（应用化学专业论文）9硫脲表奎宁在介孔二氧化硅表面的组装及催化性能.pdf

摘要 9 一硫脲表奎宁在介孑l 二氧化硅表面的组装及催化性能 摘要 受生物酶催化高效性、温和性、不对称选择性的启发，能够同时活化亲核、亲电 基团，高效催化手性c c 键形成的有机小分子催化剂成为催化化学、有机化学、绿色 化学、化学仿生学、化学生物学等领域的研究热点。随着全球资源与环境危机越来越 严重，以及工业化大规模连续使用的迫切要求，可以大大简化分离过程、催化剂容易 回收再循环使用、更符合绿色化学发展趋势的多相仿生催化体系越来越受到关注。鉴 于此，本论文以介孔二氧化硅材料为载体，通过巯丙基共价偶联的方式，实现了具有 刚性结构且应用广泛的单分子双官能团有机催化剂9 硫脲表奎宁的多相化。主要内容 及结论包括： 1 以s b a 1 5 和m c m 4 l 两种介孔材料为载体，制备了多相9 硫脲表奎宁催化 剂( 分别记为s b a 1 5 s q t 和m c m 4 1 s q t ) 。对两种载体组装的催化剂结构进行了 详细的研究，发现催化活性中心9 硫脲表奎宁同时分布在s b a 1 5 的内外表面，但主 要分布在m c m 一4 1 的外表面。 2 采用吲哚与弧胺的不对称f e d e l c r a 飚反应、硝基甲烷与查儿酮的共轭加成 反应和丙二酸二甲酯与反式硝基苯乙烯的不对称加成反应研究s b a 1 5 s q t 的催化性 能。发现在载体表面的固定化强化了9 一硫脲表奎宁的不对称诱导选择性，均获得了高 于相应的均相催化体系的e e 值。调变f r i e d e l c r a 魅反应底物进一步发现，s b a 1 5 s o t 对反应物吲哚的电子效应不敏感，而对亚胺的电子效应敏感。与s b a 。1 5 s o t 比较， 催化活性中心主要分布在外表面的m c m 4 1 s c i t 在吲哚与亚胺不对称f r i e d e i c r a r s 反应中的转化率与产率较高，但选择性与e e 值降低。 3 循环使用5 次后s b a 1 5 s q t 催化剂的对映体选择性基本不变。 4 调变组装方法，在外表面钝化s b a 1 5 的内孔表面组装9 一硫脲表奎宁，制备 催化活性中心完全组装在孔道内的多相催化剂，记为c h 3 s b a 1 5 s q t 。在硝基甲烷 与查儿酮的共轭加成反应中，c h 3 s b a 1 5 s q t 的选择性和e e 值不仅明显高于均相 体系，且高于s b a 1 5 s q t 。但在不对称f r i e d e l c r a r s 反应中，外表面的钝化末对催 化剂性能产生明显增强。 关键词：多相仿生催化剂，9 硫脲表奎宁，固定化，介孔二氧化硅，不对称选择性 北京化工大学博士学位论文 9 一t h i o u r e ae p i q u i n i n es u p p o i 汀e do n m e s o p o r o u ss i l i c a a b s t r a c t i n s p i r e db y l eh i g i le 伍c i e n c y 锄d l e c t i v 时o fe n z y m e sw h i c hc 锄a c t i v a t eb 0 恤 n u c l e o p h i l i c 锄de l e c 臼0 p h i i i c 如n c t i o n a lg m u p s 岫d e rm i l dc o n d i t i o l l s ，o 唱锄0 c a 协l y s t s 细。 c h i m lc cb o i l df 0 咖a t i 伽h a v eb 咖a t 昀c t i n gm u c ha n i 啪t i i i lf i e i d ss u c h 鸹c a t a l ”i c c h e m i s t r y o 略锄i cc h 锄i s n m 锄d 伊e e nc h e m i s 臼t h e 他a d i l yp c 村e c t p a r a t i o no f c a _ t a l y s t s 仔o m l e 他a c t i o nm e d i a 锄ds u b s e q u e n t l yf 犯i l cr e c y c l ei no 略a n i cc a t a l y t i c p r o c e s s e si su r g c n t l yd e s i r e dc o n c e m i n gt h e 嘶v i n gf o re n v i r o n m e n t a l l yb c n i g l lc h e m i c a l p r o c e s 辩so rm e t h o d o i o g i 船锄d o n o m i cb e 眦f i t s h e 他i 玛a 嗽粕p t sh a v eb nm a d et 0 e n h 舳c et l l e 朋锄t i o l e c t i v 时t h r o u g ht h ei i n m o b i l i z a t i o no f9 - t h i o u i