物乙酸间甲苯酯和间乙酰氧基氯苄进行了分析，经熔点测定、红外光 谱和核磁共振分析，确证目标产物是间羟基苯甲醇。 实验研究结果表明，以间甲酚，乙酸酐为原料，浓硫酸为催化剂，合成中间 体乙酸间甲苯酯适宜的工艺条件：n ( 间甲酚) n ( 乙酸酐) n ( 浓硫酸) = 1 1 0 5 0 0 0 1 ，反应温度7 0 7 59 c ，反应时间2 5h 。在此条件下，产品( 提纯后1 收率可达9 5 o 。 以乙酸间甲苯酯，氯气为原料，四氯化碳为溶剂，偶氮二异丁腈为引发剂， 合成中间体间乙酰氧基氯苄适宜的工艺条件：n ( 乙酸间甲苯酯) n ( 溶剂) n ( 氯气) n ( 引发剂) = 1 1 0 1 2 1 1 1 2 0 0 2 6 ，反应温度7 5 7 8 c ，通氯流量 o 2 5g m i n 。在此条件下，制得产品收率( 提纯后) 可达4 2 8 。 以间乙酰氧基氯苄，乙酸钠为原料，乙酸为溶剂先酯化，以甲醇为原料，浓 硫酸为催化剂再醇解，合成目标产物间羟基苯甲醇适宜的工艺条件：n ( 问乙酰 氧基氯苄) n ( 乙酸) n ( 乙酸钠) n ( 甲醇) = 1 4 5 1 1 1 2 5 6 ，酯化和 醇解反应时间分别8h 。在此条件下，产品收率达3 2 3 。用苯重结晶，当苯用 量为间羟基苯甲醇粗品重量的0 4 2 倍时，重结晶收率为1 6 1 。 本文的创新点在于该合成路线未见文献报道，找到了一条原料来源广泛、廉 价易得，反应条件温和，安全性高，有产业化前景的合成路线，并初步确定了各 步反应的工艺条件，为该产品的合成和应用研究奠定了良好的基础。 关键词：间羟基苯甲醇；合成；间甲酚 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 5 ) a b s 仃a c t m h y d r o x y b e n z y la l c o h o li s a l li m p o r t a n ti n t e r m e d i a t ef o rf i n ec h e m i c a l s i ti s e s p e c i a l l y u s e di nt h em a n u f a c t u r eo fp h a r m a c e u t i c a l s t h e p r o p e r t i e s a n d a p p l i c a t i o n s o f m - h y d r o x y b e n z y la l c o h o lw e r eb r i e f l yd i s c u s s e d i t ss y n t h e t i c m e t h o d sp u b l i s h e di nt h el i t e r a t u r ew e r ei n 髓o d u c e di nd e t a i l ，a n dt h ea d v a n t a g ea n d d i s a d v a n t a g eo ft h e mw e r ed e s c r i b e d an e wr o u t et os y n t h e s i z et h et a r g e tc o m p o u n d s t a r t i n gf r o mm - c r e s o l ，w h i c hu n d e r g o e sf o u rs t e p si n c l u d i n ga c e t y l a t i o n ，c h i o m t i o n ， e s t e r i f i c a t i o n ，a n da l c o h o l y s i sw a sp r o p o s e d i nt h ee x p e r i m e n t a ls e c t i o n s ，t h ee f f e c t so f v a r i o u sc o n d i t i o n s ，e g ，r e a c t i o nt i m e ， t e m p e r a t u r e ，m a s sr a t i o ，e t c ，t oy i e l d sw e r es t u d i e d t h es u i t a b l er e a c t i o nc o n d i t i o n s a n de x p e r i m e n tm e t h o d sw e r eo b t a i n e d ，a n dt h er e a c t i o nm e c h a n i s m sw e r ed i s c u s s e d t h ef i n a ls y n t h e s i z e dp r o d u c tw a sc o n f i r m e da sm - h y d r o x y b e n z y la l c o h o lb ym e a n s o f m e l t i n gp o i n t ，i n , 1 h - n m r m e a n w h i l e i t si n t e r m e d i a t