（应用化学专业论文）3硝基4氯正戊苯的合成及工艺研究.pdf

硕士论文 3 硝基- 4 氯正戊苯的合成及工艺研究 摘要 3 硝基4 氯正戊苯是一种重要的有机化工原料及中间体，可广泛应用于医药、农药、 兽药及其它精细化工行业。 以氯苯为原料，通过f r i e d e l c r a f t s 酰基化、w o l f f - k i s h n e r - 黄鸣龙还原反应、硝化反 应得到目标产物3 硝基- 4 氯正戊苯。研究了酰化反应中催化剂用量、温度、反应时间； 还原反应中温度、时间、催化剂用量和物料比；硝化反应温度、底酸、硝硫混酸配比、 反应时间、物料比等因素对产物得率的影响，确定了较佳工艺条件：酰化反应中，催化 剂无水三氯化铝的摩尔量为正戊酰氯的1 4 倍，在1 0 0 下反应1 h ；还原反应中，n ( 对 氯苯戊酮) ：n ( n h 2 n h 2 ) ：n ( k o h ) = 1 ：3 ：o 5 ，腙分解温度为1 8 0 c ，分解时间为4 h ；硝化 反应不加底酸h 2 s 0 4 ，n ( h n 0 3 ) ：n ( 对氯正戊苯) = 2 ：1 ，混酸组成为h n 0 3 ：h 2 s 0 4 ： h 2 0 = 6 8 ：2 8 ：4 ( 质量比) ，硝化温度为7 0 ，反应时间5 h 。目标产物的总得率以氯苯计 为3 1 8 。 关键词：3 硝基4 氯正戊苯，f r i e d e l c r a f t s 反应，w o l f f - k i s h n e r - 黄鸣龙还原，硝化， 异构体 a b s t r a c t 3 - n i t r o - 4 c h l o r o p e n t y l b e n z e n ei sak i n do fi m p o r t a n to r g a n i cc h e m i c a li n t e r m e d i a t ea n d m a t e r i a l ，w h i c hc a nb e u s e dw i d e l yi nt h ef i e l d o fm e d i c i n e ，p e s t i c i d e ，v e t e r i n a r y p h a r m a c e u t i c a la n do t h e rf i n ec h e m i c a l si n d u s t r y t h eo b j e c tp r o d u c tw a ss y n t h e s i z e db yf r i e d e l - c r a f t sa c y l a t i o n ，w o l f f - k i s h n e r - h u a n g r e d u c t i o na n dn i t r a t i o nu s i n gc h l o r o b e n z e n ea ss t a r t i n gm a t e r i a l t h es y n t h e t i ce f f e c t so nt h e r e a c t i o nw e r ei n v e s t i g a t e ds u c ha sa m o u n to fc a t a l y s t ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n dr e a c t i o nt i m e i nt h ea c y l a t i o np r o c e s s ；r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m e ，a m o u n to fc a t a l y s ta n dr a t i oo f m a t e r i a l si nr e d u c t i o np r o c e s s ；r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，b a s ea c i d ，c o m p o s i t i o no fm i xa c i d ( h n 0 3 h 2 s 0 4 ) ，r e a c t i o nt i m ea n dr a t i oo fm a t e r i a l s t h eo p t i m a ls y n t h e t i ct e c h n o l o g yw a sa s f o l l o w s ：a c y l a t i o na t 10 0 f o rlhw i t ht h em o l er a t i oo fc a t a l y s ta i c l 3t on - p e n t a n o y l c h l o r i d eb e i n g1 ：4 ；r e d u c t i o nu s i n g3e q u i v o fn h 2 n h 2a n d0 5e q u i v o fk o hw i t ht h e d e c o m p o s i t i o no fh y d r a z o n ea t18 0 。