（有机化学专业论文）杯4芳烃酯的合成及中性条件下对醇的酯化反应研究.pdf

中文摘要 本文主要研究了杯 4 芳烃酯类衍生物的合成及其应用。我们利用文献方法 合成了5 ，1 1 ，1 7 , 2 3 四叔丁基- 2 5 , 2 6 ，2 7 ，2 8 四羟基杯 4 芳烃、5 ，1 l ，1 7 ，2 3 四叔丁基 - 2 5 ，2 6 ，2 7 ，2 8 四氯甲酰基甲氧基杯 4 芳烃，以此化合物为平台分别与保护的丝氨 酸反应，虽然未得到目标化合物( 丝氨酸的环四肽) ，但是此实验为杯 4 芳烃的 应用开辟了新的方向。然后合成了5 ，1 1 ，1 7 ，2 3 四叔丁基- 2 5 ，2 7 二苯甲酰氧基 - 2 6 ，2 8 一二羟基杯 4 芳烃、5 ，1 1 ，1 7 ，2 3 - 四叔丁基2 5 , 2 7 一二邻氯苯甲酰氧基2 6 ，2 8 二羟基杯 4 芳烃、5 ，1 1 ，1 7 ，2 3 一四叔丁基2 5 ，2 6 ，2 7 , 2 8 四3 ，5 二甲氧基苯甲酰氧基 杯 4 芳烃和5 , 1 1 ，1 7 ，2 3 四叔丁基2 5 , 2 6 ，2 7 ，2 8 四3 ，5 - 二苄氧基苯甲酰氧基杯 4 芳烃等四种酯类衍生物，发现这类化合物中四酯的衍生物较难合成。我们发现其 中的5 ，1 1 ，1 7 ，2 3 四叔丁基2 5 ，2 6 ，2 7 ，2 8 四3 ，5 二苄氧基苯甲酰氧基杯 4 芳烃能在 没有任何催化剂存在的条件下，与醇类化合物比如甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、 异戊醇、苄醇发生酯交换发应，反应时间6 3 6 h ，产率9 0 7 3 ；当与位阻较大或 不活泼的醇类化合物比如胆固醇、环己醇、1 甲氧基2 ，3 二苄氧基葡萄糖、薄荷 醇、萘丁美醇反应时，反应时间长，转化率和产率低。而且研究发现5 , 1 1 ，1 7 ，2 3 四叔丁基2 5 ，2 6 ，2 7 ，2 8 四3 ，5 二甲氧基苯甲酰氧基杯 4 芳烃具有类似的酯交换 反应性质。此类物质能在没有任何催化剂存在的条件下发生酯交换反应，是一类 新型的酯交换反应，我们希望将此反应应用于酸碱敏感化合物的合成研究。 关键词：杯 4 芳烃、环四肽、酯交换反应、醇 a b s t r a c t t h i sp a p e rr e p o r t ss y n t h e s i sa n da p p l i c a t i o no f t h ed e r i v a t i v e so f c a l i x 4 a r e n e a c c o r d i n g t ot h el i t e r a t u r ep r o c e d u r e ，t h ec o m p o u n d5 ，11 ，1 7 , 2 3 - t e t r a - t e r t - b u t y l - 2 5 , 2 6 , 2 7 , 2 8 t e t r a - h y d r o x y c a l i x 4 a r e n e a n d5 ，1 1 ，1 7 , 2 3 - t e t r a - t e r t - b u t y l - 2 5 ，2 6 ，2 7 ，2 8 q e t r a ( c h l o r o f o r m y lm e t h o x y ) c a l i x 4 卸眦ew a ss y n t h e s i z e d ，w ea t t e m p t e dt ou s et h e m 私 p l a t f o r m st os y n t h e s i z ec y c l i ct e t r a p e p t i d e a l t h o u g ht h et a r g e tc o m p o u n dw a sn o t y i e l d e d ，w ef o u n dl l e wa p p l i c a t i o n sf o rc a l i x 【4 a r e n ee s t e r s a n dw es y n t h e s i z e d a n o t h e rf o u rc a l i ，： 4 a r e n ee s t e r s t h e s ee s t e r sw e r c5 , 1l ，1 7 ，2 3 - t e t r a - t e a - b u t y l - 2 5 ，2 7 一 d i b e n z o y l o x y - 2 6 , 2 8 - d i h y d