e sw e r ea n a l y s e db yg c t h er e s e a r c hd e m o n s t r a t e dt h a tt h eo p t i m u mp r o c e s sc o n d i t i o n so fs y n t h e s i z i n g m - c r e s y la c e t a t e ，w h i c hw a sp r e p a r e db ya c e t y l m i o no f m - c r e s o lw i t ha c e t i ca n h y d r i d e u s i n g s u l f u r i ca c i da s c a t a l y s tw e r e a s f o l l o w s ： n ( m - c r e s 0 1 ) n ( a c e t i c a n h y d r i d e ) n ( c a t a l y s t ) = 1 1 0 5 0 0 0 1 ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e7 0 7 5 ，r e a c t i o nt i m e2 5 h i tw a sf o u n dt h a tt h ey i e l do fm - c r e s y la c e t a t e ( a f t e rp u r i f i c a t i o n ) c a nr e a c h9 5 o u n d e rt h eo p t i m r mc o n d i t i o n t h eo p t i m u mp r o c e s sc o n d i t i o n so f s y n t h e s i z i n go f3 - ( c h l o r o m e t h y l ) p h e n y l a c e t a t e ，w h i c hw a sp r e p a r e db yt h er e a c t i o no fm c r e s y la c e t a t ew i t hc h l o r i n eu s i n g c a r b o nt e t m c h l o r i d ea ss o l v e n ta n da z o d i i s o b u t y r o n i t r i l ea sc a t a l y s tw e r ea sf o l l o w s ： n ( m - c r e s y la c e t a t e ) n ( s o l v e n t ) n ( c h l o r i n e ) n ( c a t a l y s t ) = 1 1 0 1 2 1 1 - 1 2 0 0 2 6 ，r e a c t i o n t e m p e r a t u r e7 5 7 8 c ，c h l o r i n ef l u xo 2 5g r a i n i tw a sf o u n dt h a tt h ey i e l do f 3 - ( c h l o r o m e t h y l ) p h e n y l a c e t a t ef a f t e r p u r i f i c a t i o n ) c a nr e a c h4 2 8 u n d e rt h e o p t i m u mc o n d i t i o n t h e o p t i m u mp r o c e s s c o n d i t i o n so f s y n t h e s i z i n g t h ef i n a l p r o d u c t m - h y d r o x y b e n z y l a l c o h o l ，w h i c hw a s p r e p a r e db y e s t e r i f i c a t i o no f 3 - ( c h l o r o m e t h y l ) p h e n y ia c e t a t ew i t hs o d i u ma c e t a t eu s i n ga c e t i ca c i da ss o l v e n t f o l l o w e db ya l c o h o l y s i s 谢t hm e t h y la l c o h o lu s i n gs u l f u r i ca c i da sc a t a l y s tw e r ea s f o l l o w s ：n f 3 一( c h l o r o m e t h y l ) p h e n y la c e t a t e ) n ( a c e t i ca c i d ) n ( s o d i u ma c e t a t e ) n ( m e t h y l 缸 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 5 ) a l c o h 0 1 ) 。