（应用化学专业论文）微波促进迈克尔反应的研究.pdf

中北大学学位论文 微波促进迈克尔反应的研究 摘要 迈克尔反应是一个典型的亲核加成反应，一直是有机化学领域的一个研究热 点为解决通常情况下迈克尔反应进行得比较缓慢，甚至无法反应等问题，本研究 采用先进的单模聚焦微波合成仪，通过顺( 反) 丁烯二酸和氨水合成d l - 天冬氨酸、 顺式3 甲基丁烯二酸和氨水合成3 甲基天冬氨酸、丙烯酸甲酯和氨水合成b 丙氮 酸、丙烯腈和氨水合成b 氨基丙腈以及a 。丙氨酸和顺丁烯二酸合成n - ( 丁二酸基) 丙氨酸的迈克尔反应这六条反应路线，研究了微波辐射对迈克尔反应的影响。 顺丁烯二酸和氨水合成d l - 天门冬氨酸，通过正交实验优化，得出较佳工艺为 n ( 氨水) ：n ( 顺丁烯二酸) ：n ( 氯化铵) = 3 4 ：1 ：1 4 ，在1 0 0 w 的微波辐射下，1 6 0 c ，反应 1 5 分钟。调节口h 值到2 7 7 ，4 0 5 0 真空干燥，收率为7 5 3 。而常规加热，达 到同样的收率需要6 个小时。 反丁烯二酸和氨水合成d l - 天冬氨酸，通过正交实验优化，得到较佳工艺为 2 0 0 ( 2 ，反应3 5 分钟，微波功率1 5 0 w ，较佳收率为7 5 。9 。 顺式3 甲基丁烯二酸合成顺式3 甲基天冬氢酸的迈克尔反应，未得到目的产 物，表明在丁烯二酸的双键上引入甲基后，降低了完成迈克尔加成反应的活性。 丙烯酸甲酯和氨水合成b 丙氨酸的迈克尔反应，通过正交实验优化，得出较佳 工艺为n ( 氨水) ：n ( 丙烯酸甲酯) ：n ( 碳酸氢铵) = 1 3 4 ：1 2 ：1 ，微波功率7 0 w ， 1 5 0 c ， 反应3 0 分钟，真空干燥得到产品b 丙氨酸，收率为7 1 ，o 。而常规加热，1 8 0 时， 8 小时才能达到相同收率。 丙烯腈和氨水合成b 一氨基丙腈的迈克尔反应，当丙烯腈与氨水的摩尔比为 1 ：1 5 ，温度1 0 5 c ，反应1 0 分钟时，收率为8 0 0 。而常规加热，在催化剂存在时 达到相同收率需要3 0 分钟。 a 丙氨酸和顺丁烯二酸合成r , r - ( t - - 酸基) 丙氨酸，通过正交实验优化，得出较 佳工艺为n ( 丙氨酸) ：n ( 顺丁烯二酸) = 1 ：1 9 ，功率1 1 5 w ，1 8 0 ( 2 ，反应3 0 分钟，收率 为9 1 2 。常规加热下，国内外还未曾研究过。 1 中北大学学位论文 通过由l a 丙氨酸和顺丁爝二酸合成n ( 丁二酸基) 丙氨酸的迈克尔反应，研究 了微波辐射条件下，物质光学活性的变化规律。所用反应物l a 丙氨酸的比旋光度 为+ 1 6 5 8 3 ，两产物的比旋光度变为+ 3 3 3 3 3 ，证明微波辐射确实能改变物质的光学 活性。 实验表明，在微波辐射条件下，顺( 反) 式丁烯二酸完成迈克尔加成反应的活性， 和常规加热时没有区别，但反应速率明显优于常规加热；在丁烯二酸的双键上引入 甲基后，降低了完成迈克尔加成反应的活性；酯基对双键的影响比腈基更有利于增 强其完成迈克尔反应，丙烯酸甲酯较丙烯腈的迈克尔反应活性高，这与常规加热相 反，证明在微波辐射条件下存在不同于常规加热的“非致热效应”。 本研究通过上述六个反应，初步研究了微波下。迈克尔反应的反应规律，表明 微波辐射条件下的迈克尔反应比在常规加热条件下具有均匀，快速、经济、环保、 操作简单、安全等很多优点；同时本研究对微波辐射条件下的不对称迈克尔反应做 了探索性研究，证明了在微波辐射环境中，确实能改变某些物质的旋光性，这一领 域国内外未曾研究。 关键词：微波，迈克尔反应，天冬氨酸，氨水，不对称合成 2 中北大学学位论文 s t u d i e so nt h em i c h a dr e a c t i o nb ym i c r o w a v et e c h n o l o g y a u t h o r ：g u ow e n l o n g a d v i s o r ：a s s o c i a t ep r o f e s s o rc u ij i a n l a n a b s t r a c t m i c h a e lr e a c t i o ni sat y p i c a ln u c l e o p h i l i ca d d i t i o nr e a c t i o n , i sa l w a y sa l lo r g a n i c c h e m i s t r yd o m a i nr e s e a r c hh o ts p o t i no r d e rt os o l v em i c h a e lr e a c t i o ni nt h eu s u a l s i t u a t i o nt or e s p o n dq u i t es l o w l y , e v e nb eu n a b l et om a da n ds oo nt h eq u e s t i o n s ，u s i n g t h ea d v a n c e ds i n 出e - m o d ef o c u s