cf o r4 h ；n i t r a t i o na t7 0 f o r5 hu s i n gh n 0 3 - h 2 s 0 4 ： h 2 0 = 6 8 ：2 8 ：4 ( m a s sr a t i o ) a sn i t r a t i n ga g e n ti nt h ea b s e n c eo fb a s ea c i dh 2 s 0 4 w i t ht h e m o l er a t i oo fh n 0 3t op c h l o r o p e n t y l b e n z e n eb e i n g2 ：1 t h et o t a ly i e l do fo b j e c tp r o d u c tw a s 31 8 b a s e do nt h ec h l o r o b e n z e n e k e y w o r d s ：3 - n i t r o - 4 一c h l o r o p e n t y l b e n z e n e ，f r i e d e l - c r a f t sa c y l a t i o n , w o l f f - k i s h n e r _ h u a n g r e d u c t i o n , n i t r a t i o n ，i s o m e r i i 声明尸明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：进 8 年6 只为e l 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：盏面丕 加脚多月形日 硕士论文3 硝基- 4 氯正戊苯的合成及工艺研究 1 绪论 1 1 概述 c l 2 c h 2 c h 3 3 硝基4 氯正戊苯 ( 3 - n i t r o - 4 - c h l o r o p e n t y l b e n z e n e ) 分子式：c l i h l 4 c 1 n 0 2 分子量：2 2 7 5 1 1 13 硝基4 氯正戊苯的应用前景 3 硝基- 4 - 氯正戊苯是合成苯并咪唑类衍生物的药物中间体。资料调研显示，国内 外没有3 硝基4 氯正戊苯合成的报道，它的合成属创新性研究。3 硝基- 4 氯正戊苯中 间体的成功开发，能为一类新的苯并咪唑类药物提供原料，生产出一种疗效好，副作用 少，价格便宜的新药，能带来较大的社会利益和经济利益。 长期以来，制药行业一直是精细化学品工业的发展重点。由于制药行业增长速度远 远高于其它精细有机合成工业，因此精细化学品企业对其关注程度有增无减。 医药中间体化学结构比较复杂，合成往往需要多步反应，产品具有较高的附加值， 因此它不仅在国内有广阔的应用前景，在国外也有潜在的市场。据权威机构统计，世界 销售量领先的l o 大品种为l i p i t o r 、西带他丁、氯雷地定、氨氯地平、奥美拉唑、西地那 非、氟西丁、普代他丁、兰索那唑、z y p r e x a 等t 。 苯并咪唑及其衍生物的合成方法主要有以下2 种：一种是邻苯二胺及其衍生物与羧 酸反应而得，另一种是邻苯二胺及其衍生物与醛类分子在氧化剂的作用下环合而得。本 文的目标产物3 硝基- 4 氯正戊苯可以和胺进行缩合反应【2 , 3 】，将苯环上的氯转变为胺取 代基，然后通过还原关环一步法【4 5 】得到苯并咪唑衍生物。反应式如下： r n h 2 k 2 c 0 3p e g 。 h l l c 5 2 c h 3 n h r r c h o n 0 2n a 2 s 2 0 4 啪h h 1 l c 5 另外，3 硝基一4 氯正戊苯可以和水合肼在碱存在的条件下生成1 羟基苯并三唑 6 1 ， 然后经过铁粉还原得到苯并三唑( b t a ) 7 1 。苯并三唑是一种非常重要的精细化工产品。 riin泸n 1 绪论硕士论文 它主要用于水质稳定剂、金属防腐蚀剂、光稳定剂以及有机合成原料，也可用于汽车防 冻液、润滑油、抗磨剂、植物生长调节剂、照相防雾剂掣6 】。 n h 2 n h 20 2 h 2 0 i 可r h l l c h 2 c h 3 o h f e h c i h l l c n 知 n 1 1 2 苯并咪唑类药物的用途 ( 1 ) 质子泵抑制性 消化性溃疡疾病是常见的多发病之一，与胃酸分泌过多有着直接关系，迅速有效地 抑制胃酸分泌是目前治疗消化性溃疡疾病的重要手段。质子泵( 盯k + a t p 酶) 是胃酸形 成的催化剂和最终控制者，因此可以通过抑制质子泵有效控制胃酸分泌，治疗消化系统 溃疡。质子泵抑制剂是目前药物研究的一个热点，国内外众多学者都对此类化合物及其 活性作了研究和报道【引。先后上市的奥美拉唑、兰索拉唑和伴托拉唑等药物，从化学结 构上看，均为吡啶甲基亚磺酰基苯并咪唑类化合物。 ( 2 ) 抗菌性 苯并咪唑类化合物是1 9 6 0 年代研制开发的一类活性很强的内吸型杀菌剂，主要品种 有多菌灵和苯菌灵【9 , 1 0 。这2 种杀菌剂诞生后发展很快，迅速成为杀菌剂市场的领头军， 时至今日仍有相当的市场。然而，由于已经使用了近4 0 年之久，目前已产生一定的抗性。 多菌灵磷酯是在多菌灵基础上发展起来的一个新品种，它将多菌灵与磷酸连接，杀菌范 围及杀菌效果与多菌灵相似，但成本明显降低【1 1 1 。 ( 3 ) 抗寄生虫性 苯并咪唑氨基甲酸酯是一类发展非常迅速的广谱抗虫药，是许多寄生蠕虫疾病治疗 的首选药物【1 2 】。其中第一代药物，如噻苯达唑因毒性太大已被淘汰，目前应用的苯并咪 唑类药物包括：阿苯达唑、奥芬达唑、奥苯达唑、芬苯达唑、左旋咪唑等，广泛应用于 人、畜寄生虫疾病的防治。 ( 4 ) 抗病毒性 苯并咪唑低分子量取代基衍生物，如2 【 2 【1 一( 2 氨乙基) _ 4 一哌啶基】氨基】_ 4 - 甲基一l h - 苯并咪唑1 基】甲基】- 6 甲基3 吡醇( j n j2 4 0 8 0 6 8 ) ，代表了一类体外有显著效果的新抗 r s v ( 呼吸道合胞病毒) 药物。实验表明，连续暴露在j n j2 4 0 8 0 6 8 气溶胶或其盐酸盐气溶 胶中仅1 5 m i n 就可以有效抑制棉鼠肺部r s va 和b 亚型的复制且没有显著的毒性，对实验 室病毒株的抑制效果比利巴韦( 1 5 r n m o l l ) 高1 0 万倍，同时对临床分离的人r s v 亚群a ，b 和牛r s v t l 3 , 1 4 | 有很好的抑制作用。此外，苯并咪唑衍生物还可有效抑制多种病毒，如i 2 硕士论文3 硝基- 4 氯正戊苯的合成及工艺研究 型单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、人体免疫缺损病毒、艾滋病病毒、丙型肝炎病毒1 1 5 】 等。 ( 5 ) 动脉粥样硬化活性 微粒体甘油三酯转移蛋白是极低密度脂蛋白聚集过程中的一个重要因子。抑制该蛋 白的活性，能起到降低血脂水平的作用。经动物实验证明：这类药物中的9 【4 【4 【( 4 三氟甲基一l ，1 - 双苯基2 - 基) 酰氨基】哌啶1 基】- 丁基】- 9 - n 一( 2 ，2 ，2 - 三氟乙基) 一甲酰氨 基】芴( b m s 2 0 1 0 3 8 ) ，可以显著地降低血浆胆固醇和甘油三酯，目前己进入临床试验阶 副1 6 。j e f f r e y 等用苯并咪唑环取代哌啶环，得到了一系列化合物，从中筛选出活性最 强的9 - 4 - 【2 ，5 - 二甲基_ 4 4 【4 一三氟甲基- 1 ，1 - 双苯基一2 一基) 酰氨基卜苯并咪唑- 1 - 基】一丁 基】- 9 n 2 ，2 ，2 三氟乙基) 甲酰氨基】- 芴( b m s 2 1 2 1 2 2 ) ，动物实验证明：b m s 2 1 2 1 2 2 能i ：i , b m s 2 0 10 3 8 更有效地降低仓鼠和猴的甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白的水平。 此外，苯并咪唑衍生物还被用作抗炎药物、抗组胺药物、抗癌药物和治疗白血病药物。 1 1 3 引入正戊基的作用 烷基是给电子的疏水性基团。化合物中引进烷基，可以使分子中的电荷密度发生变 化，同时增大化合物的脂溶性和分子体积，可影响化合物的溶解度、分配系数、离解度、 氧化还原电位、共价键的反应性及分子的构象等【l7 1 。 随着碳原子数增加，烷基的疏水性和体积增加，但给电子能力不变，所以化合物与 受体间的作用，如果是以疏水性结合或立体相互作用为主，则引入烷基可增加与受体的 亲和力，同时也会改变化合物的药动学性质。 基于已被确定的药物作用靶分子的结构来设计新药的目标就是改善药物分子与靶 分子之间的键合反应，增强药物对靶分子的选择性。增强了药物的选择性也就降低了药 物的毒性和不良反应。为了增强药物的反应性和选择性，药物分子必须有一个大小合适 的体积才能与键合部位结合，还必须有能进行键合反应的官能团，而且这些官能团必须 有相对合适的位置使它们能在同一时间与靶分子进行键合反应，也就是说药物分子必须 有合理的药效团。 烷基在药物与结合位点的键合中起着非常重要的作用。烷烃是疏水性的，可能会适 合结合位点上的一个疏水性的腔，并通过范德华力相互作用与其结合。例如，如果结合 位点是一个长空腔或长的裂隙结构，那么易与长链烷烃结合；短的大体积的烷烃将有利 于与疏水腔的结合【1 8 】。如图1 1 3 所示： l 绪论硕士论文 德华力作 图1 1 3疏水腔与烷烃的键合 由图中可以看出，选择合适体积的基团与疏水腔相互作用，有利于增强药物与靶分 子之间的键合作用。本课题中引入正戊基可以适合狭长的疏水腔，从而增强了药物的选 择性。 1 23 硝基4 氯正戊苯的合成路线 根据有机合成的基本原理，设计了两条路线，路线一是氯苯酰基化得到对氯苯戊酮， 然后硝化，最后将羰基还原得到目标产物；路线二是氯苯酰基化得到对氯苯戊酮，然后 把羰基还原得到对氯正戊苯，最后硝化。 