1 ：4 5 ：1 1 - 1 2 ：5 - 6 ，r e a c t i o nt i m eo fe s t e r i f i c a t i o na n da l c o h o l y s i sw a s8h r e s p e c t i v e l y t h ey i e l do fm - h y d r o x y b e n z y la l c o h o lw a s3 2 _ 3 u n d e rt h eo p t i m u m c o n d i t i o n r e c r y s t a l l i z a t i o nf r o mb e n z e n e ，w i t hw ( b e n z e n e ) w ( u n r e f i n e dm h y d r o x y b e n z y l a l c o h 0 1 ) = o 4 2 ，t h ey i e l do f r e c r y s t a l l i z a t i o nw a s1 6 1 t h ei n n o v a t i o no ft h ep a p e rw a st h a tan e ws y n t h e s i sp r o c e s sf o rp r e p a r i n g m h y d r o x y b e n z y la l c o h o lw a sp r o p o s e d i th a sa b u n d a n tr a wm a t e r i a l ，l o wc o s t ，m i l d c o n d i t i o n ，s a f e r , p o t e n t i a lf o ru s ei nl a r g e - s c a l ep r o d u c t i o n k e y w o r d ：m - h y d r o x y b e n z y la l c o h o l ，s y n t h e s i s ，m c r e s o l 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 5 ) 刖菁 间羟基苯甲醇( m h y d r o x y b e n z y la l e o h 0 1 ) 是一种重要的精细化工产品，由 于其苯环上含有酚羟基和羟甲基两种活性基团，能参与多种化学反应，合成的产 品附加值极高，使其在医药、农药和材料等方面具有广泛的用途。 据文献报道，以间羟基苯甲醇作为起始原料可以合成硝酸酯类抗血栓、止痛 药物【”。例如，间羟基苯甲醇经溴代、取代和酰化合成的药物( 2 乙酰氧基) 苯甲 酸f 3 硝氧甲基) 苯酯，具有抗炎、镇痛、抗血栓和预防心肌梗死作用，其抗血小 板聚集作用大于阿司匹林，并且胃肠道不良反应明显小于阿司匹林，是一个很有 希望的新型抗血栓药物【2 】。又如问羟基苯甲醇在医药上可以用作制备治疗白内障 的眼药水【3 i ；制备治疗动脉粥样硬化和高胆固醇血症的尿素类胆固醇酰基转移酶 抑制剂1 4 】：制各抗休克的血管活性药重酒石酸间羟胺等等。 间羟基苯甲醇和氯苯反应合成的问苯氧基苯甲醇( m - p h e n o x y b e n z y la l c o h 0 1 ) 是一种合成拟除虫菊酯型杀虫剂的重要原料 5 4 。拟除虫菊酯是模拟天然除虫菊 素的化学结构人工合成的一类新型卫生杀虫剂，具有杀虫谱广、药效高、低毒、 易生物降解，且生物降解后不产生有毒残留等特性。它的合成是杀虫剂工业的一 次飞跃，是替代高毒、高残留、污染严重的一些有机氯、有机磷、氨基甲酸酯类 杀虫剂的理想品种，在我国未来相当长时间里它将成为农药工业发展的主要产品 和方向。因此低成本的生产问羟基苯甲醇也是发展农业的一项重要任务。另外， 如在文献【7 8 】报道了间羟基苯甲醇在摄影技术中的应用，在文献f 9 1 中报道了用间羟 基苯甲醇制备高性能的感光树脂等等。 由于受生产方法的限制，合成间羟基苯甲醇成本高，产量少，其应用也受到 限制，到目前为止，我国对间羟基苯甲醇的合成研究和生产都还处于空白，国外 也只有为数不多的几家化工厂生产该产品的试剂。但随着该产品用途的不断开 发，需求的不断加大，国内外市场均较紧缺，价格不断上涨。因此合成研究该产 品可替代进口、填补国内空白，市场前景广阔，对促进我国精细化工的发展具有 重要的意义。 本文研究的主要内容是间羟基苯甲醇的合成，在查阅了大量文献的基础上， 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 5 ) 设计了以国内生产的间甲酚为原料，经过乙酰化、氯化、再酯化和醇解等四步反 应合成间羟基苯甲醇的合成路线，并对该设计思路进行实验验证。在实验探索过 程中，讨论反应时间、温度、物料配比等因素对各步合成的影响，初步确定各步 合成中较佳的实验条件并探讨各步反应机理。 2 浙江大学硕士学忙论文( 2 0 0 5 ) 第一章文献综述 目前文献提到的间羟基苯甲醇合成方法，根据生产方法不同，可分为传统的 有机化学合成方法和有机电合成方法两大类。根据所使用的原料不同，大致可分 为三种：1 、以间羟基苯甲醛为原料，经催化加氢还原或用氢化铝锂、硼氢化钠 等金属氢化物还原而得。