i n gm i c r o w a v es y s t e m ，t h ei n f l u e n c eo fm i c r o w a v e r a d i a t i o nt om i c h a e lr e a c t i o nh a sb e e ns t u d i e db ys i xm i c h a e lr e a c t i o nr o u t e s ：t h em a l e i c a c i d ( f u m a r i ca c i ma n dt h ea m m o n i aw a t e rs y n t h e s i zt h ed i ，a s p a r t i ca c i d 、t h e3 - m e t h y l m a l c i ca c i da n dt h ea m m o n i aw a t e rs y n t h e s i z3 - m e t h y la s p a r t i ca c i d 、t h em e t h y la c r y l a t e a n dt h ea m m o n i aw a t e rs y n t h e s i zb e t a a l a n i n 、t h ea c r y l o n i t r i l ea n dt h ea m m o n i aw a t e r s y n t h e s i zb e t a - a m i n o p r o p i o n i t r i l ea sw e l la st h ea l p h a - a l a n i n ea n dm a l e i ca c i ds y n t h e s i z n ( 1 - s u c c i n i ca c i d ) 一a i a n i n e t h ed l - a s p a r t i ca c i dh a sb e e ns y n t h e s i z e du s i n gt h em a l e i ca c i da n dt h ea m m o n i a w a t e ra s s t a r t i n gm a t e r i a l t h r o u g ht h eo r t h o g o n a lt e s t ，t h eo p t i m a lt e c h n o l o g y p a r a m e t e r s w e r ei d e n t i f i e d a s ：n ( a m m o n i aw a t e r ) ：n ( m a l e i ca c i m ：n ( a m m o n i u m c h l o r i d e ) = 3 4 ：1 ：1 4 m i c r o w a v ep o w e r1 0 0 w , r e s p o n s et e m p e r a t u r e1 6 0 ( 3 ，r e s p o n s e t i m e1 5m i n u t e s ，a d j u s t i n gt h ep h = 2 7 7 ，v a c u u md r y i n ga t4 0 5 0 c ，o b t a i n sab e t t e r y i d do f7 5 3 b u tt oo b t a i nt h es a m ey i e l db yc o n v e n t i o n a lh e a t i n gm e t h o d sn e e d sf o r 6h o u r s t h ed l - a s p a r f i ca c i dh a sb e e ns y n t h e s i z e du s i n gt h ef u m a r i ca c i da n dt h ea m m o n i a w a t e ra s s t a r t i n gm a t e r i a l t h r o u g ht h eo r t h o g o n a lt e s t ，t h eo p t i m a lt e c h n o l o g y p a r a m e t e r sw e r ed e t e r m i n e da sf o l l o w s ：r e s p o n s et i m e3 5m i n u t e s ，r e s p o n s et e m p e r a t u r e 2 0 0 c ，m i c r o w a v ep o w e r1 5 0 w , d i _ a s p a r t i ca c i dh a sab e t t e ry i e l do f 7 5 9 3 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在指导教师的指导下，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含 其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡 献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人 承担。 