i c i n c h o n aa l k a l o i d 0 nm e s o p o r o u ss i l i c 巩i i la d d i t i o nt 0 p r e p a r i n g ar e a d i l y c y c i e d 锄dr e g e n e r a t e d h e 锄r o g e n e o u sc a t a l y s t 1 9 一t h i o u 陀ae p i - q u i n i n eh a sb e e ns u p p o m do ns b a 15a n dm c m 4l ，r e s p e c t i v e l y 略i n gam e r c a p t og r o u p 私l i n k e r t l l e 懈u l t i n gm a t e r i a l sa r ed e n o 砌s b a - 15 s q t 锄d m c m - 4l s q t 9 - t h i o u r c ae p i - q u i n i n em o i e t i e sa r ed i s t r i b u t e d0 nb 0 幢hi n t e r i o r 锄de x t c r i o f s u r f 沁eo f s b a 1 5 ，w h i l em a i n l y0 nt l l ee x t 谢0 rs u r f a c eo f m c m - 4 1 2 i nt h ea s y m m e t r i cf r i e d e l - c r a r sr e a c t i o no fi n d o l ea n di m i n e ，c o n j u g a t ea d d i t i o n r e t i o no fn i 仃0 m c t h 锄e 锄dc h a l c o ，卸d 咧m m e t r i ca d d i t i o n 陀t i o no fd i m 柏y l m a l o n a t c 鲫d 仃a n s - b e 协n i 仃o s t y r e n e ，s b a - l5 一s q te ) h i b i t sh i g h e r v a l u et i l 跏i t s h o m o g e n o u sc o u n t e r p a r t m c m - 4l - s q ts h o w sh i g h e rc o n v e r s i o n 锄dy i e l db u tl o w e r s e l e c t i v 时觚d v a l u et h a ns b a - l5 一s q ti i lt h ea s y m m c 仃i cf r i e d e l c m f t sr e a c t i o no f i n d o l ea n di m i n e 3 t h e 朗a t i o s e l e c t i v i t yo fs b a l5 - s q tr e m a i n sb a s i c a l l yu n c h a n g e da f t e rb e i n g r e c y c l e df o rf i v et i m e s 4 t h ei m m o b i l i z a t i o no f9 - t h i o u r c ae p i - q u i n i n ei s 向r t h e rc o n t r o l l e dt oo c c u ri n s i d e t h en a n o s i z e dc h a n n e i so fs b a - 15b yp r e - p r o t e c t i n gt h ee x t e r i o rs u r f a c e 7 i h er e s u i t i n g m a t e r i a li sd e n o t e dc h 3 - s b a - l5 - s q t i nt h ec o n j u g a t ea d d i t i o n 佗a c t i o no fn i t r o m e t h a n e 如dc h a l c o n e ，c h 3 一s b a 1 5 一s q ts h o w sh i g h e rs e l e c t i v 时舳de ev a l u et h 锄b o t ho f t s h o m o g e n o u sc o u n t e 叩a na n ds b a 15 - s q t b u tn oo b v i o u se n h 锄c e m e n to fs e l e c t i v i t ya n d 摘要 e eh a sb e e no b s c n r e di nt h ea s y m m e t r i cf r i e d e i o r a n sr e a c t i o n i nc o m p a r i s o nw i t h s b a l5 一s