6 毒 o c 4 h 厂一c c l a i c l 3 反应式1 2 1 路线一 一缩二乙二醇 反应式1 2 2 路线二 n h 2 n h 2 ，k o h 一缩二乙二醇 c l c s h i l n 0 2 n 0 2 实验证明，路线一在硝化时羰基容易被浓硝酸氧化成相应的羧酸，从而得不到目标 产物，故采用路线二。 4 o树 a 节r 电。 a 人y 蛐 a 人y r 硕士论文 3 - 硝基- 4 氯正戊苯的合成及工艺研究 1 3 本课题的研究内容 课题研究以氯苯为原料，通过酰基化、羰基还原、硝化反应合成3 硝基- 4 氯正戊 苯。具体包括以下几个方面： ( 1 ) 氯苯的正戊酰基化 c l + c l 坐 c 1c l 斗 o 氯苯和正戊酰氯在三氯化铝催化下发生f r i e d e l c r a f t s 酰基化生成对氯苯戊酮。重点 研究催化剂用量，反应时间，反应温度等对反应的影响。 ( 2 ) 对氯苯戊酮的还原 o 8 一c 脚9 c c 4 h oc s h l l 对氯苯戊酮发生还原反应生成对氯正戊苯。重点研究催化剂用量，反应时间，反应 温度，原料配比等对反应的影响。 ( 3 ) 对氯正戊苯的硝化 c 型q!些璺q兰，cc4h9 一! - ：二 c 4 h 9 对氯正戊苯发生硝化反应生成3 硝基4 氯正戊苯。主要研究混酸组成，底酸，反 应时间，反应温度，原料配比等对反应的影响，同时还重点研究硝化异构体的分离。 9租 c o i c 2 对氯苯戊酮的合成 硕上论文 2 对氯苯戊酮的合成 2 1 文献综述 综合国内外文献报道，对氯苯戊酮的合成主要有以下几条路线： ( 1 ) 正丁基锂与对氯苯甲醛在二氯甲烷和甲苯中反应得到对氯苯戊酮【1 9 1 ，所用的正 丁基锂为有机金属化合物，由于其具有较强的亲核性，因而易于与酰化剂作用生成酮类 化合物。 m h k c - 甓崇c - 址汹 ( 4 ) 正戊酰氯与氯苯通过f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应得到对氯苯戊酮【2 2 1 。酰氯在l e w i s 酸催化下，对芳烃直接进行亲电取代生成芳酮。芳酮作为重要的有机合成中间体，其用 途非常广泛，因此，采用f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应合成芳酮具有极其重要的意义。该方 法原料来源广，反应条件易于控制并且较温和，因此本课题选用该方法来合成对氯苯戊 酮。 骂c - = 衬一n 业= n h = 净一衬一h 刁+ h 2 0 岁h 硝一江h o h e 鹋一n e h e 等) 本反应弥补了c l e m m e n s e n 还原法的不足，它能适用于对酸敏感的醛酮化合物， 如吡啶、四氢呋喃衍生物，对于甾族羰基化合物及难溶的大分子羰基化合物尤为合适。 分子中有双键存在，还原时可不受影响。 还可选用氰基硼酸钠或邻苯二氮基硼烷等还原剂，使其与羰基化合物和对甲苯磺 酰肼生成的腙反应，能使羰基化合物在十分温和的条件下，还原成相应的烃，而酯基、 氰基、酰氨基、硝基的存在并不受影响【3 0 l 。 本实验用一缩- - 7 , - - 醇作为溶剂，起到了相转移催化作用，从而提高了氢氧化钾的碱 性，有利于腙分解生成相应的碳氢化合物【3 刀。 在操作过程中，腙分解之前一定要除尽生成的水，以免发生下面的副反应影响产率 和产品质量【3 8 j ： 夕= n n h 2 + h 2 0 1 = 一o + h 州h 2 夕一o + 夕= n n h 2 1 3 3 实验部分 。 一，c = n n = c ： 。 3 3 1 试剂及仪器 试剂：水合肼 c p ，8 0 上海凌峰化学试剂有限公司 一缩二乙二醇 a r国药集团化学试剂有限公司 氢氧化钾a r 南京宁试化学试剂有限公司 无水硫酸钠 a r 国药集团化学试剂有限公司 乙酸乙酯 a r 国药集团化学试剂有限公司 仪器：( 1 ) s z c l a 型智能控温磁力搅拌器 1 5 3 对氯正戊苯的合成硕士论文 ( 2 ) e y e l a - n 1 0 0 1 旋转蒸发仪 ( 3 ) s h z d ( i i i ) 循环水式真空泵 ( 4 ) h p 4 8 9 0 气相色谱仪 ( 5 ) v a r i a ns a t u m2 0 0 0g c m s 气质联用仪 3 3 2 实验步骤及产物表征 在2 5 0 m l 四口烧瓶上装好回流冷凝管、温度计及磁力搅拌装置。将5 0 m l 一缩二乙 二醇和2 8 9 ( o 0 2 5 m 0 1 ) k o h 置于四口烧瓶中，待加热溶解后力i ：i , k 9 8 2 5 9 ( 0 0 5 m 0 1 ) 对氯苯 戊酮和0 1 5 m o l 水合肼，于1 3 0 c 下反应2 h ，然后改为蒸馏装置，蒸出生成的水和过量的肼， 之后将温度升至1 8 0 c ，继续回流4 h 。