论文作者签名：二堑叁蕉 日期： 理墨! 关于学位论文使用权的说明 本人完全了解中北大学有关保管、使用学位论文的规定，其中包括； 学校有权保管、并向有关部门送交学位论文的原件与复印件；学校可 以采用影印、缩印或其它复制手段复制并保存学位论文；学校可允许学 位论文被查阅或借阅；学校可以学术交流为目的，复制赠送和交换学位 论文；学校可以公布学位论文的全部或部分内容( 保密学位论文在解密 后遵守此规定) 。 签名： 导师签名： i e i 辫i ：幽：复! 翌 日期：珥五：i ! 中北大学学位论文 1 1 本课题研究的目的及其意义 1 绪论 由活泼亚甲基化合物形成的碳负离子与a , b 不饱和羰基化合物或腈进行的1 ，4 共轭加成，是由迈克尔( 八m i c h a e l ) 首先发现的，因此这类反应被称为迈克尔加成反 应。迈克尔反应的原有定义，经后人不断延伸，范围逐渐得到了拓宽。 迈克尔反应在有机合成领域应用很广，各种不同的a ，b 不饱和羰基化舍物( 醛、 酮、酯、腈、酰胺，甚至a , b 不饱和的硝基化合物) 都可与b 二羰基化合物的烯醇 离子进行共轭加成【“。迈克尔加成反应可以增长碳链，是生成碳一碳、碳一氮等 键的重要反应，尤其是合成1 ，5 二羰基型化合物的最好方法；迈克尔加成反应与羟 醛缩合反应相结合还可发生鲁宾逊( r o b i n s o n ) 关环反应，这类反应是在一个六元环 上再加上四个碳原子并联一个新的六元环而合成环状化合物的重要方法。因此迈克 尔加成反应一直是有机合成化学中的重要研究领域之一，并在精细化工合成方面有 着很广泛的应用吃 硝基化合物是一类重要的含氮化合物，硝基宫能团可籍多种反应进行系列转变 而制备出不同的化合物，因而在有机合成中应用广泛。硝基化合物的迈克尔加成反 应又是该类化合物的重要反应之一。因硝基在诱导效应和共轭效应上均具有强拉电 子性，所以脂肪硝基物是很好的迈克尔加成亲核试剂，而共轭不饱和硝基物则是很 好的迈克尔加成受体，鉴于上述原因，硝基物的迈克尔加成是一个很好的合成工具。 硝基物的不对称迈壳尔加成反应又是此类反应中较活跃、较前沿的课题。随着人们 在此方面进行的大量深入的探索，不少反应已成为合成光学活性物质的关键步骤。 硝基物的不对称迈克尔加成反应无论在反应形式上、反应物种类上以及手性诱导方 式上都较灵活多样，而且不少反应已获得很高的立体选择性，同样也有不少反应被 巧妙地应用于天然产物及药学活性物的不对称合成中。有人作出预言，随着人们在 这方面研究的深入和发展，硝基物的不对称迈克尔加成反应将会产生更大的应用价 值【4 】。 1 中北大学学位论文 由教育部高等学位化学类专业教学指导分委员会在中国大学教学上发出的， 化学类专业发展战略研究报告中指出，未来化学学科一些主要的发展方向就包括， “以绿色化学为准，发展分子物质合成的新概念、新反应、新试剂和新方法，使化 学学科更好地服务于社会的可持续发展。”微波辐射技术自上世纪八十年代中期， 被加拿大化学家r n g e d y e 引入有机合成领域后，逐渐发展成为了- - f 3 5 1 人注目的 全新领域m o r e 化学( m i c r o w a v e i n d u c e do r g a n i cr e a c t i o ne n h a n c e m e n t c h e m i s t r y ) ，即微波促进有机化学，也称微波诱导催化有机反应化学。这种上世纪 末刚刚兴起的绿色化学反应技术，正顺应了可持续发展的时代要求，为广大科研工 作者提供了一种开展绿色化学研究的有力手段。我国于1 9 9 6 年召开了第一届微波 化学学术讨论会，以此为契机各地对微波促进有机合成的研究逐渐展开，现在学术 界普遍认为，对微波的研究及应用前景将非常广阔。在这样的大背景下，本实验室 引进了美国c e m 公司的d i s c o v e r 单模聚焦微波合成系统，对微波辐射下的些反 应进行了大量研究。根据实验研究证明，将微波技术应用于有机合成研究中，因其 特殊的内加热方式，使微波合成比常规加热合成法具有了均匀、快速、环保、操作 简单、安全等很多优点。 近年来，国外已有一些学者对微波辐射条件下的迈克尔反应进行了探索性的 研究。比如在1 9 9 7 年，b a r u a h 和p r a j a p a t i 等尝试使用普通家用微波炉，对一类1 3 二羰基化合物的迈克尔加成反应进行了研究，结果他们仅用1 5 分钟就达到了常规 加热条件下，需要1 6 2 0 小时才能达到的收率。另外s o r c n t e 、m a r t i n o a r a n d a ，r m 、 p a t o n a y 、d i a z o r t i z 以及s h a r m a 等所在的几个研究小组，也对微波辐射条件下的 一些迈克尔反应进行了研究，并取得了不错的成果。当然，所有这些报道都是通过 微波辐射条件下的迈克尔加成反应，单纯的实现了某个合成过程。