2 、以间羟基苯甲酸为原料，经氢化铝锂等金属氢化物 还原或电解还原而得。3 、以问甲酚为原料，经发酵产生问羟基苯甲醇，再精馏 制得或经光气化、光催化氯化、再酯化和醇解的方法而得。现分别综述如下； 1 1以间羟基苯甲醛为原料的合成方法“町 采用p t 、p d 、n i 为催化剂，在高温、高压下催化加氢还原生成间羟基苯甲 醇。也可使用硼氢化钠( n a b h 4 ) ，氢化铝锂( l i a l h 4 ) ，硼氢化锌等金属氢化物， 二氯化锡加上镁，钠汞合金，醇铝等催化剂还原。操作实例：将日羟基苯甲醛溶 于甲醇中，冷却至1 0 * c ，搅拌下滴加过量的n a b 1 4 ，滴加速度应保持温度在1 0 1 5 ，加毕，反应体系中过量的n a b l - h 用水水解得间羟基苯甲醇。 催化加氢还原副反应少，产品质量好，产率高，但需优良的p t 、p d 、n i 催 化剂和氢气( h 2 ) 来源，而且加氢反应还需很高的温度和压力，在实际操作中引 起了许多问题。用过量的n a b 壬王4 还原，在温和的条件下可以简便地合成目标化 合物。但是以上这些方法的缺点都困间羟基苯甲醛作为原料，成本较高还是受到 了应用的限制。 1 2 以问羟基苯甲酸为原料的合成方法 1 2 1用氢化铝锂、硼氢化钠等金属氢化物还原“。 酸还原为醇的方法有很多种，但工艺条件要求高，不能适用于大规模生产， 而把酸先做成酯，再由酯还原为醇就相对简单。如文献” ，把7 1 7 8g 酯e m y i 4 - ( 4 - f l u o r o p h e n y l ) b u t y r a t e 溶解在1 2 0 m l 四氢呋喃( t h f ) 中，然后在冰水冷却 4 - ( 4 - f l u o r o p h e n y l ) b u t y r a t e 溶解在1 2 0m l 四氢呋喃( t h f ) 中，然后在冰水冷却 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 5 ) 第一章文献综述 目前文献提到的问羟基苯甲醇合成方法，根据生产方法不同，可分为传统的 有机化学合成方法和有机电合成方法两大类。根据所使用的原料不同，大致可分 为三种：1 、以间羟基苯甲醛为原料，经催化加氢还原或用氢化铝锂、硼氢化钠 等金属氢化物还原而得。2 、以间羟基苯甲酸为原料，经氢化铝锂等金属氢化物 还原或电解还原而得。3 、以间甲酚为原料，经发酵产生间羟基苯甲醇，再精馏 制得或经光气化、光催化氯化、再酯化和醇解的方法而得。现分别综述如下： 1 1以间羟基苯甲醛为原料的合成方法n 采用p t 、p d 、n i 为催化剂，在高温、高压下催化加氢还原生成间羟基苯甲 醇。也可使用硼氢化钠( n a b h 4 ) ，氢化铝锂( l i a l h 4 ) ，硼氢化锌等金属氢化物， 二氯化锡加上镁，钠汞合金，醇铝等催化剂还原。操作实例：将间羟基苯甲醛溶 于甲醇中，冷却至1 0 。c ，搅拌下滴加过量的n a b h 4 ，滴加速度应保持温度在1 0 1 5 ，加毕，反应体系中过量的n a b h 4 用水水解得间羟基苯甲醇。 催化加氢还原副反应少，产品质量好，产率高，但需优良的p t 、p d 、n i 催 化剂和氢气( i - 1 2 ) 来源，而且加氢反应还需很高的温度和压力，在实际操作中引 起了许多问题。用过量的n a b h 4 还原，在温和的条件下可以简便地合成目标化 合物。但是以上这些方法的缺点都因间羟基苯甲醛作为原料，成本较高还是受到 了应用的限制。 1 2 以间羟基苯甲酸为原料的合成方法 1 2 1 用氢化铝锂、硼氢化钠等金属氢化物还原“ 酸还原为醇的方法有很多种，但工艺条件要求高，不能适用于大规模生产， 而把酸先做成酯，再由酯还原为醇就相对简单。如文献1 1 1 ，把7 1 7 8g 酯e t h y l 4 一( 4 - f l u o r o p h e n y l ) b u t y r a t e 溶解在1 2 0m l 四氢呋喃( t h f ) 中，然后在冰水冷却 3 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 5 ) 下加入1 5 5g 氢化铝锂( l i a i i - 1 4 ) ，接着搅拌回流反应lh 。先加入1 5i i l l 的水，5 m 0 1 l d 氢氧化钠溶液1 5m l ，再加4 5m l 水，过滤，滤液浓缩，再减压过滤得 3 8 9 0g 褐色的醇4 一( 4 一f l u o r o p h e n y l ) b u t a h l o l 。其反应式如下： f e t h y l4 - h - f l u o r o p h e n y l ) b u t y m t e l i h h q 4 , ：, 蠕 - - - - - - - - - - i i 四氢呋哺 f 又如文献1 2 1 ，把3 , 5 二羟基苯甲酸做成酯，再经酰化、氢化铝锂还原等步骤 合成了3 ，5 二羟基苯甲醇，总收率达7 5 。