（化学工程专业论文）硫辛酸合成新工艺的研究.pdf

塑型业堕塑坠一一 塑坚叁堂型丝生 塑矍 摘要 恐2 3 5 8 3 三_ 筑t 睃是柙药物，也是一种优良的抗氧化剂，广泛用于医学、化妆品、 保健品中，具有较高的应用价值和广阔的市场前景。 ， 本文采用了一条工业上经济可行的合成路线：以环已酮和z 烯甚7 醺米蜘曝 型：，堡婪自些基塑成、b a e y e r v i i l i g e r 氧化、亲核取代及空气氧化四步反应制 、 坠窭量警，。芊于乙箩基乙醚的总收率达3 2 左右。针对第三步反应收率低的问题， 探索了合成y 一硫辛酸的新工艺。 姆= 步反应为自由基加成反应。实验表明，惰性气体的使用对反应有较大的 。 堡进鹭舅：孚窒温度应陔控制在1 4 0 左右：因环已酮大大过量，所以i 画被萎 粤，一粤收譬先蒸馏除去叔丁醇等低沸物，再回收环已酮，回收的环已酮再茨甭手 葶 誓反应为b a e y e r v i 1 1 i g e r 氧化反应，做了通与不通惰性气体的对比实 犟二。孳墨哿差很小，由此可以肯定本反应为离子型机理：双氧水浓度以3 0 为萑；。 p j 日日仪率月，z ，足化广彻收翠为9 0 。 第三步反应为制备y 一硫辛酸。根据文献所提供群i 条件讲行了宣畴昕得舯 耋堡曼匕翌! ：坌析原因为醚键断裂比较困难。由此提出加入催化剂a 以促进醚 键断裂及羟基溴代，并进行了优化实验设计，使收率达6 i 8 。 一一 兰璧! ，8 ：二卤代物，因此重点探索了新的合成工艺。采用溴化氢的b 溶液替代 。 量鎏璧塑婆学堡卤堡，由于溶剂b 极性较弱，减少了碳f 离子的形成，同日j 使簇 离子的嘞! 些粤度降低而亲核性增强，有利于发生s n 2 反应，从而较好的善聂亨 ，量粤垄导亭为制备n 一硫辛酸。催化剂c 的使用对反应有较大的促进作用； 繁华之前应加入? 基叔丁基醚，否则会造成收率下降，甲基叔丁基醚萌三沃甬釜 m 关键词：n 一硫辛酸，环已酮， 乙烯基乙醚，氢溴酸， 溶剂b 。名矗工0 乙 竺兰竺垒垡堑三兰堕竺! 壅塑姿叁兰堡! ! 堡茎 塑兰 a b s t r a c t a 1 i p o i ca c i di sal i n do fm e d i c i n e a l s oak i n do fg o o da n t i o x i d a n t w h i c hi s u s e di nm e d i c i n e ，c o s m e t i c s ，h e a l t h - p r o d u c t s i th a sh i g h l ya p p l i e dv a l u ea n db r o a d m a r k e t p r o s p e c t ap r a c t i c a la n de c o n o m i c a l s y n t h e s i sp r o c e s sh a sb e e n s t u d i e dj nt h i s p a p e r w i t hc y c l o h e x a n o n ea n de t h y lv i n y le t h e ra s t h es t a r t i n gm a t e r i a l ，a 1 i p o i c a c i di s s y n t h e s i z e d v i af o u r s t e p si n c l u d i n g f r e e r a d i e a la d d i t i o n b a e y e r - v i l l i g e ro x i d a t i o n n u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o na n d a t m o s p h e r i c o x i d a t i o n t h e y i e l do ft h ep r o d u c ti s a b o u t3 2 w es e e kan e wm e t h o dt os y n t h e s i z ey _ 【i p o i ca c i db e c a u s eo ft h el o wy i e l do ft h et h i r ds t e p t h ef i r s ts t e pi sf r e e r a d i c a la d d i t i o n ，a st h ee x p e r i m e n ti n d i c a t e s i n e r tg a s p r o m o t e s t h e p r o c e s s m u c ha n dt h er e a c t i o n t e m p e r a t u r e i s1 4 0 t h e s u b s t a n c e sw i t hl o wb o i l i n 2p o i n ts u c ha st e r t b u