反应结束待物料冷却后，用乙酸乙酯萃取有机相 ( 5 0 m l x 2 ) ，合并有机相，用水洗涤( 2 5 m l x 2 ) ，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发溶剂得黄 色油状液体。经鉴定为对氯正戊苯。 1 6 图3 3 2 对氯正戊苯质谱图( 原图见附录b ) 如图3 3 2 ：) 贡 岢l t ( m z ) 1 8 2 0 对应的是对氯正戊苯的分子离子峰。 硕士论文 3 - 硝基- 4 氯正戊苯的合成及工艺研究 3 4结果与讨论 3 4 1 腙分解的时间对反应的影响 反应条件：n ( 对氯苯戊酮) ：n ( n h 2 n h 2 ) - n ( k o h ) = 1 ：4 ：3 ，先在1 3 0 c 下反应2 h ， 然后改为蒸馏装置，蒸出水和过量的肼，之后将温度( 即分解腙的温度) 设为2 1 0 ( 2 ，改 变腙分解的时间，反应结果见表3 4 1 。 表3 4 1 腙分解的时间对得率的影响 腙分解的时间( h )得率( ) 3 8 8 5 2 7 5 8 1 6 0 5 5 8 5 由表3 4 1 中可以看出，4 h 内随着反应时间的增加，对氯正戊苯收率有所增加；当 反应时间达到4 h 时，收率为最高值6 0 5 ；反应在4 h 后收率降低明显，这可能是由于 在强碱体系中还原剂使得对氯正戊苯发生脱卤副反应所致。从得率结果来看，4 h 为较 佳的反应时间。 3 4 2 分解腙的温度对反应的影响 反应条件：n ( 对氯苯戊酮) ：n ( n h2 _ n h 2 ) ：n ( k o h ) = 1 ：4 ：3 ，先在1 3 0 。c 下反应2 h ， 然后改为蒸馏装置，蒸出水和过量的肼，之后改变分解腙的温度反应4 h ，反应结果见 表3 4 2 。 表3 4 2 分解温度对得率的影响 分解温度( ) 得率( ) 2 1 0 2 0 0 1 9 0 1 8 0 1 6 0 6 0 8 6 2 5 6 3 8 6 4 5 6 0 4 从表3 4 2 可看到，温度降低有利于得率的提高，这是由于在强碱和高温下，氯原 1 7 3 对氯正戊苯的合成 硕上论文 子可能会发生水解被o h 取代，发生芳环上的亲核取代反应。而温度过低，达不到腙分 解的温度，从而不能完全反应，得率下降。因此，选取1 8 0 ( 2 为较适宜的温度。 3 4 3 氢氧化钾用量对反应的影响 反应条件：n ( 对氯苯戊酮) ：n o m 2 n h 2 ) = 1 ：4 ，先在1 3 0 。c 下反应2 h ，然后改为蒸 馏装置，蒸出水和过量的肼，升高温度至1 8 0 c 反应4 h 。改变氢氧化钾的用量，反应结 果见表3 4 3 。 表3 4 3 氢氧化钾用量对得率的影响 对氯苯戊酮：氢氧化钾( 摩尔比)得率( ) l ：4 l ：3 l ：2 l ：l l ：o 5 l ：0 2 5 5 2 7 6 5 0 6 2 8 7 0 1 7 6 5 5 4 7 表3 4 3 中的结果表明，k o h 用量减少会大大提高反应的得率。通过气相色谱分析， 当k o h 用量较多时，会有一些高沸点的物质生成，这是由于在强碱下发生了自身的羟 醛缩合反应，副产物大大增加。从结果来看，n ( 对氯苯戊酮) ：n ( k o h ) = 1 ：0 5 为较佳用 量。 3 4 4 肼的用量对反应的影响 反应条件：n ( 对氯苯戊酮) ：n ( k o h ) = 1 ：0 5 ，先在1 3 0 ( 2 下反应2 h ，然后改为蒸馏装 置，蒸出水和过量的肼，升高温度至1 8 0 反应4 h 。改变肼的用量，反应结果见表3 4 4 。 表3 4 4 肼的用量对得率的影响 对氯苯戊酮：肼( 摩尔比)得率( ) l ：4 l ：3 l ：2 1 ：1 7 6 5 7 7 6 7 4 3 7 3 2 1 8 由表3 4 4 中看到，反应得率随着肼的用量增多而增大，较适宜的用量为n ( 对氯苯 硕士论文3 硝基- 4 氯正戊苯的合成及工艺研究 戊酮) ：n ( n h 2 n h 2 ) = 1 ：3 ，得率可达7 7 6 。此后再增加肼的用量，得率有所下降，如 当n ( 对氯苯戊酮) ：n ( n h u n h 2 ) = 1 ：1 时，得率降至7 3 2 。推测其原因，可能是因为体 系中过量的肼的存在，影响了后续腙分解的反应效果。 3 4 5 正交实验 反应先在1 3 0 下反应2 h 生成腙，然后升温至腙分解的温度，边反应边蒸出水和 过量的肼，蒸完后，再维持此温度反应若干小时。 对以上反应做正交实验，确定了四个因素：腙分解的时间( a ) ，腙分解的温度( b ) ， 对氯苯戊酮和水合肼的摩尔比( c ) ，对氯苯戊酮和氢氧化钾的摩尔比( d ) 。