其反应式如下： 9 0 0 h c o o c h 3c o o c h 3f h 2 0 h 力蔗a 掌力雠嚣d 删 操作实例：在装有机械搅拌、球形冷凝管和温度计的四口烧瓶中加入四氢呋 喃3 0 0m l ，l i a l h 4 9g ，搅拌2 0m i n 后，缓慢滴加溶于6 0m 1 四氢呋哺中的3 ，5 一 二乙酰氧基苯甲酸甲酯3 0g 混液，加毕，回流反应4h 。反应完回收部分溶剂， 冷却，加入适量的水，以稀酸酸化后过滤，滤液浓缩至有少量晶体析出，冷却、 过滤得固体，热水重结晶得白色3 ，5 二羟基苯甲醇的合成晶体1 4 4g ，收率8 6 4 。 采用此法可在十分温和的条件下进行还原反应，一般不会停止在醛的阶段， 可以收到较好的收率，原料利用率较高，合成路线较短，但是此法用到易燃易爆 且价格昂贵的还原荆l i a i h 4 ，成本较高，条件苛刻。 根据一般的教材上讲，酰氯、羧酸和酯的还原要用到l i a j h 和其它还原性 较强的还原剂，在通常情况下，还原能力稍差的硼氢化钠不能将其还原。但是随 着化学的不断发展，近来有报道说使用硼氢化钠和碘、硼氢化钠和硫酸、硼氢化 钠和三氯化铝体系，能够使酰氯、羧酸和酯还原为醇。例如有机化学网近期报道， n a b h 4 1 2 是近年来发现的羧酸的良好还原剂，用于d ( ) 苯甘氨酸的还原合成 d 一( 一) 一苯甘氨醇，得到了较好的效果，反应方程式如下： 4 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 5 ) n a b h 4 - k 也o h 操作实例：在2 5 0m l 三口瓶中加入5 0m l 四氢呋喃( r n 盯) ，氮气保护，加 入4 2g ( o 1 1t 0 0 1 ) 硼氢化钠，2g ( o 0 1 3 3m 0 1 ) d 一( - ) 一苯甘氨酸，冰盐浴冷却，缓慢 滴加6 0r n l 含1 2g ( 0 0 4 8t 0 0 1 ) 碘的t h f 溶液，随着反应的进行，碘的颜色逐渐 消失。滴加完后再加入4g ( o 0 2 7t 0 0 1 ) d ( - ) 一苯甘氨酸，加热回流2 0h ，然后冷却 至室温，滴加甲醇至溶液澄清。减压浓缩干，加入1 0 0m l2 0 的k o h 溶液于5 0 水解5h ，反应液用二氯甲烷乙酸乙酯的混合溶剂萃取，合并有机层，干燥， 过滤，浓缩，甲苯重结晶，得到白色固体5 2g ，产率9 4 o ，熔点7 4 7 6 。c 。 又据文献【13 1 ，把2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲酸做成酯，用硼氢化钠和碘体系还原，得 到了2 , 3 ，5 ，6 四氟苯甲醇，其反应式如下： 好詈 操作实例：在一个装有搅拌器、冷凝管、温度计和恒压滴液漏斗的1 5 0m l 的三口瓶中，加入0 2g ( 0 0 0 5 2 6 摩尔) 的硼氢化钠和3 0m l 的四氢呋喃，在0 。c 以下把0 5g ( 0 0 0 1 9 7 摩尔) 碘的2 0m l 四氢呋喃溶液缓缓滴加到硼氢化钠的四氢 呋喃的悬浊液中，在此温度下反应3 个小时，然后把o 4 2g ( o 0 0 2 摩尔) 的2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲酸甲酯的1 01 1 1 l 的四氢呋哺溶液缓缓滴加到上述混合溶液中，在3 0 分 钟内滴完，继续搅拌，缓缓升温至回流，反应一小时左右。停止反应，冷却到室 温，在搅拌下缓慢加入稀盐酸溶液洗涤，震荡，用乙酸乙醋萃取，然后再用稀的 氢氧化钠溶液洗涤有机层，用分液漏斗分出有机层，在有机层中加入氯化钙干燥， 过滤，常压蒸出乙酸乙酯。得褐色液体，用氯仿作溶剂，活性炭脱色，得o 1 9 8g 无色液体，收率为5 2 。避免了使用四氢化铝钾、加压氢解，而且整个合成反 应易于进行，成本降低，更利于工业生产。 总之，把间羟基苯甲酸先做成酯，再由酯还原为醇的方法操作比较简单，总 收率相对高，且后处理简单，无环境污染，提供了一条较为简便的合成方法。但 是用l i a i h 4 作还原剂，成本较高，条件苛刻。用硼氢化钠和碘体系作还原剂收 5 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 5 ) 率还是不高，而且使用和保存硼氢化钠都不太方便。因而该方法还是失去了工业 应用价值。、 1 2 2 电解还原法1 6 1 据t a k e n a k a 等人在u s4 6 8 4 4 4 9 【1 4 】中报道：在一个多级电解池中，通过不 断加入间羟基苯甲酸和1 0 2 0 硫酸溶液可以不断地得到电解产品间羟基苯甲 醇，反应温度为3 0 6 0 ，产率可达8 5 o ，电流效率可达6 6 。实例：在一 个以石墨为阴极，铂条作阳极的隔膜电解槽中加入1 0 硫酸2 0 0m l ，保持温度 3 0 0 c ，通入6a 的直流电，2 5g ( o 1 8m 0 1 ) 间羟基苯甲酸以6g l a 的比率加入电解 槽，在4 2h 内加完所有的间羟基苯甲酸，再继续电解0 8h 。然后在温度2 0 3 0 0 c 的电解液中加入1 5 6g 氢氧化钠调节溶液的p h 为5 ，此外，加入氯化钠溶解达 到饱和，再用醋酸盐萃取。用高效液相色谱( h p l c ) 分析醋酸盐层包含9 2 4 的间 羟基苯甲醇，水层以间羟基苯甲酸为主还包含0 7 的间羟基苯甲醇。