通过这些报道， 我们可以发现，微波辐射对某些迈克尔加成反应确实有相当的促进作用，但是并不 能说明微波辐射技术的这些优点，就同样适用于整个迈克尔加成反应，因为至今仍 没有哪位学者对微波辐射条件下的迈克尔加成反应进行明确而系统的研究。适用于 迈克尔加成反应的各类化合物在微波辐射条件下的反应活性闯题，以及是不是微波 有助于促进所有的迈克尔加成反应，还有通常情况下迈克尔加成反应进行得比较缓 慢，甚至无法反应等这些重大问题，都有待子学术界作迸一步的研究解决f 5 j 。 2 中北大学学位论文 迈克尔加成反应中，一些取代基在常规加热条件下，对双键的活化能力的大小 次序为 6 1 ： 一c h o - - c o r - c 0 2 r - - c n - n 0 2 研究微波技术在有机合成反应中的应用及其反应规律，是微波化学的一个主要 内容。本课题就是要在微波辐射条件下，研究迈克尔反应中各类基团，对双键的活 化能力的大小，并排列出这些基团的活性次序。由于迈克尔加成反应在科学研究以 及社会生产中的应用非常广泛，通过对微波辐射条件下的迈克尔加成反应进行研 究，将微波辐射技术的优点，引入迈克尔加成反应中，提高此类反应的速率和安全 性，并解决环保和生产成本等问题，以进一步扩大迈克尔加成反应的应用，为科研 工作者和社会生产者多提供一条解决问题的有效途径，使迈克尔反应能更好的服务 于科学研究及经济、社会生产。 1 2 迈克尔反应的研究概况 迈克尔加成反应是个经典的有机合成反应，国内外对该反应的研究仍在不断 深入，不过多是将其应用在各种化学反应中，解决生活、生产及科研中的一些问题， 而很少有人对其进行系统的研究1 7 1 。在理论研究方面，目前仅有天津大学的陈立功 教授对胺类化合物与丙烯酸甲酯的迈克尔加成反应进行了系统研究。他选取了十一 种典型的伯胺类化合物与丙烯酸甲酯在相同条件下进行反应，最后对胺类化合物的 结构、反应温度、溶剂等影响因素进行了讨论，不过他用的是常规加热合成法，并 未在微波辐射条件下进行类似的研究。 1 2 1 微波辐射在迈克尔反应中的应用 自从1 9 8 6 年r n g e d y e 等人首次成功地将微波技术引入有机合成领域以来， 微波辐射以其对化学合成特有的快速、高效、安全等优点，在诸多领域都取得了很 大进展【越。国内外将微波辐射应用于迈克尔加成反应，是自1 9 9 7 年开始的，其中 以研究合成二羰基化合物的较多。1 9 9 7 年b a r u a h 和p r a j a p a t i 等，尝试使用普通家 用微波炉，在b i c l 3 以及c d l 2 催化下，仅用1 5 分钟就完成了1 ，3 - 二羰基化合物的迈 3 中北大学学位论文 克尔加成反应，收率达8 0 9 0 。如果用常规加热法，则需要反应1 6 2 0 小时， 并且必须有溶剂存在 9 1 ，其反应方程式为 r 1 一 s o r i c n t e 、g i o r d a n o 和s c e t t r i 等也是在1 9 9 7 年，借助家用微波炉，在e u a v 6 h 2 0 催化下，完成了1 3 二羰基化合物的迈克尔加成反应，并得到很好的收率【1 0 l 。另外 还有几项微波辐射条件下迈克尔加成反应的投道。1 9 9 7 年m a r t i n - a r a n d a , r ，m 和 l o p e z p e s t a n a , j m 等充分利用碱性粘土的微波活性，通过迈克尔加成反应制备出了 一些n 取代咪唑l l l l 。2 0 0 1 年，p a t o n a y 领导的研究小组，首次在微波辐射条件下 进行了黄烷酮及其衍生物与其查耳酮母体的高度非对映选择性迈克尔加成反应【1 2 1 。 d i a z o r t i z 所在的研究小组，通过微波下的迈克尔加成反应，成功合成出了a 和b 丙氨酸衍生物，并对多种催化剂的作用效果进行了比较【1 3 】。最近的2 0 0 2 年，s h a r m a 和b o r a 等利用同样的方法，完成了氧化铝催化的烯胺和共轭烯酮的快速圃相迈克 尔加成反应【1 4 l 。当然，所有这此前的报道都是通过微波下的迈克尔加成反应，单纯 的实现了某个合成过程，并没有对微波辐射条件下的迈克尔加成反应进行系统的研 究、概括。 1 2 2 超声辐射在迈克尔反应中的应用 自1 9 2 7 年出现超声波对化学反应影响的报道起，超声辐射在化学中的应用得 到了长足、广泛的发展，以至形成了一门新兴的交叉学科声化学【1 5 , 1 6 。对于 超声辐射下的迈克尔加成反应，酋先是r a t o a r i n o r o 领导的研究小组，于1 9 9 2 年报 道了超声辐射在相转移催化剂存在下有效催化多相反应体系的迈克尔加成反应【切， 其反应方程式为： 4 中北大学学位论文 资料显示，国外只是通过超声辐射下的迈克尔加成反应，合成了某种或某一类 具体的化合物，而没有对这一类反应作系统的研究。直到2 0 0 3 年，河北大学化学 与环境科学学院的陈国锋，在李记太教授的指导下，完成了超声辐射在迈克尔加成 反应中的应用研究。作者在超声辐射下做了大量的迈克尔加成反应实验，并与已报 道的常规加热法进行了对比。