每个因素 均取三个水平，选用正交表l 9 ( 3 4 ) 安排实验，以下为实验方案及结果分析表： 表3 4 5 合成对氯正戊苯的正交实验表 abcd 腙分解时间( h )腙分解温度( )对氯苯戊酮：水合对氯苯戊酮：氢氧得率( ) 肼( 摩尔比)化钾( 摩尔比) l 1 ( 5 )1 ( 2 0 0 )1 ( 1 ：4 )1 ( 1 ：1 5 ) 5 6 2 2 1 ( 5 )2 ( 1 9 0 )2 ( 1 ：3 )2 ( 1 ：1 o ) 6 8 8 3 1 ( 5 )3 ( 1 8 0 )3 ( 1 ：2 )3 ( 1 ：0 5 ) 7 3 5 4 2 ( 4 )1 ( 2 0 0 )2 ( 1 ：3 )3 ( 1 ：o 5 ) 7 6 0 5 2 ( 4 )2 ( 1 9 0 )3 ( 1 ：2 )1 ( 1 ：1 5 ) 6 7 4 6 2 ( 4 )3 ( 1 8 0 )1 ( 1 ：4 )2 ( 1 1 o ) 7 6 0 7 3 ( 3 )1 ( 2 0 0 )3 ( 1 ：2 )2 ( 1 ：1 0 ) 6 6 9 8 3 ( 3 )2 ( 1 9 0 )1 ( 1 ：4 )3 ( 1 ：o 5 ) 6 5 4 93 ( 3 )3 ( 1 8 0 )2 ( 1 ：3 )1 ( 1 ：1 5 ) 6 9 3 k l 1 9 8 51 9 9 11 9 7 61 9 2 9 k 2 2 1 9 42 0 1 62 1 4 12 l1 7 k 3 2 0 1 62 1 8 82 0 7 82 1 4 9 6 6 176 6 3 7 6 5 8 76 4 3 0 k 1 k 2 7 3 1 36 7 2 0 7 1 3 77 0 5 7 k 3 6 7 2 0 7 2 9 36 9 2 771 6 3 r 6 9 66 5 6 5 57 3 3 优水平 a 2 b 3c 2d 3 1 9 3 对氯正戊苯的合成 硕士论文 对上表中的数据进行分析，根据极差( r ) 的大小可定出四个因素的主次顺序： d a ，即氢氧化钾的用量对反应影响最大，其次为腙分解的时间、腙分解的温 度、水合肼的用量。较好的水平组合为a 2 8 3 c 2 d 3 ，而这个条件是九个实验中没有的， 因此做了两次追加实验。 追加实验的反应条件为，对氯苯戊酮：水合肼：氢氧化钾( 摩尔比) = 1 ：3 ：0 5 ，反 应先在1 3 0 c 下反应2 h 生成腙，然后升温至1 8 0 ，边反应边蒸出水和过量的肼，蒸完 后，再于1 8 0 反应4 h 。两次得率分别为7 8 1 和7 8 5 ，均高于前九个实验结果。 通过正交实验的结果可以看出，最优条件和单因素分析得到的条件一致。 3 4 6 验证实验 由上述单因素分析及正交实验得到的较佳条件均为n ( 对氯苯戊酮) ：n ( n h 2 n h 2 ) ： n ( k o h ) = 1 ：3 ：0 5 ，分解腙的温度设为1 8 0 ，分解时间为4 h 。在此条件下做验证实验， 并计算出平均得率。结果见表3 4 6 。 表3 4 6 合成对氯苯戊酮的验证实验 实验号 得率( ) l 2 3 平均 7 7 6 7 8 1 7 8 5 7 8 0 硕士论文3 硝基4 氯正戊苯的合成及工艺研究 4 3 硝基4 氯正戊苯的合成 4 1 文献综述 4 1 1 硝化试剂的选择 硝化试剂的种类繁多，直接硝化主要采用硝酸、混酸、氮氧化物、碱金属硝酸盐和 硫酸、有机硝化剂以及一些较为昂贵的硝化试剂。 浓硝酸和混酸是最常用和最经济的硝化试剂，但人们对新的硝化试剂和硝化方法的 探索一直没有停止。一方面是为了适应不同硝化底物，如过于活泼、对酸敏感、硝化反 应困难等这就需要改变硝化试剂的活性以适应不同的反应要求，主要是将硫酸改为其它 的酸，如加入乙酸或乙酐则硝化活性降低1 3 9 】，加入超强酸则硝化活性提高 4 0 1 ；有的硝 化试剂或硝化方法则能够改变异构体的生成比例，实现选择性硝化，有一定的价值，如 硝酸磺酸离子交换树脂硝化剂【4 i 】以及液相载体硝化技术【4 2 】，可以使甲苯硝化产物中 对位异构体的比例增加；而采用硝酸磷酸硝化试剂，并添加少量多价金属离子，可以 提高氯苯单硝化反应的邻位选择性【4 3 】。反应选择性的变化可能是进攻试剂发生了改变， 也有的是因为位阻效应导致邻位和间位进攻难以发生；有的硝化试剂虽然成本较高，但 对硝化反应动力学和机理研究有重大价值，如o l a h 采用各种硝酰盐深入研究了硝化反 应的历程 4 4 1 ，k o e h i 采用四硝基甲烷，n 硝基吡啶正离子等硝化剂，证实了硝化反应中 存在电子转移过程【4 5 1 。为了改变传统混酸硝化工艺产生大量废酸和对设备的腐蚀性，人 们还特别研究了采用氮氧化物作为硝化试剂的方法，这些反应可以在气相或液相条件下 进行，一般需要沸石载体或l e w i s 酸催化剂，在一定的条件下，反应具有与混酸硝化不 同的选择性 4 6 1 。 目前工业上仍采用由硫酸、硝酸组成的混酸进行硝化的传统工艺，该工艺已经沿袭 一百多年，一直作为芳烃硝化的主要手段，并已形成较成熟的硝化理论体系。目前该 工艺主要存在两方面的问题：一是无硝化选择性，反应混合物和产物异构体分离的生产 成本很高；二是反应后废酸回收再利用困难，后处理时产生大量的含酸废水，不仅腐蚀 设备，而且造成严重的环境污染。多年来人们一直在努力寻求新的生产工艺以满足环保 一经济两方面的要求。9 0 年代中期基于环境保护而提出了绿色化学的概念，其核心是 利用化学原理从根本上减少或消除化学工业对环境的污染，主要特点是“原子经济 性。