醋酸盐层 减压蒸馏，得间羟基苯甲醇晶体2 1 1g ，纯度9 8 1 ，产率9 2 1 。 又据t a k e n a k a 等人的u s5 1 0 8 5 5 8 l l5 】中报道：在一个1 0 0 m l 的电解池中加 入2 5g 含1 5 硫酸和1g 间羟基苯甲酸。一个6c m 2 的铅板和一个6c m 2 表面 涂上铱氧化物的钛板分别当作阴极和阳极。在5 0 。c ，1a 电流不变时，电解2 小 时得到间羟基苯甲醇，产率8 6 9 ( h p l c ) ，其中间羟基苯甲酸2 5 ，电流效率 3 7 9 。 据n i t t a k a z u n a r l 【l6 】报道：通过高电条件下，电解间羟基苯甲酸，在电解池的 阴极区产生间羟基苯甲醇，转化率可达7 0 。然后在电解生成的混合液中加入碱， 调节p h 到6 8 使间羟基苯甲醇和未电解的间羟基苯甲酸分离。在分离的间羟基 苯甲酸盐水溶液中再用酸处理、重结晶，可使间羟基苯甲酸原料重新使用。 此法尽管间羟基苯甲酸原料成本低，电化学法的转化率、产率及电流效率均 较高。但对于实际应用来说，由于反应结束后p h 值要求在中性，需加入碱将酸 性调至中性，如此，反复操作，造成了间羟基苯甲酸的溶解度降低，其它盐类f 如 硫酸钾，硫酸钠等) 达到饱和或过饱和而从溶液中析出，在电解过程中沉到电极 表面，阻碍了反应的进行，使电解产率迅速降低。同时虽然氢在金属电极上的超 6 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 5 ) 电势很高，但也不可避免的有氢气的放出，导致了电流效率不很高，因此间羟基 苯甲醇的电化学法生产有一定的难度，采用此法产量小，远远满足不了市场需求， 工业化应用前景不大。 1 。3 以间甲酚为原料的合成方法。们 1 3 1由问甲酚发酵产生间羟基苯甲醇，经精馏制得 。膏专。h _ 7 下 m - o r s o i 3 - h y c t r o x y b e n z y l ( 3 。h y c l r o x y t o l u e n e ) a l c o h o l 通常情况下，发酵反应是便宜的方法，但酶较费钱，反应速度缓慢，得到的 产物浓度低，同时产物的分离也是麻烦而且费钱。 1 3 2 由问甲酚经光气化、光催化氯化、再酯化和醇解制得 第一步问甲酚与光气作用而得氯甲酸问甲苯酯 f h 3f h 3 众o h + 僦1 2 蚣q p 根据w e t t l i n g 等人【1 7 】报道：氯甲酸间甲苯酯的制备可以通过间甲酚和光气 在温度8 0 1 6 0 c ，有机磷化合物如三苯基磷、亚磷酸三苯酯作催化剂的条件下 反应制得。制备实例：2 2g ( o 2t 0 0 1 ) 间甲酚和6 3g ( 0 0 2m 0 1 ) 的三苯基磷放入 带有搅拌器，温度计，光气插入管，分液漏斗和冷凝器( 装满干冰和丙酮) 的圆 底细颈瓶的一套装置中。1 9 4g ( 1 8 m 0 1 ) 的间甲酚，1 1 3g ( o 0 3 5 m 0 1 ) - - - 苯基磷和 2 2 0g ( 2 2m 0 1 ) 的光气随后计量加入，反应在1 2 0 。c 的温度下进行4 个小时。停止 通光气后，继续反应1 小时，之后获得清楚的褐色的产品，经气相色谱( g c ) 分析 含有9 1 氯甲酸间甲苯酯和1 4 碳酸盐。 浙江省化工研究院以季铵盐作为相转移催化剂，用光气与间甲酚于较高的温 度下直接反应，制备实例【l ”：将计量的1 1 0g 间甲酚及1 9g 催化剂加入装有液下 & 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 5 ) 导气管、温度计及冷凝器的两只2 5 1m l 串联的反应器中，在4 0 1 1 0 0 c 下由导 气管导入计量的光气，反应一定时间，当催化剂从反应液中全部析出时即终止反 应，经真空吸滤得氯甲酸间甲苯酯。反应器内残留的催化剂及少量产品可循环使 用。尾气氯化氢吸收成盐酸。产品含量9 5 8 。收率9 7 1 。 第二步氯甲酸问甲苯酯侧链氯化制得氯甲酸间氯甲苯酯 c h 3 c 1 1 2 c l a 等a 。c 。 操作方法：按一定比例将氯甲酸间甲苯酯、溶剂、催化剂加入带搅拌器、温 度计、气体导入管、回流冷凝器的四口瓶中，加热到一定温度后通入干燥的氯气 进行反应，反应过程中有氯化氢气体放出，进入尾气吸收系统以水吸收成盐酸。反 应时不断取样进行色谱分析，当二氯苄达5 时就要停止反应。减压蒸去溶剂，然 后分离除去未反应的原料，使未氯化的氯甲酸间甲苯酯小于1 。其中催化剂( 自 由基引发剂) 可以使用偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰，也可以使用过氧化物或紫 外光，溶剂是卤化碳氢化合物如四氯化碳，氯苯等，氯化剂可以使用氯气、也可 以使用五氯化磷、硫酰氯、亚硫酰氯等。 这些方法都为传统的侧链氯化工艺制法，在u s5 1 9 8 5 4 9 【1 9 报道：侧链氯化 可用偶氮二异丁腈等烷基氮化合物作催化剂，用四氯化碳或乙腈作溶剂与氯气反 应。