t a n o le t ca r ef i r s td i s t i l l e d ，a n d t h e nc y c l o h e x a n o n ei sr e c y c l e d t h er e c y c l e dc y c l o h e x a n o n ej sr e u s e di nt h ef i r s t s t e p a n dt h ey i e l di sa l m o s tt h es a m e t h es e c o n d s t e p i s b a e y e r - v i l l i g e r o x i d a t i o n w h e t h e rt h e p r o c e s s i s p r o t e c t e db yt h ei n e r tg a so rn o t ，t h ey i e l di sa l m o s tt h es a m e s o ，ac o n c l u s i o ni s d r a w nf r o mt h i st h a tt h er e a c t i o ni sb a s e do f fi o n i cm e c h a n i s m t h ey i e l do f l a c t o n ei s9 1 2 w h i l et h ey i e l do ft h es a p o n i f i c a t i o ni s9 0 s y n t h e s i s o f y - l i p o i c a c i di st h et h i r d s t e p i n a c c o r d a n c ew i t ht h e c o n d i t i o n sp r o v i d e db yl i t e r a t u r e ，t h ey i e l do ft h ee x p e r i m e n td o n eb yu sw a s o n l y3 1 - 3 3 i t sp r o b a b l yb e c a u s eo ft h ed i m e u l t yo fc l e a v a g eo fe t h e rb o n d c a t a l y s tai sa d d e dt ot h er e a c t i o ns y s t e ms oa st oa c c e l e r a t et h er e a c t i o n t h e o p t i m i z i n ge x p e r i m e n t i sd o n e a n dt h e y i e l di si m p r o v e dt o6 1 8 a n i m p o r t a n tr e a s o na b o u tt h ei o wy i e l dw a sd i s c o v e r e db yt h ea n a l y s i so f i n t e r m e d i a t ea n dt h ee n dp r o d u c to ft h et h i r ds t e p ：t h ed i m c u l t yo f s y n t h e s i so f 6 ，8 - d i h a l i d e 、s e e kan e wm e t h o dt os y n t h e s i z et h e y - i i p o i ca c i d t h er e a c t i o n s y s t e mi si m p r o v e db yu s eo fs o i v e n tb t h ef o r mo fc + i sr e d u c e da n dt h e r e a c t i o ni sf i n i s h e db ys n 2m e c h a n i s m t h e y i e l do ft h ey 1 i p o i ca c i di sa b o u t 8 0 t h ep u r i t yi sa b o u t9 0 t h eu s eo f c a t a l y s tc h a sg r e a t l yi m p r o v e dt h el a s ts t e pi nt h es y n t h e s i so f n l i p o i ea c i d m e t h y lt e r t b u t y le t h e ri sa d d e db e f o r ea c i d i f i c a t i o n ，a n di ti s a d d e dt h r e et i m e sw i t ht h er a t i o1 0 ：5 ：4 k e y w o r d s ：n - i i p o i ca c i d ，c y c l o h e x a n o n e , e t h y lv i n y le t h e r ，a q u e o u s h y d r o b r o m i ca c i d ，s o l v e n tb 硫辛酸合成新t 艺的研究浙江大学硕j + 论文第一审前吉 第一章前言 a 硫辛酸( o l i p o i ca c i d ) ，又名肝健灵，其结构式为： 八 八c o o h li s s c i 一硫辛酸常温下呈白色结晶，有左旋体和右旋体，其外消旋体：熔点：6 0 6 1 ，溶于脂类溶剂，几乎不溶于水。 