q t k e yw o r d s ：h e t e r o g e n e 叫sc a t a i y s t m e s o p o r o u ss i l i c 钆e n a n t i o m e re x c e s s ，9 一t h i o u r e a e p i q u i n i n e ，i m m o b i l i z a t i o n i i i 北京化工大学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立 进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含 任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重 要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声 明的法律结果由本人承担。 作者签名：卤竺! 兰 日期： 作者签名：幽竺! 芝 日期： 叼r 白； 关于论文使用授权的说明 学位论文作者完全了解北京化工大学有关保留和使用学位论文的 规定，即：研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属北京 化工大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件 和磁盘，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部 或部分内容，可以允许采用影印、缩印或其它复制手段保存、汇编学 位论文。 保密论文注释：本学位论文属于保密范围，在土年解密后适用本授 权书。非保密论文注释：本学位论文不属于保密范围，适用本授权书。 作者签名：! 夤竺! 多 日期： 导师签名：牛日期：羔盟竺j k i v 第一章文献综述 1 1 仿生催化剂 第一章文献综述 生命科学特别是分子生物学和临床医学的发展研究不仅已从宏观描述进入分子 水平探索阶段，并且开始了对生命起源、癌症成因、遗传突变、药理机制、衰老过程 等的研究，有关生物分子的检测与分子间作用机制的研究也就愈显重要。随着科学水 平的进步，从更微观的层次师法自然，通过对原先“熟悉”的天然材料进行再认识，从 “仿生学”中汲取自身再发展的营养，发现和找到材料新的性质和新的应用，具有重要 的理论意义和潜在的应用价值【l 】。 生物催化是迄今为止人类所知的最高效和最具选择性的催化体系。生物体中的酶 以远远超乎人们想象的高速度催化各种生化反应。酶不仅在生物体内，也能在生物体 外促进天然及人工合成的分子的诸多反应，并且在反应中显示出优良的化学选择性、 区域选择性和立体选择性。因此，对于生物酶分子的仿生催化研究逐渐成为2 l 世纪 材料科学领域发展的前沿和热点。概括来说，仿生催化剂主要包括了以下三种：金属 有机催化剂、氨基酸及其衍生物以及有机小分子催化剂。 1 1 1 金属有机催化剂 ( 1 ) 金属卟啉催化剂 卟啉及金属卟啉化合物广泛存在于动植物体内，具有特殊生理活性，如血红素、 叶绿素、维生素b 1 2 、细胞色素p - 4 5 0 等。由于其分子具有刚性、电子缓冲性、光电 磁性和高度的化学稳定性【2 1 ，早在2 0 世纪3 0 年代就有人从事卟啉化学的研究。这一 具有重大科学意义和广泛应用前景的研究已引起了材料合成化学、医药化学以及仿生 催化等领域的广泛研究【3 1 。金属卟啉化合物能模拟生物氧化酶实现温和条件下分子氧 的催化活化，尤其是取代金属卟啉在催化氧化反应中表现出较高的催化活性和选择 性，使得取代金属卧啉作为模拟酶催化剂的研究受到，“泛关注。 2 0 世纪3 0 年代r o t h e m u n d l 4 j 首先采用苯甲醛和毗咯，以毗啶为溶剂在密封管1 5 0 o c 下反应2 4 - 4 8h 合成了卟啉化合物( t p p ) ，但产率很低。近几十年，金属卟啉类仿 生催化剂的合成方法随着研究的逐步深入也在不断的改进，产率也在逐步提高。 a l d e r 【5 】提出将等物质量的吡咯和( 取代) 苯甲醛在丙酸中回流，制得( 取代) 四苯基 卟啉，其收率为1 0 - 3 0 。l i n d s e y 【6 l 等发现在c h 2 c 1 2 溶剂中，用b f 3 乙醚作催化 剂，在平衡条件下，可以用苯甲醛加吡咯合成t p p h 2 ，其卟啉产品产率可达3 0 4 0 。 北京化工大学博士学位论文 卟啉化合物的合成主要有两个问题：一是产率较低，一般为l o 3 0 ，二是其合成 受条件的影响较大。在1 9 9 1 年郭灿城教授【7 】报道了一种新的卟啉的合成方法，合成 的1 2 种取代四苯基卟啉d ( p p h 2 收率均在2 5 3 5 之间。直到今天，人们沿用较 多的还是这三种合成方法。 金属卟啉能模拟如单加氧酶细胞色素p - 4 5 0 ，实现温和条件下对分子氧的催化活 化【8 】，并且表现出较高的催化活性和选择性，因此被广泛用于模拟酶催化剂在温和条 件下高选择地催化分子氧对烷烃、芳烃的功能化，烯烃的环氧化以及酮类的内酯化【9 旧l 等。金属卟啉类化合物结构特殊不同的分子结构呈现出不同的催化活性。