以g a r c i a r a s o 等人曾报道过的，a a ( o i - i ) 2 催化下乙 酰乙酸乙酯与1 - 苯基3 ( 4 - 氯基苯基) 2 丙烯1 酮的迈克尔加成反应为例，常规下需 要5 个小时才能得到7 5 的收率，而在超声辐射条件下，仅用1 5 小时收率就可达 9 7 。最后得出结论：超声辐射技术可以有效地促进迈克尔加成反应，且条件温和、 反应迅速、收率高、环境污染小、具有良好的应用前景【1 8 1 。 1 , 2 3 催化不对称迈克尔加成反应的研究 迈克尔加成反应的一个重要特征是，它们通过亲核试剂对8 位的加成将s p 2 碳 转变成了s p 3 碳，原则上这种转变可以对映选择性地发生，这被认为是对映选择性 地形成碳一碳键的一个非常有效的方法1 1 9 1 。人们对催化不对称迈克尔加成反应有极 大的兴趣，因为其反应产物是合成许多功能化合物的重要光学活性中间体1 2 0 ，2 。在 催化不对称迈克尔加成反应方面，以研究手性金属络合物催化的最多，也有用手性 冠醚催化的，还有研究其它催化剂的。 ( 1 ) 手性金属络合物催化的迈克尔加成反应 在手性金属络合物催化方面，研究最广泛、最深入的是s h i b a s a k i 及其合作者。 他们在1 9 9 5 年由l a ( o i - p 咖，( r ) - b r n o l ( 3 t 0 0 1 ) 和n a o b u t o m 0 1 ) 合成了光学活性 的镧一钠联萘酚络合物( l s b ) ，它的组成为l a n a a c 6 0 h 3 6 0 6 6 t h f h 2 0 ，可不对称 5 中北大学学位论文 催化丙烯酸酯与环烯酮或查尔酮的各种迈克尔加成反应，加成产物最高可达9 2 e c ，收率9 3 左右。后来p r a b a g a r a n 和s u n d a r a r a j a n 在这方面也做了一些研究， 他们在手性l a - n a 氨基二油酸酯催化下，完成了不对称迈克尔加成反应f 竭。另外 s h i b a s a k i 等发展的杂双金属多功能手性催化剂和其它金属如镁、铜、铝、锌等的手 性络合物催化剂，也是较为有效的催化剂1 2 3 l 。在手性金属络合物催化迈克尔加成方 面，r i c h a r d s 于2 0 0 0 年报道了一种新催化剂，即阳离子的f 2 ，每双( 2 嚼唑咻基) 苯基】钯( i i ) 络合物。在湿c h 2 c 1 2 中用a g b f , , a g o 或a g s b f 6 处理【2 ，6 一双( 2 嗯唑啉 基) 苯基】溴化钯( ) 络合物，就可产生一系列阳离子的【2 ，6 双( 2 嚼唑啉基) 苯基】 钯( 1 1 ) 络合物。此类催化剂对于a 氰基羧酸酯与甲基烯基酮和丙烯腈与活化的迈克 尔给体间的迈克尔加成是有效的，对于形成( r ) 2 氰基2 甲基5 氧己酸乙酯，可获 得3 4 c c 选择性，收率8 6 2 4 1 ，催化剂及其反应方程式如下 ( 2 ) 手性冠醚络合物催化的迈克尔加成反应 手性冠醚不仅可以通过络合物形成来区别外消旋底物中的对映异构体，也可以 在合适底物的对映选择反应中作为手性试剂或催化剂。虽然许多光学活性的冠醚已 经合成，但仅有少数已成功地用在不对称反应中作为催化剂。a o k i 等报道了用手 性冠醚t e r t b u o k 络合物作为手性催化剂，由苯基硫代乙酸乙酯与2 环戊烯酮的不 对称迈克尔加成，得到硫化物产物的非对映异构体混合物【2 5 1 。还有人从樟脑合成了 新的光学活性冠醚，并报道了它们在不对称迈克尔加成反应中的应用，用这些冠醚 催化的苯基乙酸酯对丙烯酸酯的迈克尔加成可以达到8 3 e c 2 6 1 。s c h u u r m a n 等合 成了一系列用手性氮冠醚环官能化受体催化剂，研究了这些化合物催化苯硫酚对 2 环己烯酮的不对称迈克尔加成旧。已证明氮冠醚环上n 原子上的取代基对产率和 6 中北大学学位论文 对应选择性具有重要影响，结合葡萄糖单元的手性单氮冠醚已被合成，并用于2 硝基丙烷对查尔酮的不对称迈克尔加成。另外在固- 液相相转移条件下产生的加合 物有利于s 对映异构体【瑚，2 9 l 。 ( 3 ) 其它催化不对称迈克尔加成反应 除以上两类催化剂外，还有一些也被用在催化不对称迈克尔加成反应中。2 0 0 2 年c a m a r a 等报道了高压条件下一系列手性亚胺，对烷基以及芳基的不对称迈克尔 加成反应，合成了四碳中心和三碳中心紧挨的光学活性物质，收率为8 5 ，对映 体过量百分数可达9 6 e - c ，而这类物质以前只能从自然界获得 3 0 l ；y a m a d a 等以( s ) _ 和( r ) 甲基焦谷氨酸酯作为便宜、高效的手性辅剂，在室温下通过不对称迈克尔加 成反应，合成出了一系列b 取代的谷氨酸和焦谷氨酸，反应3 0 分钟能达到9 8 的 收率和9 6 e e p l l ；o h s h i m a 等报道了各种硝基烷烃与环酮的不对称迈克尔加成反 应，在王广脯氨酸和t r a n s 2 ，5 二甲基哌嗪作为额外的添加剂情况下。