a 硫辛酸的前体y 一硫辛酸的结构式： 八，c o o h il s h $ i - i 1 9 5 0 年，r e e d 首次从猪肝中分离出这种天然产物，随后的研究发现，n 硫辛酸是一种双硫五元环型维生素，广泛分布于生物组织中，是动植物和微生物 的生长因子，在几种生化过程中扮演了重要的角色【2 j 。 众所周知，在人体代谢过程中，氧自由基( 也称活性氧r o s ) 占很大比重。 自由基在人体内经常不断产生和清除，这种动态平衡一旦破坏，自由基在人体内 积蓄过多，就会引起衰老或导致某些疾病。a 一硫辛酸具有双硫五员环结构，使 之具有了显著的亲电子性和与自由基反应的能力。在水溶液中，它可直接消除有 害的羟自由基和氧自由基等，它还很容易形成聚合体，比单体县更强的清除自由 基能力。因此。一硫辛酸和y 一硫辛酸被誉为万能抗氧剂( u n i v e r s a la n t i o x i d a n t ) ， 当单独给予a 一硫辛酸时，在体内以a 一硫辛酸和y 一硫辛酸两种形式存在，两者 之问相互补充，相互协调。 现已有多种抗氧剂用于放射性损害的治疗，特别有意义的是a 硫辛酸已成功 地用于静苏联切尔诺贝利事故中幸存下来的儿童的治疗。a 一硫辛酸还对砷、镉、 汞等重会属中毒的解毒特别有效：并且越来越多地用来治疗神经病( 特另l j 是神经 性糖尿病) ，它也广泛应用于生物学、化妆品和照相中，近来，有报道说【3 l r ( + ) 一硫辛酸能抑制h i v 一1 复制在t 一细胞和h e l a c d 细胞中的无毒浓度范围3 5 7 0 微克毫升。此外，硫辛酸是丙酮酸脱氢和a 酮戊二酸脱氢酶的辅酶，它在丙酮 酸代谢的多酶系统中也参加脂酰基的产生和转移作用。 硫辛酸合成新t 岂：的研究浙江人学硕1 论文第一章前占 a 一硫辛酸在欧美主要用于肝功能障碍、亚急性坏死性脑病和毒蘑菇中毒的 解毒；在同本和亚洲其它国家，人们将n 一硫辛酸及硫辛酰胺用于亚急性坏死性 脑病、链霉素和卡那霉素解毒以及噪声造成的内耳功能障碍；在我国a 一硫辛酸 用于急性肝炎、肝硬变、肝性昏迷、脂肪肝等肝病的治疗。 随着各项研究工作的蓬勃开展，人们对。一硫辛酸这一古老的维生素类物质 的作用机理，l 临床应用及其它方面的应用有了重新认识，但有一点可以肯定，n 一硫辛酸比一些目前已家喻户晓的抗氧剂具有更优良的性能。鉴于a 一硫辛酸的重 要性及市场需求，人们一直在努力寻找低成本制备硫辛酸的工业化方法。 硫辛腋台成新1 _ 岂的研究浙江人学硕i j 论文 第一章文献综述 第二章文献综述 由于n 一硫辛酸具有重要的生理活性，自从其结构得以确认以后，其化学合成就 引起了广大科研工作者的极大兴趣和关注。在设计合成一硫辛酸路线时，必须考虑 以下两个问题“! ： 首先是形成8 个碳链的适当结构。在b u l l o c k 等的首次合成中，使用乙烯和己 二酸半酯酰氯构成8 碳链的骨架；在另一个合成中，b r a u d e 等用庚酸作起始原料； 其它合成方法中采用环己酮、2 一乙酰氧乙基环己酮等做起始原料，也能得到含所需 官能团的8 碳链。 其次是转化为二硫醇体系。通常将l ，3 一二醇、甲苯磺酸酯、卤化物等物质与含 硫化合物如二硫化钠、硫代乙酸、苄基硫醇和硫脲等进行反应，转变为二硫化物。 以下按起始原料不同将所查阅的合成方法进行简要介绍： 2 1 己二酸及其衍生物合成法 以己二酸为起始原料的合成方法主要有以下两种合成路线。 2 1 1 路线一”6 该路线的主要反应步骤包括单乙酯化、酰氯化生成己二酸单乙酯酰氯，再经加 成、还原、氯化、环合、水解等反应合成a 一硫辛酸。 在三氯化铝存在下，己二酸单乙酯酰氯和乙烯进行加成反应生成8 氯6 一氧辛酸 乙基酯，形成的氯酮有两种方法合成a 一硫辛酸。左边的路线需在液氨中与钠反应 操作费用高，总收率不超过3 0 。右边的路线中用到了具有强腐蚀性的三溴化磷， 基于乙基已二酰氯的收率只有1 7 。 也有人从己二酸单乙酯酰氯开始，获得了稍好一点的总收率，但由于过程中的 催化剂不能完全再生，并且要求相当高的压力，难以实现工业化生产。 硫辛酸合成新丁芝的研究浙江人学坝i 论文 第一章文献综述 h 。l 。等h 。k 1 呲 曼q 坠，、 9 7 u o。mech垒虬厂、旷、o。