因此，人 们通常通过改变金属卟啉的结构来获得高活性的催化剂，例如：在相同卟啉配体中心 引入各种不同的金属离子；在相同中心金属离子的卟啉外环上引入不同取代基，例如 取代四苯基金属卟啉等。 但是，大量研究发现，在均相体系中金属卟啉存在以下几个缺陷： 反应过程中自身易被氧化，发生不可逆聚集，生成“帕x o 二聚体，使催化活性 降低，催化作用机制复杂，研究不够透彻j ； 金属卟啉合成比较困难，产率低，成本很高，合成缺乏必要的理论指导，存在 较大的盲目性【1 2 】。 ( 2 ) s h a r p l e s s 催化剂 1 9 8 0 年，s h a r p l e s s 发现以烯丙醇为底物，与过氧化叔丁醇、四异丙氧基钛和手 性酒石酸酯进行反应时，产物环氧醇的e e 值可达9 0 以上，这就是著名的s h a r p i e s s 环氧化( 1 3 】。人们在后来的研究过程中发现，以t j ( ) 为中心金属离子的手性钛配合物 是一类很有发展前景的手性催化剂，在许多反应中显示了良好的催化活性和高的对映 选择性，实现了不对称催化过程。 通过近三十年来的研究，化学家们对不对称催化反应的影响因素及机理已有了较 深刻的认识，认为理想的不对称催化剂来自于金属离子与手性配体平衡过程中所产生 的活性体【l4 1 。而钛能与多种原子配位，当多个手性配体进入其配位球面时表现出特有 的配位行为，因而，以钛为中心离子的手性催化剂在不对称催化反应中得到广泛应用， 如不对称s h a r p l e s s 环氧化反应【1 5 1 ，不对称硅腈化反应【1 6 】，不对称硫醚氧化反应【1 7 】 不对称杂d i e l s a i d e r 反应1 1 8 j 等。 ( 3 ) s a l e n 催化剂 s a l e n 手性催化剂是在上世纪9 0 年代根据模拟细胞色素p 4 5 0 氧化酶系的作用而 人工合成的一种新型的仿生手性催化剂，并衍生了一系列的手性配体【1 9 】。由s a i e n 配 合物催化的手性环氧化反应获得了很高的产率和e e 值f 2 0 l 。近年来他们被广泛用于各 类有机合成反应巾，例如环氧化合物的动力学水解拆分。合成三元环化合物等，这些 催化反应也有较高的产率和e e 刨2 1j ，且反应条件温和。s a l e n 手性催化剂合成相对廉 价，可人量制备，有相当好的应用前景，对它的研究也成为近年来手性合成化学的热 2 第一章文献综述 点之一。 一个非常有效的手性仿生催化剂往往具备以下条件：在它与底物形成的过渡态 中，催化中心离子应邻近于反应底物的前手性中心或二者能直接配位形成螯合物。但 也有一些手性催化剂并不满足上述条件却能有效地对映选择催化有机化学反应。这些 催化剂主要通过手性配体中的官能团与底物之间的相互作用来达到对映选择催化目 的。这种功能化的配体在不对称诱导方式上很类似二 ：酶。 1 1 2 氨基酸及其衍生物 酶蛋白是由2 0 种氨基酸残基组成的生物大分子【2 2 。氨基酸为分子结构中含有氨 基( n h 2 ) 和羧基( c o o h ) 的有机化合物。由于其结构的独特性，一部分氨基酸及其 衍生物表现m 了良好的仿生催化性能。这其中l 脯氨酸足最早发现的不对称有机小分 予催化剂，结构简单，其天然含量丰富，价格低廉，所以人们对其研究比较深入。脯 氨酸即四氢吡咯2 羧酸( 如图1 1 ) ，p i = 6 3 ，与茚兰酮反应呈黄色【2 3 】。脯氨酸可分为 d 型和l 型两种，分子结构如图1 1 所示。 2 0 0 0 年，l i s t 【2 4 j 研究小组发现以脯氨酸为催化剂，d m s o 为溶剂，多种芳香醛均 可与丙酮在窄温下反应得到具有光学活性的a l d o l 产物。当以异丁醛和丙酮为底物反 应时，产率和e e 值分别高达9 7 和9 6 ，这是脯氨酸催化分子间a l d o l 反应中的最 好结果之一。l i s t 给出了一个推测的机理：即脯氨酸的氨基与丙酮生成亚胺正离子， 脱去仪位质子氢生成强亲核能力烯胺，同时羧基上的质子酸活化醛，反应通过一个六 元环过渡态。 另外，脯氨酸还町以应用于m a n n i c h 反应、m i c h a e l 反应、r o b i n s o n 成环反应、 a 胺基化反应、b a y l i s h i i l m a n 反应、氧化反应、开环反应、d i e l s a i d e r 反应等，l i “2 5 】 在近期的综述中已经进行了总结，这里不再赘述。此外，b a r b a s 等【2 6 】用l 脯氨酸催 化仅，不饱和酮发生d i e l s a l d e r 二聚反应，得到前手性的环己酮。 ( a )( b ) 图l l ( a ) d 肺氨酸，( b ) 脯氨酸示意图 f i g 1 一ls c h e m a t i cr e p r e s e n t a t i o no f ( a ) d p r o l i n ea n d ( b ) - p r o i i n e 北京化工大学博士学位论文 近些年来，为了进一步改善脯氨酸的催化性能并拓宽其在催化领域的应用，脯氨 酸衍生物成为了研究的焦点。l i s t 【2 7 】和b a 出舔都曾经合成了一些脯氨酸类似物，应用 于相应的催化反应中，除了其中一个小分子d m t c 在催化某些底物时较脯氨酸为好 外，其它都不如脯氨酸。