例如，2 ，4 一二氯甲基苯侧链氯化制备2 , 4 二氯氯甲基苯，其反应式如下： c i 具体实例( 1 ) ： 1t o o l2 , 4 一二氯甲基苯和3 2 2g 四氯化碳在常压下加热回流， 加入0 8g 偶氮二异丁腈并通入过量的氯气。过0 5 小时，可获得0 7 5m o l 的2 , 4 一 二氯氯甲基苯。实例( 2 ) ：1m o l2 , 4 二氯甲基苯和3 2 2g 乙腈在常压下加热回流， 加入0 8g 偶氮二异丁腈并通入过量的氯气。过2 小时，可获得o 7 5m o l 的2 , 4 二氯氯甲基苯。 据文献【1 8 】，间苯氧基甲苯侧链氯化制备间苯氧基苄基氯，其反应式如下： 啷 a职 呲 a 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 5 ) q 盯一切c ，1 2 或s 0 2 c 1 2 - q o o - c 印 制备实例( 1 ) ：向间苯氧基甲苯3 6 8g 中加入三氯化磷3g ，搅拌下在2 5 0 0 c 、 6 0m i m 内通入1 7 5g 氯，放冷后加入1 0 0m l 苯，用水及饱和食盐水洗净，减压 除苯后继续蒸馏，收集沸点直至1 3 5 0 c 馏分，得4 2 6g 产品。其中间苯氧基苄 基氯6 2 3 。实例( 2 ) ：向带有导气管、搅拌器、温度计及冷凝器的烧瓶中加入 间苯氧基甲苯9 5g ，自由基引发剂偶氮二异丁腈1 0g ，含硫化物1g ，四氯化碳 1 3 0 0g ，温度升至7 8 - - 8 2 0 c ，使之缓缓回流。在导入0 0 2 3m o l 氯气的同时反应 3 7 m i n 。反应完毕，冷却，减压下蒸出四氯化碳，得淡黄色产物。产物中含间苯 氧基苄基氯9 4 o 。丧4 各实例( 3 ) ：向5 0m l 四氯化碳中加入间苯氧基甲苯1 0g 和偶氮二异丁腈o 2 5g ，加热回流，以1 4m l h 速度滴加含s 0 2 c 1 2 的四氯化碳溶 液，s 0 2 c 1 2 与间苯氧基甲苯的配比为1 5m o l 。回流反应进行8h 。向反应液中缓 缓通氮气，然后将产物进行分析，其含中间苯氧基苄基氯7 7 5 。制各实例( 4 ) ： 向带有导气管、搅拌器、温度计及冷凝器的烧瓶中加入问苯氧基甲苯9 5g ，自由 基引发剂偶氮二异丁腈1 0g ，吡啶1g 、四氯化碳1 3 0 0g ，温度升至7 8 - - 8 2 0 c ， 使之缓缓回流。在导入o 0 2 3t o o l 氯气的同时反应0 5h 。反应毕，冷却，减压下 蒸出四氯化碳，得淡黄色产物。产物中含间苯氧基苄基氯9 2 6 。 在u s4 0 6 9 3 4 0 中描述氯甲酸对氯甲苯酯的制备实例【2 0 】：1 1 1 0 份氯甲酸对甲 苯酯，2 3 1 份p 0 3 和2 3 份苯甲酰胺的混合物加热到1 3 54 c ，保持温度加入1 2 3 份过氧化苯甲酰和9 9 5 份s 0 2 c h 的混合物，搅拌反应六小时。反应结束后， 通过v i g r e a u x 分馏柱分馏得到8 8 5 份( 6 6 ) 圆体产品， 沸点1 2 7 。c 1 3 06 c 4 5 m m h g ，熔点6 0 5 c 6 1 5 + c 。元素分析，红外，核磁共振都证实该产品是氯甲 酸对氯甲苯酯。其反应式如下： 。，人o 。d 兰意筹善人o 唧1 第三步由氯甲酸间氯甲苯酯可以简便地得到间羟基苯甲醇“们 文。酱 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 5 ) 该制备过程分二步进行：( a ) 氯甲酸间氯甲苯酯用羧酸或羧酸盐在温度5 0 1 5 0 2 2 ，压力在o 9 3b a r 条件下酯化，对第一步的反应产物用醇在温度5 0 1 5 0 2 2 ，压力o 1 5b a r ，有催化剂存在的条件下醇解，得到问羟基苯甲醇。 制备的实例为：在反应烧瓶中加入1 0 0 份( 按重量计) 乙酸加热到1 2 0 c 。 然后6 0 3 份( 按重量计) 氯甲酸间氯甲苯酯( g c 分析：9 8 0 呦以计量器计量加 入，在1h 内加完，这混合物在1 2 0 1 2 5 ( 2 ，再搅拌1h 。之后冷却到8 0 2 2 ，然 后加入3 1 9 份( 按重量计) 醋酸钠，同时再搅拌回流7h 。之后减压蒸馏出醋酸， 残渣用1 0 0 份水和有机相分开，再一次用2 2 份水洗，丢弃水相，得到5 8 2 份( 按 重量计) 油相产品。这个油相产品用5 5 4 份( 按重量计) 甲醇和o 5 8 份( 按重 量计) 浓硫酸混合放在分馏柱中加热回流。过4h ，7 5 份( 按重量计) 甲酸乙酸 甲酯被取走，而相同数量的甲醇在分馏柱的底部增加进去反应。最后得到1 0 4 8 份( 按重量计) 间羟基苯甲醇的甲醇溶液包含3 2 2 间羟基苯甲醇( h p l c ) ，理论 产量9 4 4 。最后通过蒸发甲醇、重结晶的形式得到纯净的间羟基苯甲醇。 该1 3 2 法的特点在于间甲酚是煤炭和石油裂解所得的一种化工原料，随着 煤加工工业的发展，间甲酚产量越来越大，来源方便，价格低廉，且此原料路线 无需昂贵的n a b i - h 、l i 越h 4 等金属氢化物作催化剂，同时这条工艺路线反应温 度较低，方便设备设计和加工。 