me2=ch2 c ji o j j o j j i 且r 1 叫e c lo ho 兰生r r v v 洲e c ic io 型璺2 曼曼丫八c o o h n a o h5 8 l i s s 4 k 硫辛酸合成新t 艺的研究浙江大学硕i ：论文第二章文献综述 该路线是天津生物化学制药厂采用的生产路线，总收率为3 4 6 。二氯代物和硫 化钠反应易形成硫辛酸聚合物，难以分离，所得产物纯度低。 2 2 环己酮及其衍生物合成法 在浚合成方法中主要有以下四种合成路线。 2 2 1 路线一 o n 0 2 璺m e o 0 o h 这种方法收率较低，仅有1 8 。 2 2 2 路线二” o 2 上崛 o d o m e 呲三r r 洲 s s + b r o c s h s _ o c 2 h 5 旦皇坐! 。 v i l l i g e r o c 2 h 5 一r r v 洲 hh r r v 洲 s s 以 以 硫辛酸合成新t 岂的研究浙江大学顾i 论史 第一审! 献综述 该方法的缺点是起始原料2 一乙氧基乙基溴价格比较昂贵的，而且a 一硫辛酸的总 收率仅有1 0 。 2 2 3 路线三“ 0 c o o c 2 h 5 _ + o c 2 h 5 一 c o o c 2 h 5 _ 十 o c 2 h 5 _ + i i c o o h 一个v c o o h hh s s o c 2 h 5 此方法是一种有效制备n 一硫辛酸的方法，易实现工业化。但其缺点是收率较低 仅有1 9 。 2 2 4 路线四1 + o r + o o + o o r b a e y e r v i l l i g e r r r 洲，r r v 洲 o r o 夕o s hs h r r 洲 s s 该路线反应步骤少，收率较高，基于乙烯基烷氧醚的收率为4 5 ，易实现工业化 是一条具有工、【k 化潜力的合成路线。 2 3 其它合成方法 在下列的合成方法中起始原料比较复杂，而且这些方法存在收率、原料成本、 。 硫辛陵合成新t 艺的i i j 究 浙江人学坝i 论义 第一市义献综述 反应条件等方面的问题，此外也有生物合成法，但这些方法实现工业化生产都比较 困难。 2 3 1 2 一( 3 - 烷硫基丙酰基) 环戊酮合成法。 r s n ro 洲 r一。m厂i：7c 。h n a 。l i p n h 。， 祭j 飘h 絮等一2 。l f 7 、，一1 八c 。h _ j 。u l 。ul r y v o h 一r 丫 v 洲 s hs h s s 该路线起始化合物2 一( 3 - 烷硫基丙酰基) 环戊酮须通过多步反应制得，价格相 当昂贵，而且在液氨中与钠反应须在6 0 。ci o 。c 的低温下进行，操作费用很高。 2 3 2 6 - 烯基庚酸合成法”3 1 b r a u d e 等是从6 一烯基庚酸出发，用甲醛进行p r i n s 反应生成6 ，8 - 甲烯基双氧辛 酸和6 ，8 - 双氧乙酸酯辛酸盐，然后转化为硫辛酸。p r ir l s 反应的产物直接转化硫辛 酸，总收率仅有8 。采用五步反应，总收率为2 0 3 0 。 夕，、，、h 一厂 r r o a co a c 一厂丫v 隙一o ho h r r 洲一 s hs h o r c o o h 疏辛睃合成新t 岂的研究浙江人学母论文第二帚卫献综述 此方法收率不高，起始化合物还需经四氢呋喃甲醇制得。 2 4 合成路线的选择 通过对各种路线进行综合分析，本论文拟采用以下合成路线合成r s a 一硫辛 酸。 o 十沁o c 2 h 5 虹 旦曼皇坦! v i l l i g e r 1 、h b r 肮脲 o c 2 h 5 i i 矿 o c 2 h 5 。r 洲旦c a t cr r 洲 lift 。 s hs h 2 4 1 2 一( 2 一乙氧基乙基) 环己酮的合成 + 、o c 2 h 5 + o o + o c 2 h 5 本反应为自由基加成反应，在合适的自由基引发剂存在下，环己酮和乙烯基烷 基醚反应，生成2 一( 2 - 乙氧基乙基) 环己酮。乙烯基烷基醚中r 为c c ；烷较为合 适，本论文采用的是乙烯基乙醚。滴加乙烯基烷基醚到环己酮中的合适的自由基引 发剂是二烷基过氧化物，而二叔丁基过氧化物特别有利，因为它容易得到，是低成 本的工业化产品，而且在环己酮沸点( 1 5 5 7 。0 ) 时它能立刻形成自由基。 由于氧气的存在会大大影响自由基的活性，影响反应进程，因此在反应过程需 在惰性气体保护下进行，合适的气体为氮气，它安全，成本低。该反应需在惰性溶 剂中进行，最好的选择是用环己酮作溶剂，不使用其它的溶剂，这不仅对反应将是 特别有利的，而且在提纯过程中就减少了一种杂质，这也是有利的。反应的通常方 。 硫辛酸合成新t 艺的研究浙江大学顾上论文 第一章文献综述 法是将环己酮加热到沸点，回流环己酮时，慢慢滴加含自由基引发剂的乙烯基烷基 醚溶液，反应完成后精馏混合物，收率为6 9 2 4 2 8 一乙氧基一6 一甲酰基辛酸内酯的合成 o c 2 h 5 b a e y e r v i l l i g e r o o c 2 h 5 将2 ( 2 - 乙氧基乙基) 环己酮和有机过酸或它的盐或非有机过氧化物进行 b a e y e r v i l l i g e r 氧化反应，得到8 一乙氧基一6 一甲酰基辛酸内酯内酯。