唐卓【2 s j 等人首次发现脯氨酸酰胺能够直接催化a l d o l 反应， 而且随着酰胺键上活泼氢酸性的增强，催化剂对于反应的立体控制能力增强，这一发 现为扩展新的有机小分子催化剂奠定了基础。除酰胺体系外，脯氨酸衍生的二胺质 子酸体系也是一大类基于对脯氨酸的羧基进行改造所得到的催化荆【2 引。二胺中的一个 胺被外加酸质子化后，与脯氨酸中羧基的作用类似：一方面加速烯胺的形成，另方 面通过氢键作用来稳定过渡态。2 0 0 3 年r e y m o n d 【弼j 等首次报道了n 末端脯氨酸的小 肽催化的不对称直接a l d o l 反应，同年l i s t 小组也报道了一系列的肽催化。尽管所得 到的某些结果并没有很大的提高，但是仍然为设计新的催化剂提供了新思路。 其他氨基酸小分子及其衍生物也被用作仿生催化剂。l u 等在对三丙氨酸、三缬 氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、三苯丙氨酸和三一色氨酸催化剂进行筛选时，发现三 色氨酸对环己酮与对硝基苯甲醛的a l d o l 反应催化效果最好，获得9 l 的产率，5 ：1 的非对映选择性和9 6 的对映选择性j 。后来，m o h a m e da m e d i k o u h 也发现色氨 酸能在水溶液中成功地催化醛与环己酮的a l d o l 反应，获得8 7 的产率和8 7 的e e 值【3 2 j 。c a r l o sf b a r b a si i i 小组将三色氨酸、三丝氨酸、三一苏氨酸及其衍生物用于催 化保护的二羟基丙酮与对硝基苯甲醛a l d o l 反应，取得了9 4 的产率，4 ：l 的非对映 选择性和9 3 的对映选择性【3 3 j 。他们又将该系列催化剂扩展到其他的a l d o l 【3 4 】和 m a n n j c h 反应i 驺j 中，也取得了非常好的效果。除了a 氨基酸，a n d r e wd s m i t h 小组 也成功的将夕氨基酸( 1 氏2 s ) 顺戊霉素用于h a i o 卜p a r r i s h _ e d e 卜s a u e 卜w i e c h e n 反 应，取得了1 0 0 的转化率和9 9 的e e 值川。 1 1 3 有机小分子催化剂 作为仿生催化剂，有机小分子具有操作简单和原子经济性的显著优点而成为化学 家们近年来的研究热点。另外，与过渡金属催化剂相比，无毒无害易得、反应体系无 重金属残留、较小分子量等特点，符合当前大力倡导的环境友空r 的绿色化学要求。重 要的有机小分子催化剂主要包括胍类化合物、有机膦类催化剂以及金鸡钠碱类有机催 化剂。 胍类化合物足一类强的有机碱( pk a = 1 3 ，1 6 ) 列，在一般的生理环境中处于完全 质子化状态，并能在较宽的p h 范围内保持正电性，这对于键合阴离子和保持蛋向质 的三级结构具有重要的意义【3 引。胍类化合物的催化机理主要是通过与阴离子过渡态形 成两性离子氢键，以共振的形式分散过渡态的电荷，达到稳定过渡态、降低反应活化 4 第一章文献综述 能的目的。此外，作为主体胍类化合物还可以通过改变客体电荷性质达到影响客体反 应活性的目的【3 9 】。近年来，利用胍类化合物作为催化剂可以高效催化很多反应，如： s 骶c k e r 反应、硅烷化反应、h c n d ，反应、m i c h l 加成、b a y i 洲i l l l i l 锄反应、晰仕i g 和h 0 m e r - w 砸s w o n h e m m s 反应、酯的合成反应等【柏l 。胍类催化剂一方面应用在 普通的不对称合成中，另一方面胍官能团作为许多酶的活性中心直接参与酶催化反 应。 胍类化合物也是许多酶的催化活性中心，如乳酸脱氢酶( l d h ) 、葡萄球菌核酸 酶( s n ) 、核糖核酸酶( 1 h a ) 等，他们的活性中心是精氨酸的胍类残基。蹦o r d n 已经对这类酶的活性进行了系统研究。虽然这类酶的催化活性很好，但由于人们对酶 与底物之间过渡态的空间结构、能量、溶剂化作用等知识缺乏了解，完全合成出具有 相同作用的化合物还有困难【4 有机膦类仿生催化剂是另一类新型高效的有机小分子催化剂。1 9 9 2 年，1 r o s t l 4 2 】 小组首次报道了在三苯基膦的催化下，a ，声炔酮异构化为吗房只6 共轭双烯酮。1 9 9 3 年，陆熙炎小组【4 3 ，删对此类反应进行了详细的研究并将此类催化剂范围扩展到有机叔 膦，在随后的研究中提出并逐步完善了反应中叔膦的催化机理。在反应中，具有亲核 性的叔瞵和三键发生加成生成l ，3 偶极子，生成的联烯再次和三苯基膦加成，经过两 次质子转移后脱除三苯基膦形成共轭二烯酮。此反应具有简单、高产率和立体选择性 的优点，提供了方便而有潜在应用价值的方法来制备合成天然产物时所需的重要中间 体【4 5 1 。 1 9 9 7 年，陆熙炎掣删报道了一种利用有机催化剂合成n 杂环化合物的新方法即 在催化量的三苯基膦作用下，2 。3 丁二烯酸甲酯和芳环或芳杂环n 甲苯磺酰基亚胺在 室温下顺利地进行反应并给出较高收率的【3 + 2 】环加成产物。 