r o x y c a l i x 4 a r e n e ， 5 ，1 1 ，1 7 ，2 3 - t e t r a - t e r t - b u t y l - 2 5 ，2 7 - d i ( 2 - e h l o r o - b e n z o y l o x y ) - 2 6 ，2 8 - d i h y d r o x y c a l i x 4 踟e ，5 ，1 1 ，1 7 , 2 3 - t e t r a - t e r t - b u t y t - 2 5 , 2 6 ， 2 7 ，2 8 一t e u a ( 3 ，5 - b i s m e t h o x y - b e n z o y l o x y ) c a l i x 4 a r e n e a n d 5 ，1 1 ，1 7 ，2 3 - t e r e a - t e r t - b u t y l - 2 5 , 2 6 ，2 7 , 2 8 - t e t r a ( 3 ，5 - b i s p h e n y l m e t h o x y b e n z o y l o x y ) c a l i xd a r e n e w ef o u n d t h a tt h ee s t e r 5 ，1 1 ，1 7 ，2 3 - t e r e a - t e r t - b i 町l - 2 5 ，2 6 ，2 7 ，2 8 - t e t r a ( 3 ，5 - b i s p h e n y l m e t h o x y - b u n z o y l o x y ) c a l i x 4 a r e n ee a s i l y r e a c t e dw i t hm e t h a n o l ，e t h a n o l ，i s o p r o p a n o l ， i s o b u t a n o l ，i s o p p e n t y ia l c o h o la n db e n z y la l c o h o lw i t h o u ta n yc a t a l y s t s t h e c o r r e s p o n d i n ge s t e r sw e r co b t a i n e di nh i g hy i e l d s ( 7 3 - 9 0 1t h et r a n s e s t e r i f i c a i t o n w e f ec o m p l e t e dw i t h i n6 - 3 6h o u r s b u tw h e nc a l i x 4 a r e n ee s t e r sr e a c t e dw i t h s t e r i c a l l yh i n d e r e da l c o h o l s ，b o t h t h ey i e l d sa n dt h er e a c t i o nr a t e sw e r en o t s a t i s f a c t o r y a n a l o g o u s l y , t h ec a l i x 4 a r e n e e s t e r 5 ，1 1 ，1 7 ，2 3 - t e t r a - t e r t - b u t y l 一 2 5 ，2 6 ，2 7 , 2 8 - t e t r a ( 3 ，5 - b i s m e t h o x y - b e n z o y l o x y ) c a l i x 4 l a r e n ee a s i l y t r a n s e s t e r i f i e d m e t h a n o l ， e t h a n o lw i t h o u t a n yc a t a l y s t s t h i sr e p r e s e n t s af l e w t y p e o f t r a n s e s t e r i f i c a t i o n k e y w o r d s ：c a l i x 4 a r e n e ，c y c l i ct e t r a p e p t i d e ，t r a n s e s t e r i f i c a i t o n , a l c o h o l s 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得苤鲞盘茎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名： 韶木 p - 签字日期：6年月桫日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解鑫鲞盘至有关保留、使用学位论文的规定。 