通常在实验 条件下会存在如下水解、酯化反应： h c o o h o c 2 h - r 丫w 洲 o c 2 h 5o h l c o o h l l 6 c 2 h 5o 夕。 氧化的方法通常是将2 一烷氧基乙基环己酮和有机过氧酸或其盐或非有机过氧 化合物反应。选择适宜的过氧化物对该步反应很重要，适宜的有机过氧酸是过氧 乙酸、过氧苯甲酸、对氯过氧苯甲酸、过氧马来酸、过氧邻苯二甲酸及其盐( 特 别是镁盐) ，或非有机过氧化合物，如过硼酸钠、过碳酸赫等。 1 、采用过硼酸钠( e a b 0 1 h ! o ! 3 h 。o ) 做氧化剂，实践证明效果甚佳。过硼 酸钠在工业上大量应用，是低成本的原料。从过硼酸钠反应得到的混合物不仅含8 一 乙氧基一6 一羟基辛酸内酯，而且含内酯水解产物8 一乙氧基- 6 - 羟基辛酸。将混合物过 滤，除去析出的n a h 。b 0 。浓缩得到8 一乙氧基- 6 - 羟基辛酸内酯及8 一烷氧基一6 一羟基 辛酸的混合物，收率约是9 0 。 2 、采用过氧甲酸做氧化剂，其进行b a e y e r - v i l l i g e r 氧化反应的原理已比较 清楚，得到的产物是8 一乙氧基一6 一羟基辛酸内酯和8 - 乙氧基一6 一甲酰氧基辛酸的混合 物，该混合物即使不进行分离进行下一步反应也是很有利的。产物的提纯过程是将 得到的混合物减压蒸馏除去甲酸和水后，通过薄膜蒸发减压精馏得到的，纯度可达 硫辛酸含成新t 艺的研究浙江大学硕j 论文第二章文献综述 9 8 以上，收率为9 0 9 5 。 与固态的过硼酸钠相比，使用液态的过氧甲酸对反应过程和操作更有利，它由 甲酸和3 0 双氧水制成，成本低而且操作安全，过量的氧化剂容易热分解，生成二 氧化碳和水，因此使用过氧甲酸应该更为理想。 通常是将l m 0 1 2 一( 2 - 烷氧基乙基) 环己酮溶于1 0 2 5 m o l 甲酸中，然后滴力 3 0 0 4 双氧水的水溶液，用量1 1 1 5 m o l ，反应温度在4 0 5 0 。该反应为强氧化够 热反应，特别是反应的前期阶段，需要通过外冷来调节反应温度。该步反应的收率 达9 0 9 5 。 2 4 3 y 一硫辛酸的合成 地堕翌八一一c o o h o c ，h 。2 。k o hii s hs h 将8 一乙氧基一6 一羟基辛酸内酯和8 - 乙氧基一6 一甲酰氧基辛酸的混合物转化为y 一 硫辛酸的常用方法是将其和8 m o l 硫脲和7 m o l 浓氢溴酸回流反应3 6 h r ，然后加入浓 的叠汽化钾溶液，在隔绝光和空气下回流反应1 2 h r ，用盐酸酸化，萃取浓缩分离得 多：硫辛酸，收率为9 0 9 5 。 2 4 二q 一硫辛酸的合成 、 c o o h q 2 ， 吉hh c a tc c o o h 将得到y 一硫辛酸粗品在弱碱水溶液中及催化剂c 存在下用空气进行氧化，就可 以制弭a 一硫辛酸。该步反应是常规的氧化反应，反应温度通常在1 5 4 0 。c ，反应 时+ l ：，1 0 h r ( 依赖于通气速率) 。催化剂c 的用量为y 一硫辛酸重量的0 1 o 5 。 氧。 的混合物经酸化、萃取、干燥、浓缩得到q 一硫辛酸粗品，收率为9 5 左右。 。4 5 优势与不足 过对各种合成方法的分析，从工业化角度出发拟订了此实验路线。该路线在 厉 价格、工业操作的可行性以及主要的技术指标等方面的优势在于： 总收率高。可达4 5 ，是文献报道中收率最高的。 一 硫辛酸台成新丁艺的研究浙江人学顺l 论文第- 二章文献综述 2 、原料便宜易得。其中环己酮大量应用于溶剂和聚胺合成的起始原料，价格低； 乙烯基乙醚可通过将乙醇直接滴加到乙炔中制得，价格也较低；后几步需要的原料 也都是常见的工业原料因此预计原料成本是较低的。 3 、反应步骤较少。仅需四步反应即可制得a 一硫辛酸。 4 、 操作条件并不苛刻。最高反应温度不超过1 5 0 ，产物提纯通过简单的减压 蒸馏和萃取就能完成。 综上所述，本文选择了一条合适的工业化路线合成a 一硫辛酸，分析表明该路线 在技术上经济上都有较大的优势，因此本文即以此合成路线作为研究对象。 捌 硫辛腴台成新丁岂的研究浙江人学硕十论文第二章化学药品和仪器 第三章化学药品和仪器 3 1 化学药品一览表 | 序号化学试剂规格生产厂家 l ， 过氧化二特丁基 耋9 70 上海化学试剂公司 i 2 环己酮 耋9 95 杭州双林化工试剂厂 3 乙烯基乙醚 兰9 5 0 自制 4 甲酸 兰8 8 0 宜兴市第二化学试剂厂 5 双氧水 毫3 0 0 上海瑞运精细化工研究所 6 氢溴酸 兰5 6 新合成化工公司 7 硫脲乏9 9 宁波化学试剂厂 8 二氯甲烷墓9 9 高晶精细化工有限公司 9 氢氧化钠 至9 5 浙江省兰溪市化工试剂厂 1 0 氢氧化钾兰8 2 杭州化学试剂厂 1 1 浓盐酸3 6 3 8 高晶精细化工有限公司 1 2 无水硫酸镁 耋9 8 o 上海试四赫维化工有限公司 1 3 异丙醇 童9 9 0 杭州i 双林化工试剂厂 s c h r u c h r a r d t ，8 0 1 1 1 4 硼氢化钠 耋9 6 o h r o h r e n b r u n n b e im u n c h r e n 1 5 去离子水a r浙江大学化学系 1 6 甲基叔丁基醚 耋9 9 8 t e d i a c o m p a n y , i n c 1 7 磷酸 8 5 高晶精细化工有限公司 1 8 甲醇9 9 5 杭州化学试剂厂 1 9 氯化亚砜三9 9 上海金山兴塔化工厂 2 0 浓硫酸9 5 9 8 兰溪市三鹰化工试剂厂 硫辛酸合成新t 艺的研究浙江人学坝i 。