1 9 9 8 年，h a y a 小纠4 7 】成功地用( s ) b 烈a p 作为丙烯酸酯和烃基取代嘧啶基甲 醛发生不对称b a y l i sh i i i m 觚反应的催化剂。之后，z h a n g 小组【4 8 1 考察了各种手性叔 膦作为b a y l i sh i l l m 锄反应的催化剂，虽然反应的对映选择性不高( 2 1 9 ) ，但 反应速率有了明显的提高。 y a m a d 和i k e g a m i 【4 9 j 报道了在四氢呋喃溶剂中，存在外消旋b i n o l 时，b a y l i s h i l i m 锄反应可被b u 3 p 有效地催化，相应产物n 亚甲基伊氨基酮产率中等。反应中 外消旋b i n o l 的作用可能是作为b r 啪s t e d 酸来活化醛和烯酮中的羰幕。随后，s h i 和x u 【删发现在甲苯溶剂中二甲基苯基瞵( m e 2 p p h ) 能够较好地催化非对映选择性 b a y i i sh i l i m 抓反应。 金鸡钠碱类化合物主要包括奎宁、奎宁定、辛可宁和辛可宁定四种。由于其本身 的奎宁环中叔胺的n 具有碱性、c 9 上的羟基具有弱酸性的刚性特点，作为一类特殊 的手性催化剂广泛应用于有机合成和药物合成。 1 9 8 2 年，w y n b e d 5 1 】报道了首例使用金鸡钠碱类有机催化剂奎尼定催化乙烯酮和 5 北京化工大学博士学位论文 三氯乙醛的【2 + 2 】环加成反应，反应给出良好收率( 8 9 y i e l d ) 和高对映选择性( 9 8 e e ) 的产物争内酯。c a l t e 一5 2 】报道金鸡钠碱类衍生物催化甲基烯酮分子间的【2 + 2 】环加成二 聚反应具有很高的对映选择性9 8 。最近，l e c 墩3 j 报道了首例用金鸡钠碱衍生物 b q 催化烯酮和亚胺发生不对称 2 + 2 】环加成反应，生成p 内酰胺。 d o l l i n g 小组【5 4 j 报道首次应用对三氟甲基苄基溴化辛可宁定催化i n d a n o n 取代物 的烷基化反应，获得了9 5 的产率和9 2 的e e 值。这种烷基化反应中高对映选择性 被认为是来自子催化剂上苄基与反应物中的苯环和催化剂中的喹啉与反应物2 氯甲 氧基苯紧凑的离子对，再加上c 9 位一o h 的导向诱导作用，只允许从一个方向进攻形 成反应中间过渡态的结果。 2 0 0 1 年d e n g 等1 5 5 】采用c i n c h o n a 碱的衍生物催化酮的不对称硅腈化反应。他们 对反应条件进行了系统研究，发现氰甲酸乙酯是理想的腈源试剂，氧仿是理想的反应 溶剂。他们对反应的机理也进行了研究，提出了该过程的催化循环。并且发现在最佳 反应条件下该类催化剂在催化脂肪酮的不对称腈化反应中，效果极好，转化率在5 0 以上时，产物的收率在9 0 以上。该方法操作方便，无须无水无氧，是脂肪酮硅腈 化反应的有效方法，在底物范围上也是对s h i b a s a k i 方法的有益补充。2 0 0 3 年，d e n g 等人啪j 利用辛可宁衍生物催化活化的酮与t m s c n 的反应，对于脂肪和芳香酮以及 含杂原子酮均有好的结果。 除了以上评述之外，还有其它几类有机小分子催化剂，如铵盐、唑盐类催化剂【57 1 ， 氮氧化物催化剃5 8 j 等。随着时问的推移，新结构类型的催化剂将不断涌现，新催化反 应的应用将不断被发掘。尽管有些反应机理不十分清楚，但已在不对称合成中得到应 用，尤其是在形成碳一碳键的不对称反应中显示出潜在的应用前景。 1 2 仿生催化剂的固定化 所谓均相催化剂的固定化，就是将均相催化剂以物理或化学方法与固体载体相结 合，而形成一种多相催化剂。在这种固载催化剂中的活性组分往往与均相催化剂具有 同样的性质和结构，因而保存了均相催化剂的优点，例如高活性和高选择性等。同时 又因结合在固体上，具有了多相催化剂的优点，例如容易从产品中分离与回收催化剂 等。而且，对这类催化剂进行研究，有可能在分子水平上研制出反应性能优异的催化 剂，并对其催化作用机理产生进一步的认识。同时由于均相催化剂被固定在固体上， 其浓度不受溶解度限制，可以提高催化剂的浓度，这样就能使用较小的反应容器取得 相同的效果，可以进一步降低生产费用。因而研究均相催化剂的固定化，在理论卜和 实践上均具有重大意义。 1 2 1 仿生催化剂固定化发展现状 6 第一章文献综述 在不对称催化领域，均相不对称催化反应的研究毫无疑问占据着主导地位，这是 因为均相不对称催化过程通常具有较高的选择性和催化活性等优点，在很多反应体系 中，实现不对称催化反应的高对映选择性( 9 5 ) 已经不是特别困难。但是，除了 在部分不对称催化氢化反应和极个别的碳碳、碳杂原子键形成反应中，不对称催化 的效率问题一直是制约其应用的主要瓶颈。一方面由于手性催化剂的成本( 包括配体 和金属) 一般比较高，而在均相催化条件下又难于回收和循环使用，因此较高的催化 剂用量( 1 一1 0 ) 通常使反应并不具有实用性：另一方面，在均相反应过程中催化剂 流失的有害物质( 如重金属) 也是一个问题，尤其在药物中间体的制备和生产中是不能 接受的。因此，围绕不对称催化反应的实用化问题，如果不能有效解决不对称催化反 应的效率问题，就必须考虑如何采取有效的方法实现手性催化剂的回收和再利用。 