与脯氨酸铷盐 催化( 2 ，硝基丙烷与环已酮加成为5 9 e c ，与环庚酮加成为7 9 e c ) 相比可显著提 高对映选择性( 6 2 9 3 e e ) 【，2 l 。 甲州酽咖嘲糍瓣船审“惫 2 0 0 5 年r a s a l k a r 等也报道了l 脯氨酸催化下，酮对硝基苯乙烯的不对称迈克尔加 成反_ 应【3 舶。g i a r d i n a 等研究了在离子液体中。( r ，r ) t r a n s - 1 ，2 二氨基环己烷对不对 称迈克尔加成反应的促进作用 3 4 1 。a l l b u t t 等报道了多种季铵盐催化下，亚胺甘氨 酸酯和a b 不饱和酮的不对称迈克尔加成反应，研究了在较低温度下各种溶剂对反 应的影响，通过优化得到了较理想的对映选择性产物，提供了一个合成功能氨基酸 及其衍生物的有效途径f 3 s 1 。 1 2 a 固相有机合成在迈克尔反应中的应用f 卅 近年来绿色化学正受到化学界的广泛关注，绿色合成也成为有机合成工作者的 首选。固相有机合成是绿色合成的重要组成部分，因为它在反应过程中不使用溶剂， 避免了溶剂带来的危险性、毒害性，并且无论在反应速率、收率，还是选择性方面， 7 中北大学学位论文 均较溶液合成有显著优势，是一种理想的合成方法。2 0 0 4 年河北大学化学与环境 科学学院的马景，研究了研磨条件下碱性氧化铝固载氟化钾催化的查尔酮与活泼亚 甲基化台物，如丙二酸二乙酯、苯乙腈、丙二腈，乙酰乙酸乙酯、环己酮等的迈克 尔反应。以研磨条件下k f b a s i c a l 2 0 3 催化的查尔酮与活泼亚甲基化合物的迈克尔 反应为例。在有溶剂参与的均相反应体系中，室温下搅拌8 1 2 小时，加成产物 目 厂沙d ( x = h ，r l = r 2 = c 0 2 c , 2 h s ) 的收率为9 5 左右。马景等在2 5 3 4 c 下，只反应了2 0 3 0 分钟就得到9 8 的收率。通过一系列此类反应证明，大多数的查尔酮与活泼亚 甲基化合物之间的迈克尔反应都能得到较好的收率，且反应时间明显缩短。与其它 方法相比，其主要优点在于反应条件温和、速率快、收率高等。 通过迈克尔反应的研究概况可以看到，当今世界的许多前沿课题都是以迈克尔 反应为基础展开的，其中以催化不对称迈克尔加成反应的研究尤为突出，可见迈克 尔加成反应在有机合成研究领域的重要性。现在国际上对迈克尔反应的研究已非常 广泛而深入，在已报道的应用于迈克尔反应的研究方法中，微波辐射对其的促进作 用最为明显，但是国内外至今还没有对其进行系统的研究，本实验室引进了当今世 界最先进的专门用于有机合成研究的单模聚焦微波合成系统，为我们开展微波辐射 条件下的迈克尔加成反应研究奠定了基础。 8 中北大学学位论文 2 1 迈克尔反应机理 2 实验原理 迈克尔加成反应是一个典型的亲核加成反应，反应过程中首先是一个活泼h 被 夺走，生成碳负离子，然后碳负离子进攻a ，b 不饱和羰基化合物中的碳原子进行亲 核加成反应。这是因为当c = c 键上连有吸电予基团时，其亲电性减弱而亲核性加 强，更容易接受亲核试剂的进攻 小 n h ； 酷r 把能够形成亲核性碳负离予的化合物叫做给予体，而把亲电的a , b 不饱和共轭 体系称为接受体，迈克尔加成反应可用通式表示为： h l 1 叫 其中，y 代表能和c = c 共轭的吸电子基团，如c h o ，一c o p , , c o o r ，c n 和n 0 2 等； h r 代表含有活泼氢的化合物，包括l e w i e s 质子酸，含a h 的醛、酮或酯以及l ，3 位上带有吸电子基团的物质f 3 7 1 。 以丙二酸二乙酯为例反应机理如下： c h 2 ( c 0 2 c 2 h s ) 2 + c 2 h 5 旷- = 兰砸c 0 2 c 2 h 5 b + c 2 h s o h c h ( c 0 2 c 2 h 5 ) 2 + c h 产c h - - c h = o ：h 5 c 2二c h c h 广c h = c h 一旷 0 0 c h 5 c 2 0 0 c l ic 2 h 5 0 h 郾2 0 0 c c h - - c h 2 - - c 矗h = 0 + c 2 h 5 0 - h 5 c 2 0 0 c 本课题所用的六条迈克尔反应路线的反应机理分别为： 顺丁烯二酸和氨水合成d l - 天冬氨酸的迈克尔反应机理 9 晾 卓、话 篱一 中北大学学位论文 咖一户二、o h + 肌。一。一f = f 竺哆肌州0 0 一 反丁烯二酸和氨水合成d i , - 天冬氨酸的迈克尔反应机理 h h 0 0 一伽 顺式3 甲基丁烯二酸和氨水合成3 - 甲基天冬氮酸的迈克尔反应机理 i c 0 2 h | 丙烯酸甲酯和氨水合成8 - 丙氨酸的迈克尔反应机理 q ：蜘一h 八锄h 丙烯腈和氨水合成b 氨基丙腈的迈克尔反应机理 荟多，一h ：八例 a 一丙氨酸和顺丁烯二酸合成n ( 丁二酸基) 丙氨酸的迈克尔反应机理 h q 鬯= = 尹 c o l 毗八n h - - - 2 1 1 ：人丢 ，c o n h - - - c 0 2 h 2 2 微波反应机理 微波是指一种频率大约在3 0 0 m h z 3 0 0 g h z 的电磁波，其波长在i m m 至1 0 0 c m 范围内，位于远红外线与无线电波之间。