论文第三章化学药品和仪器 3 2 实验仪器一览表 霉 实验仪器规格 生产厂家 1 0 0 0f f l l ，华东医药玻仪分公司 1 四口烧瓶5 0 0 m l ， 2 5 0 m i 5 0 0 m l ，华东医药玻仪分公司 2单口烧瓶 2 5 0 m l ， 1 0 0 m 1 3恒压滴加漏斗l o o m l 华东医药玻仪分公司 4温度计2 0 0 华东医药玻仪分公司 5架盘药物天平b p i i 上海医用激光仪器厂 6 电子分析天平a e 2 0 0 s梅特勒一托利多仪器有限公司 7恒温水浴锅h h 巩义市英峪豫华仪器厂 8加热器 z h q巩义市英峪豫华仪器厂 9 磁力搅拌器 8 5 - 1 上海志威电器有限公司 1 0 电子恒速搅拌器j h s 一1杭州仪表电机厂 1 1 低温液体循环机d l s b巩义市英峪豫华仪器厂 1 2旋转蒸发器r e 5 2 c s 上海亚荣生化仪器厂 1 3水坏式循环泵s h z d 巩义市英峪豫华仪器厂 1 4 旋片式真空泵2 z x 一2浙江黄岩医疗器械厂 1 5高压釜m h r 新昌德力石化设备有限公司 1 6 恒温干燥箱 1 0 1 一l杭州蓝天化验仪器厂 1 7 气相色谱 1 1 0 2 上海分析仪器总厂 】8 高效液相色谱 l c l o a t 同本岛津公司 硫辛酸合成新t 艺的研究浙江大学倾 。论文 鸽三章实验结果0 讨论 第四章实验结果与讨论 4 1 2 一( 2 一乙氧基乙基) 环己酮的合成 0 4 1 1 实验部分 + 太专o c 2 h 5 + 卜o + o 0 0 2 h 5 4 1 1 1 实验步骤 在四口烧瓶中称取环己酮，搅拌加热，缓缓通入n 2 做保护气。在一定温度 下，缓慢滴加一定量二叔丁基过氧化物和乙烯基乙醚的混合溶液，滴加完毕后， 混合物继续反应一段时间。冷却至无回流，减压蒸馏除去低沸物和过量的环己酮。 残留物继续减压蒸馏，得到2 一( 2 - 乙氧基乙基) 环己酮粗品。 4 1 1 2 产物分析 一、核磁共振氢谱 将2 一( 2 - 乙氧基乙基) 环己酮粗品精馏得到高纯度的2 一( 2 - 乙氧基乙基) 环己酮，进行核磁共振氢谱分析，结果如下： 表4 12 一( 2 - 乙氧基乙基) 环己酮的各峰门属 化学位移6 ( p p m )氢数归属 0j 1 1 83八o u o 3 4 32 儿，o u + 硫辛酸合成新工艺的研究 浙江大学硕l 论文第三章实验结果与讨论 0 3 4 32 八八，o u + o 2 1 32 儿入，o u 0 2 5 01八o u + o 1 8 4 o 2 u 。 2 0 7 o 人。 1 3 92 u o 1 6 82 。v o 2 3 2 ，八o 2 u 2 3 8 实验产物的核磁氢谱各峰的化学位移与计算值基本吻合，说明成功合成了 2 一( 2 - 乙氧基乙基) 环己酮。 二、气相色谱分析 2 一( 2 - 乙氧基乙基) 环己酮粗品含量分析的主要方法是气相色谱分析，具体 硫辛酸合成新t 艺的研究浙江人学硕【：论文第三章实验结果oo 讨论 的色谱分析条件为：色谱柱：s e 一3 0 型毛细管柱柱温：2 0 0 ，检测温度：2 5 0 ，气化温度：2 8 0 ，灵敏度：8 ，衰减：3 ，进样量：0 2 微升。 在没有2 一( 2 - 乙氧基乙基) 环己酮的标样情况下，利用填料塔对第一步反 应的产物粗品精馏，得到的产物近似纯品，作为气相色谱分析标样。将其与环己 酮配成一定浓度的溶液，进行气相色谱分析，得到其色谱表观含量，如下表： 表4 - - 22 一( 2 - 乙氧基乙基) 环己酮色谱表观含蛀与实际含量对应表 l实际含量( ) 5 5 71 0 2 14 9 6 88 9 6 59 4 1 29 7 6 9 l 色谱表观含量( ) 1 9 35 0 03 6 0 78 3 5 39 0 5 39 5 0 1 作色谱表观含量一实际含量校j 下曲线如下： 1o 0 , 8 d 0 6 奇- ， 区 七k 0 4 0 2 o o 0 40 60 81o 色谱含量 图4 - 12 一( 2 - 乙氧基乙基) 一环己酮色谱校正曲线 因此2 一( 2 - 乙氧基乙基) 环己酮含量分析过程是先用气相色谱分析得到色 谱表观含量，再利用校f 曲线得出实际含量。 4 1 2 结果与讨论 硫辛酸台成新工艺的研究 浙江大学硕 论立第三章实验结果1 j 讨论 终止三个阶段“】。