在此基础上发展的技术称为清洁技术。硝化反应的研究也在进行“非连续性技术 转移”，转移到一个全新的、完全不同的基础上进行研究，即绿色硝化技术研究。绿色 硝化技术是指满足环境质量发展要求的清洁硝化技术。其主要目的是利用催化技术提高 硝化反应的区域选择性，增加原材料的利用率，使反应混合物容易分离，减少直至没有 2 l 43 - 硝基- 4 氯正戊苯的合成 硕士论文 环境污染，并具有经济性，即考虑环保一经济两方面因素。 近年来，有关芳香族化合物的绿色硝化反应的研究取得了一些新的进展，综观这些 研究成果，主要包括固体酸催化液相绿色硝化、液体酸硝酸盐体系液相绿色硝化、固 体酸催化气相绿色硝化、l e w i s 酸催化液相绿色硝化反应、离子液体中的绿色硝化等。 不同结构的反应物被硝化的难易程度不同，一般来说，易于硝化的反应物( 含有致 活基团) 可选用较低的硝化剂，以避免过度硝化和抑制副反应的发生。综合考虑硝化试 剂的硝化能力及经济性，对于对氯正戊苯的硝化拟采用硝硫混酸。 4 1 2 硝化方法的研究 芳烃硝化反应与硝化底物、加料顺序、搅拌速度、反应温度、反应时间等因素有着 密切的联系。芳环上有供电子取代基时易发生硝化反应，通常采用直接硝化。掌握这些 影响因素有利于采用合理的措施控制反应的进程，以得到理想的硝化效果【4 7 】。 ( 1 ) 硝化底物对硝化反应的影响 被硝化物的性质对于硝化方法的选择、硝化反应速度以及硝化产物的组成都有明显 的影响。例如，当苯环上连有- n 0 2 等强吸电子基团时，在几乎相同的条件下，它的硝 化反应速度常数降低到只有苯的硝化速度常数的1 0 一1 0 。1 。因此，只要硝化条件控制适 宜，不难做到使苯全部一硝化的同时只生成微量的二硝化产物。当苯环上有供电子基时， 硝化速度快，在硝化产物中常以邻、对位异构体为主；反之，则硝化速度降低，产物中 常常以间位异构体为主。 ( 2 ) 加料顺序对硝化反应的影响 硝化反应中，加料顺序主要有两种：硝硫混酸滴入反应物中，以及反应物滴入硝硫 混酸中。前者加料方式常用，采用后者加料方式时，由于反应器中硝酸浓度较高，使得 起始的硝化能力很强，容易生成多硝基化合物。 ( 3 ) 搅拌速度对硝化反应的影响 大多数硝化过程是非均相的，为了保证反应能够顺利地进行，以及提高传热和传质 效率，必须具有良好的搅拌装置和冷冻设备。例如甲苯在进行均相硝化时，转数从3 0 0 r m i n 提高到1 1 0 0r m i n 时，转化率快速增加，转数超过1 1 0 0r m i n 时，转化率即无明 显变化。 ( 4 ) 反应温度和反应时间对硝化反应的影响 硝化反应本身为强烈的放热反应，以混酸为硝化剂时，其中的硫酸会吸收反应生成 的水，从而放出大量的热量。热量的积蓄将大大提高反应体系的温度，于是发生氧化裂 硕士论文3 硝基4 氯正戊苯的合成及工艺研究 解等多种副反应，所以从安全、产品纯度考虑，在硝化反应中保持较为恒定的温度十分 关键。 提高温度可以增加反应速度，延长反应时间有利于提高产物的得率。但是，氧化等 副反应的温度系数比硝化反应大，时间延长会导致副产物的增多。但温度过低，反应速 度会很慢。所以有关反应条件根据具体实验而定。 4 2 反应机理 c h n 0 3 i - - 1 2 s 0 4 c 4 h 9 - c 4 h 9 硝硫混酸的作用机理如下【4 7 】： 硝酸中加入强质子酸可以大大提高其硝化能力，所以硝硫混酸是个强硝化剂。因为 硫酸能够使硝酸中的氮原子的亲电性和配价不饱和性提高，极限情况时生成n 0 2 + 。硫 酸还是一种强吸水剂，它能与硝化反应所生成的水结合成为硫酸的水合物，使硝酸不被 稀释，避免硝酸做酸式电离，从而提高硝酸的利用率，也避免了稀硝酸的强氧化性。 在硝硫混酸中，硫酸起酸的作用，提供质子，使硝酸按以下的方程式发生电离，生 成硝酰阳离子。 h n 0 3 + h 2 s 0 4 ；= h 2 n o f + h 2 s 0 4 - h 2 n 0 3 + ；= n o ；+ h 2 0 h ， o + h 2 s 0 4 ；三h 3 0 * + h s 0 4 总反应式：h n 0 3 + 2 h 2 s 0 4 = = n o ；+ h 3 0 + + 2 h s 0 4 混酸中硝酸含量增加时，硝酸转变为硝酰阳离子的转化率低，但混酸中硝酰阳离子 的总含量则随硝酸含量的增加而增大至最大值，然后下降。另外混酸中含水量增加时， 硝酸的转化率将迅速下降。 二十世纪四、五十年代，i n g o l d 根据反应动力学和光谱学的研究结果，指出n 0 2 + 是硝化反应的活性进攻试剂，但它的生成速率较慢，对于高活性的反应物，在一定条件 下，n 0 2 + 的生成是反应的决速步。反应中，n 0 2 + 进攻芳环形成。配合物，后者失去质 子生成产物。产物异构体分布取决于相应。配合物的稳定性，给电子取代基使得。配合 物的正电荷更加分散，有利于它的稳定，使硝化反应速率提高，并导致邻对位选择性； 而吸电子取代基的作用相反，使得反应速率降低，并导致间位选择性。 