关于手性催化剂的固定化进展，目前已有多篇综述，如2 0 0 2 年j 0 b s 报道的过渡金 属配合物功能化的有序介孔和微孔分子筛【5 9 】和无机材料上固定的手性催化剂【删；2 0 0 3 年报道的均相催化和多相催化的桥梁表面有机金属化学【6 l 】和聚合物固定的有机催化 剂【6 2 】；2 0 0 5 年发表的均相和多相催化不对称环氧化进展1 1 4 】和单活性多相催化剂【6 3 】： 2 0 0 6 年发表的多相不对称催化唧】和有机催化剂的固定化：时间、原因和方法【6 5 1 ；2 0 0 7 年发表的介孔材料上的固定化催化剂【删。这些综述详细而全面的总结了催化剂固定化 内容：固定化方法主要包括嫁接、离子交换、吸附和包埋、固定化所用载体主要包括 无机材料( 无机氧化物、蒙脱土、微孔和介孔分子筛等) 、有机聚合物( 可溶或不溶) 、 树枝状化合物、膜、离子液体和其它如水有机、氟碳有机等两相体系等。并且固定 化催化剂的一个共同点是：固定化催化剂很好地解决了均相催化剂活性中心容易流失 和污染问题、实现了催化剂的回收和重复利用，降低了成本。 1 9 9 9 年，s o d e o k a 等人【6 7 】首次报道了聚合物固载的b 烈a p 催化剂，在苯甲醛和 烯醇硅酸酯的反应中，这种新型树脂催化剂表现了较好的催化活性和不对称选择性， 获得了与均相情况相近的不对称选择性( 7 6 ) 和降低的产率( 仅仅3 5 ) ，不过， 经过简单过滤、洗涤，催化剂可循环使用3 次。另外，c o 琵i 小组将双嗯唑啉配体接 到聚乙二醇上【硎，所得到的配体l 1 4 分别和c u ( i i ) 、c u ( i ) 组合，用于环戊二烯的不 对称d a 反应、环丙烷化反应以及e n e 反应。尽管负载催化剂在环丙烷化反应和e n e 反应中取得了高的对映体选择性，但是在d a 反应中的结果却不令人满意。在7 8o ；c 时，用c u ( o t f ) 2 作为金属前体时，尽管得到的产物有9 l 的收率，但是没有观察到 e e ；当c u ( s b f 6 ) 2 作为前体时，也只有5 的。与上述固载方法类似的是h a l i m 狮 和m o b e 唱将b o x 配体接到不溶性的聚合物a r g o g e l 上【6 9 1 ，这种聚合物有着比较 长的灵活的聚乙二醇连接基团，这种聚合物由于具有比较好的溶胀性能而被认为类似 均相而不是多相的聚合物。负载催化剂应用在z n ( i i ) 催化的底物和环戊二烯的d a 反应中，结果只观察到少：蜃的产物而且没有观察到对映体选择性。人们认为原因可能 是由于b o x 配体间位的氧和锌( i i ) 配位，从而阻碍了锌和配体以及底物的配位【7 0 l 。 7 北京化工大学博士学位论文 k i m 等人【7 1 】应用膜固定的手性c “n i ) s a l e n 催化剂，在环氧化不对称拆分反应中得到 了较好不对称拆分活性，与均相催化剂比较，催化活性稍微降低，但固定化催化剂具 有明显的可回收并重复利用性，循环使用4 次后活性没有明显改变。s h e m n g t o n 等人 提出了共价嫁接法制备聚合物固载的m n ( s a l e n ) 催化剂的方法，通过一条长而柔软 的单链将s a l e n 配体嫁接到不可溶的聚合物上，按照这种方法制备的多相m n ( s a l e n ) 催 化剂基本上可以具有与均相催化剂相当的手性选择性。 2 0 0 3 年，c a h a r d 和他的同事【7 3 】采用嫁接的方法，以聚合物m e o p e g 5 0 0 0 为载体， 制备了金鸡钠啶与弱金鸡钠碱两种多相催化剂，在以甲苯为溶剂、叔丁基甘胺酸苯甲 酮亚胺的o d o n n e l l o r e y l y g o 烷基化反应中，获得了8 l e e 的孓型产物和5 3 。e 的r 型产物。而在调变苄基溴为二苯甲溴时，催化反应只获得了茎2 0 的e e 值。并 且在回收并循环使用时，催化剂活性明显降低，他们认为连接剂的不稳定性可能导致 了催化活性中心的流失。 m a z z e i 等人1 7 4 】首次采用离子交换法，将带有特定离子的某些催化剂( 如阳离子 r u 配合物) 固载到一些矿物黏土上( 如h e t o r i t e 、b e a t o n i t e 、m o n 仃o n 硷、h a l l o y s i t e 等) ， 这些催化剂被应用到( z ) 洳a c e t a j n i d o c i n n a m i ca c i d 的氢化反应中，显示了良好的催化 活性和不对称选择性，获得了7 2 的e e 值，可循环使用3 次，不过循环使用时催化 活性和选择性都有下降。m a y o r a i 等【7 5 】采用阳离子交换的方法将双嚼唑啉铜( i i ) 、镁 ( i i ) 和锌( i i ) 催化剂固载到粘土以及n a f i o n s i l i c a 复合材料的表面，结果表明阳 离子交换能力依赖于络合物的几何构型和阳离子的本质，铜( 1 1 ) 络合物交换后的构 型保持得比较好，而四面体构型的络合物可能由于配体和载体之间较强的相互作用导 致部分配体从金属中心解离。