在链引发阶段，过氧化二特丁基在反应条件下均裂形成两吟 叩半丰呲一2 叩半。 c h 3c h 3c h 3 环己酮羰基邻位的碳氢键受羰基影响键能较小，在一定温度下能与自由基压， r o j r h 一。h 在链增长阶段，碳自由基与烯烃进行加成反应。由于碳自由基是缺电子性鲢 容易进攻电子云密度高的地方，也即氢原子多的碳原子，而且碳自由基的相对 ： 定性一般是：叔碳 仲碳 伯碳，由此可知其加成方向“。本反应生成反马尔科头 尼科夫规律的产物。 + 心、o c 2 h 5 。 ( i) 自由基( 1 i ) 继续和环己酮反应， 碳自由基。 o c 2 h 5 一_ o 0 0 2 h 5 ( i i ) 得到2 一( 2 - 烷氧基乙基) 环己酮和新白 h o o c 2 。 由于自由基中间体( 1 ) 没有立体专一性，所以丌环后的产物既有左旋体灭 有右旋体，不能得到单一的左旋或右旋的a 一硫辛酸。 。 硫辛艘台成新t 艺的研究浙江大学硕卜论文第三章实验结果j 讨论 在链终止阶段，自由基进行相互结合，生成副产物。 0 0 2 h 5 牟 o 2 o c 2 h 5 0o o 上述反应只是诸多自由基相互结合发生反应的三个例子，本文不对其一一列 举。这些反应产物的沸点都较高，最终残存于蒸馏釜液中，是本步反应的主要副 产物。 4 i 2 2 反应条件的优化 由于本反应是一个自由基反应，氧气的存在不利于自由基的增长，因此整个 优化实验都需要通氮气保护。温度是影响自由基反应的重要因素，有关二叔丁基 过氧化物在一定温度下分解半衰期的物性数据如下表： 表4 3_ 二叔j 基过氧化物、f 衰期与温度关系表 f 温度( ) 1 0 01 1 51 2 61 3 01 4 0 1 5 01 9 3 _- l 半衰期 2 1 8 h r3 4 h r1 0 h r6 5 h r2 2 h r 0 8 h ri m i n 因此本文重点对反应时间、反应温度和引发剂的用量进行了优化实验，得到 了最佳反应条件，此外还对环己酮的回收利用进行了实验探讨。 一、反应时间的优化 从上表中可以看到在1 4 0 。c 时，其半衰期为2 2 h r ，在该温度下反应时间需 6 h r 左右，是比较合适的。本实验中反应温度为1 4 0 。c ，乙烯基乙醚的滴加时间 是3 5 h r ，在保温0 h r 、l h r 、2 h r 、3 h r 、4 h r 时取样，样品用气相色谱分析，结 一 。 + 硫辛酸合成新工艺的研究 浙江大学硕上论文第三章实验结果与讨论 果如下 表4 42 一( 2 - 乙氧基乙基) 环己酮的含量与反应时间关系表 反应时间( h r ) 3 54 55 56 57 5 i2 一( 2 - 乙氧基乙基) 4 8 76 6 78 0 08 4 06 4 5 | 环己酮的含量( ) 以表中数掘作2 ( 2 一乙氧基乙基) 环己酮的含量和反应时间的关系曲线 567 厨训t 问( 小寸) 幽4 - 22 一( 2 - 乙氧基乙基) 耳己酮的含埘与反廊时间关系曲线 从表4 - 4 及上图可以看出：在实验条件下2 - ( 2 一乙氧基乙基) 环己酮的含 量在6 2 h r 时达到最高值，延长或缩短反应时间是不利的，最佳的反应时白j 为6 h r 左右。 二、反应温度的优化 由于温度对自由基引发剂的半衰期有很大影响，根据温度对自由基分解速率 的影响，做了在1 3 0 。c 、1 4 0 。c 、1 4 5 。( 2 和1 5 0 。c 温度下反应的优化实验。为使实 验结果具有可比性，四次实验物料的配比相同，环己酮：乙烯基乙醚：二叔丁基过 氧化物= 5 0 ：5 ：1 。实验采用温度5 c 左右的水作为回流的冷却水，使乙烯基乙醚 ( 沸点为3 7 * ( 2 ) 的损失量达到最小。实验结果如下： 9 ：2 加 瞄 蛐 = ； ” (辞牝泰夏g_ii饕垮遐 硫辛酸合成新t 艺的研究浙江入学硕 一论文第三章实验结果与讨论 表4 5 收率、釜液量与反应温度关系表 反应温度( )收率( ) 釜液量( g ) 1 3 06 0 62 6 5 0 1 4 06 3 12 7 0 2 1 4 55 9 12 8 5 2 1 5 04 3 73 0 9 9 根据上表作收率与温度的关系曲线 6 5 6 0 集5 5 三 5 0 4 5 4 0 1 3 51 4 01 4 5 厨删蔽( ) 图4 - 3 反麻温度与2 一乙氧基乙基环己酮收率关系曲线 由上图可见，2 一( 2 - 乙氧基乙基) 环己酮收率在反应温度为1 4 0 。c 达到最高 值，低于此温度时反应速率慢，反应不完全，收率降低，而在高于此温度时副反 应增多，对收率有更大的不利影响，因此本反应的最佳反应温度是1 4 0 。c 。 此外由表4 5 可知随着反应温度的升高，釜液量上升，原因在于反应温度高 于最佳温度时，自由基浓度过高，链终止反应增多，产生高沸点副产物随之增加， 因此过高的反应温度对反应不利。 三、引发剂用量的优化 在自由基反应中自由基引发剂的用量是重要的影响因素，因此本文对其进行 实验优化。在本实验中物料配比以环己酮：乙烯基乙醚：二叔丁基过氧化物 2 0 硫辛酸台成新t 艺的研究浙江大学硕。 ：论文第三章实验结果与讨论 = 5 0 ：5 ：l 为基准，适当的改变引发剂用量( 2 0 左右) ，在1 4 0 c 反应6 h r 进行实 验，结果如下： 表4 6 反惠收率、釜液鼍与引发剂刚最关系表 引发剂用量收率( ) 釜液量( g ) 【减少5 7 o2 6 1 8 j基准 6 3 12 6 9 6 l增加 4 6 1 2 7 4 8 从以上数据中可以看出引发剂用量对收率的影响是比较大的，以1 ：5 0 ( 环己 酮) 最为合适，增加或减少引发剂用量都会造成收率的降低。引发剂的用量减少， 自由基数量也随之减少，反应不够完全，因此釜液量少而且收率降低；而引发剂 用量增加，自由基数量随之增多，副反应增多，所以釜液量多收率降低。 四、环己酮回收利用 在本步反应中环己酮不仅参与反应，而且也作为溶剂大量使用，通过蒸馏环 己酮的回收率在8 0 左右，环己酮能否循环使用不仅是影响原料成本的重要部分 也是考察本路线是否适合工业化生产的因素之一。 为此进行对比实验，在第一个实验中直接将回收的环己酮( 含叔丁醇等低沸 物) 进行实验，2 一( 2 - 乙氧基乙基) 环己酮的收率仅有2 0 。在第二个实验中精 馏除去回收环己酮中的低沸物进行实验，2 ( 2 一乙氧基乙基) 环己酮的收率为 5 5 ，与使用新鲜环己酮时相差不大。因此通过精馏的回收环己酮是可以循环使 用的。 4 2 8 一乙氧基一6 一羟基辛酸内酯的合成 4 2 1 实验部分 2培iill，、。a， 、 。 o c 2 h 5 硫辛酸合成新丁艺的研究 浙江人学坝l 论文第三章实验结果j 讨论 4 2 1 1 实验步骤 将配比量的甲酸加入到2 - ( 2 - 乙氧基乙基) 环己酮粗品中，溶液颜色变成 深红色。水浴加热到反应温度，缓慢滴加双氧水，同时加入冰块来调节水浴温度。 滴加完毕继续保温反应一段时间，然后将混合物缓慢加热至一定温度。反应过程 中溶液颜色逐渐变淡，反应结束时为浅橙色。减压蒸馏除去反应物料中的甲酸和 水，所得浅黄色粘稠液体即为8 一乙氧基一6 羟基辛酸内酯粗品。 4 2 1 2 产物分析 一、核磁共振分析 将8 一乙氧基- 6 - 羟基辛酸内酯粗品进行精馏得到纯品，进行核磁共振氢谱分 析结果如下： 表4 78 一乙氧基一6 羟基辛酸内酯的箨峰门属 化学位移8 ( p p m )氢数归属 o 1 1 93 产沙。 o 3 4 42 产沙。v t o 3 4 82 产涉。 o 1 6 62 产沁。 o 5 1 21 产沙。 硫辛酸合成新t 艺的研究浙江大学坝士论文第三章实验结果j 讨论 o 1 6 22 少。 一 (y - - v r o o 1 3 92 r 沁。 o 1 8 62 。e 。 o | | 2 3 52 r a o ，、 ( , l u 实验产物的核磁氢谱各峰的化学位移与计算值基本吻合，说明成功合成了 8 一乙氧基一6 羟基辛酸内酯。 二、气相色谱分析 8 一乙氧基一6 一羟基辛酸内酯粗品的含量分析方法是气相色谱分析分析，具体 的色谱分析条件为：色谱柱：s e 一3 0 型毛细管柱，柱温：2 5 04 c ，检测温度：2 8 0 ，气化温度：2 9 0 ，灵敏度：8 ，衰减：3 ，进样量：0 2 微升。 4 2 2 结果与讨论 4 2 2 1 反应机理： 本步反应是酮类化合物的b a e y e r - v i l l i g e r 氧化反应。通过与过氧化剂( 如 过氧甲酸、过氧苯甲酸、问氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过硫酸和过二硫酸盐等) 反应，在羰基邻位引入一个氧原子，从而将酮类化合物转化成相应的酯，收率一 般较高1 16 】。反应中加入少量的硫酸或对甲苯磺酸作为酸性催化剂，可以加快反 应进程【1 7 】。 硫辛酸合成新1 二艺的研究 浙江火学预卜论文 塑兰皇塞堕堕墨! 三! 坐 o h r 一r 些r _ i 二r 垦! 里呈i 生r f i r r 一8 一r 些r _ 一阼鬯军灶r e 三一g r ， ( a )( b )( c ) o 酮类化合物与过氧酸进行反应生成中间体( c ) ，因其性质不同，o - - o 键可 能均裂也可能异裂，因此存在两种的反应机理 1 6 】。 l 、当发生o - - o 键的异裂时为离子型机理，反应式如下： r 一占一r 甲hr c rl l 。一一一r 1 _ 时旷r ( c ) o ( d ) o ho ho r 一3 一r r 一占+ 二吐r 一岂一o rr c r r c + u 卜r c r l + i oo r ( d )( e )( f ) 酮从质子化丌始后，得到碳正离子( b ) 。过酸对碳正离子加成生成( c ) ， ( c ) 失去良好的离去基团r 1 c 0 2 一得到( d ) ，然后r 基团向缺电子氧迁移后 生成( e ) ，( e ) 是酯( f ) 的质子化形式，( e ) 失去一个质子转变为( f ) 。 2 、当o - o 键发生均裂时反应为自由基机理，反应式如下：