为了防止民用微波功率对无线电通讯、广 播、电视和雷达等造成干扰，国际上规定工业、科学研究、医学及家用等民用微波 1 0 中北大学学位论文 的频率为2 4 5 0 土5 0 m h z ，实验用微波仪的频率也是如此。 2 2 1 微波的作用特性 ( 1 ) 一般的金属材料不吸收微波，只能反射微波，如铜、铁、铝等。常用的 微波炉就是用金属( 不锈钢板) 作微波炉的炉膛，来回反射微波，反复作用在被加 热物质上，达到加热的目的。而不能将金属容器直接放入微波炉中，否则反射回来 的微波对产生微波的磁控管会造成损害。 ( 2 ) 微波绝缘体可以透过微波，几乎不吸收微波的能量。如玻璃、陶瓷、塑 料( 聚乙烯、聚苯乙烯) 、聚四氪乙烯、石英、纸张等，它们对微波是透明的，微 波可以穿透它们向前传播。这些物质都不会吸收微波的能量，或吸收的极少。物质 吸收微波的强弱实质上与该物质的介电常数有关，具体公式为t 蕊d = e 馆，f 为电容 率，c 为介电常数，当介电损耗因子越大，吸收微波的能力越强。 ( 3 ) 极性分子的物质会吸收微波( 属损耗因子大的物质) ，如：水、酸等。它 们的分子具有永久偶极矩( 即分子的正负电荷的中心不重合) 。极性分子在微波场中 随着微波的频率而快速变换取向，来回转动，使分子阃相互碰撞摩擦，吸收了微波 的能量而使温度升高。 2 2 2 微波辐射在有机合成中的作用原理 对于微波在有机合成化学中的作用原理，有两种不同的观点。 ( 1 ) 一种观点认为微波诱导有机合成反应速率和收率的提高在于微波的致热 作用和过热作用。这种观点认为微波应用于化学反应仅仅是一种加热方式，与传统 加热反应的结果并无区别。微波加热和传统加热方式的本质区别在于：被微波加热 的材料的介电位移或材料内部不同电荷的极化以及这种极化不具备迅速跟上交变 电场的能力。微波中的电磁场以每秒数亿次甚至数十亿次的频率转换方向，极性电 介质分子中的偶极矩的转向运动来不及跟上如此快速的交变电场，引起的极化滞后 于电场并且极化产生的电流有一于电场相同的相位分量，导致材料内部摩擦而发 热，即所谓的“内加热”。由此得出微波加热是电场能量深入到物料内部，直接作用 1 1 中北大学学位论文 于物质分子使之运动而发热，有可能在某些物质( 如催化剂、溶剂等) 上形成比周围 温度更高的“热点”，造成速率加快。 这种观点认为微波加热具有以下特点： 可以实现分子水平上的加热，且温度梯度小； 可以对混合组成进行选择性加热； 加热无滞后效应。 1 9 9 0 年，e d w i ng e j a h n g e n 等研究了三磷酸腺甙( n t p ) 在微波作用下的水解反 应，发现微波作用下反应速率是常规加热方式下的2 5 倍，但在两种加热方式下， 反应动力学并没有明显的改变。1 9 9 2 年k e v i nd r a n e r 等通过研究微波对2 ，4 ，6 - 三 甲基苯甲酸与2 丙醇的酯化反应速率的影响，也得出结果表明最终酯化产率仅与温 度因素有关，而与加热方式无关。 ( 2 ) 另一种观点认为在微波作用下还存在着其独特的“非致热效应”。这种 观点认为微波对化学反应的作用，一是使反应物分子运动剧烈，温度升高；二是微 波场对离子和极性分子的洛仑兹力作用使得这些粒子之间的相对运动具有特殊性， 且与微波的频率、温度及调制方式密切相关，因而微波加速化学反应的机理非常复 杂，存在致热和非致热两重效应。他们认为微波的辐射能量大约为( 1 0 1 0 0 ) j m o l 一， 而一般的化学键的键能为( 1 0 0 5 0 0 ) k j m o l 1 ，氢键的键能为( 8 5 0 ) k j m o l 1 ， 因此不足以激发分子进入高能级，不会造成化学键的断裂。但由于其频率与分子的 转动频率相近，微波被极性分子吸收时，可以通过在分子中储存微波能量，并与分 子平动能量发生自由交换，即通过改变分子排列等焓或等熵效应来降低反应活化 能，从而改交反应的动力学。同时微波场的存在会对分子运动造成取向效应，使反 应物分子在连心线上的分运动相对加强，造成有效碰撞频率增加，从而促进反应迅 速进行。国内外也有许多报道证明了这一观点，1 9 9 6 年c s h i b a t a 等通过对乙酸甲 酯的水解动力学进行研究，发现微波能降低该反应的活化能，加快水解反应速率。 国内的黄卡玛、刘永清等人通过研究和h 2 0 2 的反应动力学，发现电磁波确实改 变了该反应的活化能和指前因子，而且这种改变与温度有关，活化能和指前因子的 变化使得反应呈现加速和减速两重结果，实验也证明了微波在一定条件下还可以抑 1 2 中北大学学位论文 制化学反应的进程【3 8 , 3 9 1 。 如今，研究者对微波的“非致热效应”理论的研究仍在探索阶段，至今取得的论 据有限。从当今报道的大量文献来看，多数是以第一种观点作为理论基础，这一理 论比较直观，因此发展的也比较完善。 1 3 中北大学学位论文 3 实验研究 本课题设计出六条迈克尔加成反应方案，通过对各类基团的迈克尔加成反应进 行研究，并在相同反应条件下与常规加热条件对照，验证各类基团在微波条件下对 双键的活化能力，从而完成微波辐射对迈克尔反应影响的研究。