但此法在光化反应步骤中，光气需过量，因光气不足会生成碳酸酯，该副产 物沸点高，在蒸馏时难以分离，影响下一步氯化反应的产率，同时这种化学合成 方法三废排放比较严重，尤其采用无色的有窒息性高毒性的光气，在实际生产过 程将对环境产生严重的污染，甚至造成人身安全事故。在氯化反应步骤中，由于 苯环上侧链的氯化是一个竞争的连续取代过程，主要产物有一卤代物、二卤代物 及少量的三卤代物，一般二卤代物的水解产物是醛，而一卤代物和三卤代物的水 解产物是醇和酸。因此在氯化反应中，要严格控制好氯气的通入量。氯气过量， 则生成一定量的二氯化物，水解会生成醛，即影响产品纯度又影响产率。这一条 合成路线的关键是要控制一卤代物的选择性，使反应停止在一卤取代上。因此， 用此法生产条件苛刻，不易控制，后处理工序较麻烦，故没有形成大规模生产。 1 0 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 5 ) 第二章合成路线设计 c h 3母 c h 2 c 1 c h 2 0 h 众o 型c i ( o 眦。酱a 叫 ( 2 ) 工艺路线中各步反应温度都较低，设备简单，实际操作方便，有一定的 产品或其它产品替代光气来合成间羟基苯甲醇的新方法，再加上我们现有的实验 2 1 酚羟基的保护 以间甲酚为原料的i 3 2 法的第一步光气化反应，是对原料间甲酚中的酚羟 基进行保护。在进行氯化前，酚羟基一般都需要保护，选择合适的保护基对于整 个反应的收率至关重要。考察一个保护基时着重考虑三个因素：引入方便、稳定 性好、易于除去。用于间羟基苯甲醇合成中酚羟基的保护基主要有： ( 1 ) 1 3 2 法中的光气法 ( 2 ) 无毒的三光气( 三氯甲基碳酸酯) 替代有毒的光气，在较低温度下实现 光气化反应，一分子三氯甲基碳酸酯( 三光气) 相当于三分子光气。 ( 3 ) 芳香磺酰氯的酯化，其反应过程如下所示： 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 5 ) o h s 0 2 a 一叙，+ n c l 多7 n q n ， 佣一) - b r n a o hd 。- 0 具体的实例【2 l 】：在装置有搅拌器，回流冷凝器的三口烧瓶中，加入间甲酚1 0 8 g ，4 0 氢氧化钠溶液1 0 5g ，搅拌反应1h 后，再投入溴代环已烷1 6 3g ，三乙基 苄基氯化铵1 2g ，搅拌加热8 0 9 0 c 反应6h ，反应完毕冷至室温静置分出有机 a o h + 脚c l a r 0 5g 浓硫酸在室温下混合，加热回流0 5h ，用气相色谱分析至间甲酚消失，减 压精馏得乙酸间甲苯酯4 4 1g ，纯度9 9 5 ，收率9 8 0 t 2 2 1 。其反应式如下： d o h + s c 唧卫d h _ 哪o o h 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 5 ) 反应过程中有h c l 释出，易腐蚀设备和大气污染。用环已基醚化保护羟基，缺 点是在后面较难脱去此保护基。因此用酸酐反应条件比较温和，操作简单，后处 理简单，三废少，收率高，这一步我们拟采用用乙酸酐酯化保护酚羟基。但从原 料的供应情况，也可采用乙酰氯酯化。 2 2 侧链氯化 目前在氯化方法上有热氯化法、光氯化法、催化氯化法，其中，热氯化法速 度慢、副反应多，基本已被淘汰；光氯化法虽较成熟，但由于光照的限制，存在 设备能力低、黑暗造成的副反应多、传质难于强化等不少缺点：催化氯化法由于 反应在物料内部引发，能克服热氯化法、光氯化法中带来的种种缺点。故我们优 先考虑催化氯化法。根据文献【2 2 删，实验设计为按一定比例将乙酸间甲苯酯、四 氯化碳、偶氮二异丁腈( 越b n ) 加入带搅拌器、温度计、气体导入管、回流冷 凝器的四口瓶中，加热到一定温度( 5 0 1 0 0 0 c ) 后通入干燥的氯气进行反应，生 成的氯化氢气体进入尾气吸收系统以水吸收成盐酸。反应时不断取样进行色谱分 析，当乙酰氧基二氯苄达5 时就要停止反应。反应结束后，减压蒸去四氯化碳溶 剂，然后分离除去未反应的原料，使未氯化的乙酸间甲苯酯小于1 。操作步骤 设计如下： 乙酰间甲苯酯 乙酰问甲苯酯 溶剂 催化剂 主反应为： - 卜间乙酰氧基氯苄 c i - 1 1c h 2 c l a c 三等a c 硼 主要副反应为： 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 5 ) e h 2 c 1c h c l ， a c 三呸篆 a c 删 c。hcl2,ccl3 叙咖c 詈d 一删 该法最主要的缺点是易生成多氯代产物。要选择性地控制氯化一个氢原子， 得到中间体乙酰氧基氯苄，氯化过程最好用色谱分析跟踪，不断取样分析，控制 氯化终点。氯气与乙酸间甲苯酯的配料比，溶剂用量，反应温度，催化剂的选用 及用量等都是决定成品收率的关键。 在这里做一个比较实验，将实验设计中通入干燥的氯气改成滴加含s 0 2 c 1 2 的四氯化碳溶液。主反应式为： 9 h 3c h c l ， q 蚴c 主8 0 2 a 2 詈a 阳z 、；人o c o c h ， c c l 4 l 多久r 、r 、r 、r 、。， 主要副反应为： g h 2 c 1 c h c h 叙咖c 主8 0 2 a 2 晋a ：硼+ s 晚 、；八o c