特授权苤鲞基茎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：菇套导师签名： 签字日期：砂6 年月谚日 旁荪 签字日期：妒6 年月彬名 天津大学硕士论文第一章文献综述 1 1 杯芳烃应用研究进展 1 1 1 杯芳烃研究的起源 第一章文献综述 杯芳烃( c a l i x a r c n e ) 是由苯酚单元通过亚甲基连接起来的环状低聚物。早在 1 8 7 2 年，德国化学家b a e y e r 发现苯酚与甲醛水溶液加热可得到一种坚硬树脂状物 质。3 0 年后，比利时化学家b a g k e l a n d 对该反应重新研究，合成了酚醛树脂。在 4 0 年代，奥地利化学家a z i n k e 研究对位取代的酚与甲醛的反应，得到一种高熔 点的晶体化合物，并确定它是环状四聚体，这是杯芳烃发现的渊源。直到7 0 年代 末，随着对冠醚、环糊精等大环化合物广泛深入地研究，特别是可作为模拟酶的 可能性，这类化合物引起了美国化学家c d g u t s c h e 1 】极大的兴趣，并进行了系 统的研究，才使这类大环化合物引起化学家的关注。1 9 8 3 年g u t s c h e l 2 首先将酚醛 缩合成的杯形大环化合物命名为“杯芳烃”( c a l i x a r e n e ，c a l i x 源自希腊文酒杯， a r e n e 为芳香烃类1 。 1 1 2 杯芳烃的性质 在杯芳烃的命名中，将一个数字( 通用符为n ) 以方括号形式放在c a l i x 和a r b d _ e 之间，表示母体中苯酚单元的数目，如四个苯酚单元构成的杯芳烃c a l i x 4 a r e n e ， 中文译为杯 4 芳烃。考虑到衍生物取代基在杯芳烃母体的位置不同，对杯芳烃 环单元结构进行位置编号，指出取代基的位置。图1 给出对叔t 基杯 6 和杯 8 芳烃的结构和位置编号。通过控制不同的反应条件及引入适当的取代基，可得到 不同构象的杯芳烃。讨论杯芳烃的构象，主要从母体化合物出发，衍生物的构象 则可由母体的构象得出。例如杯 4 芳烃母体有四种构象，如图2 中g u t s c h e 称其为 “锥式”( c o n e ) ，“部分锥式”( p a r t i a l c o n e ) ，“1 , 2 交替式”( 1 ，2 a l t e r n a t e ) 和“l ，3 交替式”( 1 ，3 一a l t e r n a t e ) 。杯芳烃具有不同的立体异构，是由于a r - c h 2 加基团的。 键可以自由旋转产生。对于杯 6 芳烃的母体，则有8 种构象，分别为锥式、部分 天津大学硕士论文 第一章文献综述 锥式、1 ，2 交替、l ，3 交替、l ，4 交替、1 ，2 ，3 交替、l ，2 ，4 交替和1 ，3 ，5 交替。而对 于杯 8 芳烃母体，则预期构象更为复杂多变1 3 1 。 e a l 故 6 a r c n 。 c a l l x 8 a r e n e 图1 1 对叔丁基杯 6 和杯 8 芳烃结构和位置编号示意图 f i g 1 1s t r u c t u r ea n d n u m b e ro r d e rf o rt e r t - b u t y l c a l i x 6 a r e n ea n d - c a l i x 8 a r e n e r r r h c o r e p a r t i e a lc o r e 1 ，3 一a l t e m a t e1 ，2 一a l t e r n a t e 图l - 2 杯 4 芳烃四种基本结构 f i g 1 - 2t h ef o u rb a s i cc o n f o r m a t i o no f c a l y x 4 a r e n e 杯芳烃比相应的非环状化合物熔点高，绝大多数杯芳烃的熔点在3 0 0 以上， 有的可达4 0 0 0 ，当母体上被酯或醚等衍生化后，熔点会降低。而混合取代的情 况下，取代基的性质对熔点下降的影响更加明显 4 1 。多数杯芳烃在氯仿中有较大 的溶解度，而在其它的有机溶剂中如甲苯、二甲苯、丙酮等溶解度很小，因而可 方便地在溶剂中合成不溶产物。在母体上引入一些官能团，其溶解性可得到一定 的改善，当引入极性基团如磺酸基，可得到水溶性杯芳烃。杯芳烃物理性质主要 决定于酚羟基分子内氢键作用。这种作用的强弱可由i r 和。