迈克尔加成反应包 括的类型很多，过去人们都是针对它对碳一碳骨架键的伸长进行研究，对连接氨基 的迈克尔加成反应研究较少，本研究就是通过双键对氨基的亲核加成来研究迈克尔 反应。通过对各类基团分析，本课题设计出的六条迈克尔反应路线如下： 顺丁烯二酸和氨水合成d l - 天冬氨酸的迈克尔反应 反t 烯二酸和氨水合成d l - 天冬氨酸的迈克尔反应 顺式3 甲基丁烯二酸和氨水合成3 甲基天冬氨酸的迈克尔反应 丙烯酸甲酯和氨水合成b 丙氨酸的迈克尔反应 丙烯腈和氨水合成6 氨基丙腈的迈克尔反应 a 丙氨酸和顺丁烯二酸合成n 一( t - - 酸基) 丙氨酸的迈克尔反应 通过这六条反应路线，可总体上研究微波对迈克尔反应的影响，其中反应 可比较顺反结构在微波辐射条件下的迈克尔反应活性；和可比较出甲基对迈 克尔加成反应中双键的影响；反应可比较出酯和腈对参与迈克尔加成反应的双 键的活化能力。 3 1 顾丁烯二酸和氨水合成d l - 天门冬氨酸的迈克尔反应 h o o h f ：h 广o hh 肛脚州o o 一一n f h c o h 2 o h 3 1 ，1 实验仪器与试剂 ( 1 ) 本实验所需的仪器见表3 1 1 4 中北大学学位论文 表3 。1 实验所需主要仪器 ( 2 ) 本实验使用的主要仪器- d i s c o v e r p - 模聚焦微波合成系统简图如下： 图3 1 微波合成系统简图 ( 3 ) 本实验所需的试剂见表3 2 表3 2 实验所需试剂 1 5 中北大学学位论文 3 1 2 由顾丁烯二酸合成d i , - 天门冬氨酸 ( 1 ) 合成方案： 称取2 3 7 9 顺丁烯二酸置于1 0 0 m l 烧杯中，于0 2 0 c 下边搅拌边缓慢滴加 4 5 m l 氨水调节溶液的p h 值到9 i 左右，然后将此溶液移入1 0 m l 压力管中，密 闭后装入微波仪中，升温至1 5 0 ，保温反应约1 0 1 5 m i n ，停止反应，自然冷却 至室温，取出反应液减压除氨1 0 1 5 m i n ，待反应液冷却后用盐酸调节p h 值到2 。7 7 ， 有晶体析出。静置过夜后用布氏漏斗抽滤得白色粉末状晶体。得到的晶体先用去离 子水洗涤后再用甲醇( 甲醇可多次回收使用) 浸泡洗涤后于4 0 5 0 c 下烘干2 h 得 产品d i p 天门冬氨酸。 ( 2 ) 实验过程流程示意图 图3 2 合成d l 天冬氨酸的流程示意图 ( 3 ) 实验过程监控 通过d i s c o v e r 单模聚焦微波合成系统自带的操作软件，可以对实验过程进行适 时监控。监控对象包括微波功率、反应温度、反应时阈。由该系统记录的实验过程 如图3 3 所示。 1 6 中北大学学位论文 3 1 3 单因素实验及分析 图3 3 实验过程监控记录 ( 1 ) 反应温度对产品收率的影响 取顺丁烯二酸2 3 7 9 ，氨水4 5 m l ，不加催化剂，微波功率l o o w ，反应时间l o m i n ， 用盐酸酸化至p h 值为2 7 7 ，析出晶体，考察不同温度( 1 4 0 c ，1 5 0 1 2 ，1 5 5 0 ，1 6 0 c ， 1 7 0 c ) x 寸产品收率的影响。结果见表3 3 和图3 。4 表3 3 温度对产率的影响 1 7 中北大学学位论文 7 0 芝6 0 糌 擎5 0 4 0 1 4 01 5 01 6 01 7 01 8 0 温度 c 图3 4 温度对产品收率的影确 由表3 3 和图3 4 可见，收率随温度的升高有一先上升后下降的趋势。较佳温度 为1 6 0 左右。这可能是由于温度较低时，产物中有大量的未反应的顺丁烯二酸铵 盐；而温度过高时，致使生成的产物发生了分解，生成了小分子物质，例如：二氧 化碳等。荷兰的m a c h o w s k is 等人在1 4 0 c 反应的收率为5 5 p 0 1 ，并且在反应液中加 入大量的氯化铵作为催化剂，天津大学的王亚权等人在1 8 0 c 下获得了6 3 的收率 1 4 ，并且未加入任何催化剂。在同样的原料下，反应温度相差接近4 0 c ，这极有可 能就是催化剂的作用导致了反应温度的差异。通过实验研究，当反应温度超过1 6 0 后，产物确实发生了分解。并且当用饱和石灰水检测1 8 0 下反应后的釜内气体时， 石灰水变浑浊了。 ( 2 ) 催化剂用量对产品收率的影响 取顺丁烯二酸2 3 7 9 ，氨水4 5 m l ，微波功率1 0 0 w ，设定温度为1 6 0 c ，反应时 阃1 0 m i n ，加入n i - h c i 催化剂，用盐酸进行酸化至p h 值为2 7 7 结晶，考察不同催化 剂用量( 0 5 9 ，0 7 9 ，1 o g ，1 2 9 ，1 4 9 ) 对产品收率的影响。结果见表3 4 和图3 5 表3 4n i - h c 用量对产品收率的影响 1 8 中北大学学位论文 8 0 芝7 0 龉 擎6 0 5 0 o 5o 70 91 11 31 5 催化剂用量g 图3 5n h 4 c i 用量对产品收率的影响 从表3 4 和图3 5 可见，铵盐用量对收率的影响有一个先缓慢增加然后减小的过 程，在较佳值( 1 o g ) 之前，收率随铵盐用