2 3 43 - 硝基4 氯正戊苯的合成硕士论文 h 这是一个典型的亲电取代反应历程，通常。配合物的生成是反应的决速步，而脱质 子的速率很快，表现为硝化反应没有明显的同位素效应。反应的选择性取决于各种。 配合物的稳定性，这一理论得到了普遍的认同。 后来人们发现，i n g o l d 提出的反应机理无法解释硝化反应的低作用物选择性和高位 置选择性。这意味着，在。配合物之前，硝化剂和芳环还形成了一个弱相互作用的配合 物，它很不稳定，且存在时间极短，并很快异构化生成。配合物。它的形成为反应的决 速步，而它如何异构化生成为。配合物则决定产物分布。人们用7 c 配合物、碰撞对、电 子转移配合物、自由基对等理论来描它，实际上这些理论之间并没有严格的界限，但对 硝化反应的争论一直在进行。目前越来越多的实验事实支持电子转移理论，特别是时间 分辨光谱和1 5 n 化学诱导核激化现象的研究证实了硝化反应过程中有自由基生成，为电 子转移理论提供了有力的实验依据。 直到目前，硝化反应理论还没有最后的定论，特别是混酸硝化过程中是否存在单电 子转移还没有直接的论证。但我们认为电子转移机理的合理成分较多，是今后硝化理论 和选择性研究的主要发展方向。 自位( i p s o ) 进攻是指n 0 2 + 进攻芳环上已有取代基的位置，在某些情况下，如对异 丙基甲苯的硝化，发生自位进攻的比例最大，可达5 0 以上。由自位进攻生成的自位离 子能够发生一些独特的反应，如与亲核试剂加成生成二烯结构的产物，与水反应生成酚， 发生硝基迁移以及自位离子重排则生成正常硝化产物，通常为1 ，2 迁移( 分子内迁移) ， 这是造成产物中邻位异构体比例增加的重要原因；若原有基团离去发生自位取代则生成 反常硝化产物，如对异丙基甲苯的硝化，产物中有1 0 的对硝基甲苯，说明异丙基被取 代。硝基迁移还有笼内迁移和分子间迁移两种形式，但所谓的“硝基迁移”究竟是n 0 2 + 迁移还是n 0 2 迁移仍没有定论。自位进攻反应的研究是对硝化理论的重要补充，能够 解释许多经典理论不能说明的问题，这一理论也在发展之中1 4 m 。 4 3 实验部分 4 3 1 试剂及仪器 试剂：发烟硝酸c p ，9 5 浓硫酸c p ，9 8 2 4 上海凌峰化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 硕士论文3 - 硝基4 氯正戊苯的合成及工艺研究 碳酸氢钠 a r 上海凌峰化学试剂有限公司 无水硫酸钠 a r 国药集团化学试剂有限公司 无水乙醚 a r 国药集团化学试剂有限公司 仪器：( 1 ) j j 1 增力电动搅拌器 ( 2 ) w k x 型温度控制仪 ( 3 ) e y e l a - n 1 0 0 1 旋转蒸发仪 ( 4 ) s h z d ( i h ) 循环水式真空泵 ( 5 ) h p 4 8 9 0 气相色谱仪 ( 6 ) v 撕8 a ls a t u r n2 0 0 0g c m s 气质联用仪 ( 7 ) b r u k ea d v a n c ed m x 5 0 0 型核磁共振仪 4 3 2 实验步骤及产物表征 在2 5 0 m l 四口烧瓶上装好回流冷凝管，机械搅拌系统和温度计以及尾气吸收装置。 在四e l 烧瓶中加入9 1 2 5 9 ( 0 0 5 m 0 1 ) 对氯正戊苯，用冰盐浴冷却至0 * c ，然后在此温度下滴 j j i l l 2 5 9 混酸，混酸组成为h n 0 3 ：h 2 s 0 4 ：h 2 0 = 6 8 ：2 8 ：4 ( 质量比) ，加完后撤去冰盐浴， 升温至7 0 ，搅拌反应5 h 。反应结束后将反应液倒入冰水中，用无水乙醚萃取，有机相 合并，有机层用n a h c 0 3 碱洗( 2 5 m l x 2 ) ，水洗( 2 5 m l x 2 ) 无水硫酸钠干燥，蒸去乙醚， 残余物用硅胶柱层析进行分离，洗脱剂为v ( 石油醚) ：v ( 乙酸乙酯) = 1 0 ：l ，得到两种液体， 经过气质联用和核磁鉴定，分别为2 硝基- 4 氯正戊苯( 黄色液体) 和3 硝基- 4 氯正戊苯 ( 淡黄色液体) 。 c s h l l c 5 h l l 它们的质谱图和核磁谱图分别如下： n 0 2 + c l c 5 h 1 1 n 0 2 43 - 硝基- 4 氯正戊苯的合成硕十论文 图4 3 2 1 2 - 硝基- 4 - 氯正戊苯质谱图( 原图见附录c ) 如图4 3 2 1 ：质荷e ( n v z ) 2 2 7 1 对应的是2 - 硝基4 - 氯正戊苯的分子离子峰。 图4 3 2 23 硝基4 氯正戊苯质谱图( 原图见附录d ) 如图4 3 2 2 ：质荷比( 毗) 2 2 7 0 对应的是3 - 硝基- 4 氯正戊苯的分子离子峰。 硕士论文 3 硝基_ 4 氯正戊苯的合成及工艺研究 2 7 43 - 硝基4 氯正戊苯的合成 硕士论文 对于这两种异构体的区分，通过对比图4 3 2 3 和图4 3 2 4 可知，苯环上的氢位移较 大的是2 硝基4 氯正戊苯，苯环上的氢位移较小的是3 硝基_ 4 氯正戊苯。这是因为，在 2 位的