所得到的这些多相催化剂用于儡伊不饱和n 丁烯酰基 嗯唑烷酮和环戊二烯的d a 反应，尽管这些催化剂能够有效地催化反应，但是所得到 的对映体选择性较低( ! 1 1 ) 。这种低的对映体选择性和表面非手性催化位以及络合 物的几何构型是密切相关的。2 0 0 0 年，j a m i s 等人( 7 6 玎】利用催化剂与载体之自j 的范 德华作用将i 孙( s ，s ) b p p m 和r u ( r ) b m a p 固载在h m s 型介孔材料的孔道中， 并将它们应用到水相不对称催化氢化反应中。研究表明，回收的催化剂在重复使用时， 发现其催化活性大大降低，其原因可能是由于在回收过程中用甲醇洗涤造成了催化剂 的大量流失( 约9 0 的金属流失) 。使用甲醇水混合体系进行反应时，由于底物町 较好地溶解，反应可顺利完成，但催化剂叫收过程中同样造成了金属的流失( 约6 0 的金属流失) 。 g e l m a n 等人【7 8 】报道了采用包埋法制备的溶胶凝胶圊载的手性d i o p r h 、 b i n a p r u 、b p p m r h 配合物，并应用于衣康酸的不对称氢化反应，展现了低到中等 的不对称选择性和可循环使用性。f r u n z a 等人l 州制备了a 1 m c m _ 4 l 介孔材料包合 的锰f i i i ) s a l e n 催化剂。研究表明，催化剂处于分子筛空腔内部，并月可以自由运动， 而不是通过离子间相互作用来控制。在l ，2 二氢化萘的不对称环氧化反应中，固载的 第一章文献综述 催化剂表现出与非固载的催化剂相同的活性、立体选择性和不对称选择性。这些结果 说明固载在分子筛内部的催化剂具有与非固载催化剂相同的催化效果。研究还表明， 由于主客体之间较强的相互作用，催化剂分子被牢固地固载在分子筛空腔的内部而 不易流失，从而使以这种方法固载的催化剂得以回收再利用。同年，c h o w 和m a k 等 人【印】首次报道了树枝状非手性的二( 唑啉) 催化剂，通过加大数枝状载体的分子量， 发现当树枝状载体为g 3 时，在d i e l s a l d e r 反应中得到的两种生成物的比例为l ：1 8 ， 尽管这个数值远没有达到研究者的期待，但是固定化催化剂对大分子基团取代底物的 兼容性有利于固定化二( 唑啉) 催化剂的发展。 b m u n e r 等人【s l 】报道了采用包埋法制备的无机载体( 如b a s 0 4 、纤维素、硅胶、 a 1 2 0 3 、a g c i 、木炭等) 固载的各种磷化物与手性f u l 配体催化剂，这些催化剂应用到 ( z ) - a e t a m i d o c i n n 锄i ca c i d 的氢化反应中，显示了良好的催化活性和不对称选择性， 获得了7 9 的值。我国的陈新滋3 2 】、p u f 8 3 】、l e m a i r e l 8 4 1 、林国强【8 习等将手性配体 通过特定的连接单元直接聚合到高聚物主链上。所得到的催化剂有较多的活性位点。 而且催化剂的溶解性可以通过选择合适的共聚单体进行调节，这样既可以使得反应在 均相条件下进行，又能方便地回收再利用；范青华、邓金根等【蚝盯l 发展了多种枝状有 机大分子负载的手性催化剂，可以很容易地实现催化剂的回收。 虽然化学家在手性催化剂固定化方面取得了一些很好的成果，但与均相催化相比， 固定化的催化剂又会出现许多新的问题：( 1 ) 多数情况下非均相催化剂的选择性和活 性一般有所降低；( 2 ) 载体与金属配合物之间无法预知的相互作用；( 3 ) 对不对称诱 导性起关键作用的催化剂最优化结构受到载体的破坏；( 4 ) 催化剂和载体之间连接剂 的不能令人满意的稳定性或者催化剂本省导致的活性中心丢失；( 5 ) 催化活性中心的 不易接近；( 6 ) 在反应中需要协同的催化中心被隔离等。 1 2 2 仿生催化剂固定化发展趋势 针对以上存在的问题，特别是均相催化剂固定化后不对称诱导性下降的问题，如 何设计和构建高活性、高不对称诱导性、高使用寿命、操作条件温和的多相催化剂正 是目前多相催化研究工作者关注的热点。1 9 9 9 年，j o h n s o n 等人【8 8 】首次发现m c m _ 4 l 孔道固定的p d 配合物催化剂在催化苯丙烯乙酸酯的胺化反应中表现增强的不对称诱 导性，与均相催化剂相比，能将值从4 3 提高到9 6 。自此，设计、合成和应用 增强性能的多相催化剂获得了广泛的关注和发展。下面以载体分类对目前的研究进行 总结： ( 1 ) 以介孔材料为载体 1 9 9 9 年，k i m 等人【别通过逐步嫁接方法，将锰。s a l 手性配合物固载到 m c m 4 l 介孔材料中。他们使用联苯二胺作为二胺于性源。在苯乙烯的不对称环氧 9 北京化工大学博士学位论文 化反应中，固载的催化剂显示了9 2 的催化活性和8 9 的不对称选择性：相应的均 相催化剂显示了9 7 的催化活性和8 4 的不对称选择性。 z h o u 等人【如l 通过逐步嫁接方法，将铬( i i i ) s a i e n 手性配合物固载到m c m 4 l 介 孔材料中。他们使用2 ，2 联萘胺作为二胺手性源。他们首先在m c m - 4 l 介孔材料中 引入氨丙基有机基团，利用氨基和铬( i i i ) s a l e n