h n m r 光谱得知。杯 芳烃内聚羟基振动频率与自由羟基相比波数会明显变小【5 】。 对于杯芳烃母体结构的化学修饰，不仅可以通过引入各种官能团合成新的主 体化合物，还可以控制构象和阻碍构象间的自由转化。杯芳烃的衍生化反应主要 2 天津大学硕士论文 第一章文献综述 分为两大类，一类为酚羟基烷基化反应，在对位引入各种官能团。酚羟基与单官 能团试剂反应，很容易得到醚、酯、酮等衍生物。对于杯 4 芳烃锥式构象通常得 到四烷基化衍生物，如以b r c h 2 c o o r 、c i c h 2 c o n r 2 、c i c h 2 c o r 为试剂，可分 别得到酯、酰胺和酮的衍生物。另一类为先用a 1 c h 处理使杯芳烃母体发生脱叔 丁基反应，进一步进行亲电反应，如：卤代、硝化、磺化、氯甲烷化、氨基甲烷 化、酰化以及重氮盐偶联等【6 】。 1 1 3 杯芳烃应用研究进展 杯芳烃衍生物的应用领域主要为：离子传输、分离与提取、人工酶模型、分 子建筑块、色谱分析、功能材料、催化剂等。 利用杯芳烃可塑地包结客体的性质，可以进行分离提纯。杯芳烃的衍生物不 仅对碱金属1 7 、碱土金属吲有离子识别作用，而且也对过渡金属【9 】和稀土金属【1 0 l 有很好的识别作用。s h i n k a i 】报道了对磺基杯芳烃经几步化学反应键合到交连 的氯甲级化聚苯乙烯而得到的树脂可提取海水中的铀。后来又有人研究了杯【4 】 芳烃的含磷衍生物作为钙离子p v c 膜选择性电极，可以将钙离子与镁离子和碱金 属离子分离开，并且研究证明该电极的寿命可达7 周。t a k a n i k ok a k o 1 2 1 等人研究 了杯【4 芳烃的羧酸类衍生物作为载体通过液膜对于h o 、e r 、y - - 种稀土离子的分 离富集能力，并且研究了有n a + 存在时，稀土离子通过液膜的渗透率提高1 0 0 倍。 色谱分离作为一种高效的分离手段促进了杯芳烃化学的发展。杯芳烃在色谱方面 的应用主要是作为色谱分离的添加剂和用于合成色谱固定相，而且发展了以杯 4 芳烃和杯 6 芳烃的磺酸盐作为反相高效液相色谱流动相添加剂来分离硝基酚类 化合物。 适当修饰的杯芳烃具有优良的相转移催化性能。最早是人们发现了一系列杯 4 芳烃的含c h p ( o ) p h 2 基团的衍生物，并与金属离子r h 、p d 形成配合物用作催 化剂。b u f i k s f 】首次发现带有乙氧链的杯芳烃在非极性介质中具有相转移催化能 力。另外，杯芳烃具有模拟生物酶的催化性能。u n g a r o 1 4 j 等研究发现杯芳烃单 冠醚的b a 2 + 包结构可以作为转乙酰酶模型。杯芳烃硫杂冠醚与k 2 p t c h 以及杯芳硫 杂冠聚合物与k 2 p t c l 4 h 和r n c l 3 反应的包结构都是非常有效的硅氢加成催化剂， 具有反应温度低、速度快、产率高的特点。 在杯芳烃的上缘和下缘引入适当的功能基团，可得到以杯环为骨架的带有亲 脂性、亲水性和具有离子载体能力的主体分子，能通过各种化学作用识别客体分 子，从而实现配位、能量交换等功能。刘育【l5 j 等采用荧光光谱法考察了水溶性 杯芳烃与吖啶染料的分子识别，发现主一客体间配合物的稳定性随杯芳烃的尺寸 增加而增强，在对主客体配合物荧光研究时，发现上缘衍生物的杯芳烃磺酸对 天津大学硕士论文 第一章文献综述 吖啶红的荧光有增强作用，这一结果被归结为氢键、疏水作用、静电作用的协同 效应。 杯芳烃在其他方面还具有重要的应用，如l - b 膜的制低有机材料的稳定 剂、光维传感器、水污染控制、离子选择性电极、液晶等。另外，在非线性光学 材料和医学等领域均有应用。尽管杯芳烃衍生物在各个领域的应用已经取得了很 大的进展，但是也存在一些问题。例如：杯芳烃的合成难度大，不像环糊精那样 天然易得；杯芳烃是一个多反应点的化合物，这就面临全部衍生化还是部分衍生 化，以及区域选择性问题，如杯 4 芳烃的二衍生化合物，就有1 ，2 取代和l ，3 取代的问题。功能化杯芳烃已成为杯芳烃化合物的一个重要课题，其目的就是 想得到特定空穴结构或特定功能的衍生物。可以预期，随着新种类杯芳烃衍生物 的不断合成和研究，这种新型大环配体将具有更广阔的工业应用前景。 1 2 环肽研究进展 1 2 1 环肽化学的起源 1 9 9 4 年，f a u l k n e r d x 组从菲律宾海域采集的海绵中分离出两个具有2 3 员环的 环肽化合物【1 6 】，并鉴定了此化合物结构。它们可以被归结为六肽，其中除了一 个甘氨酸片段外其余均为非天然氨基酸片段。这里有三个非天然氨基酸片段为第 一次被发现：一个是带有多个羟基的b 氨基酸片段；另一个是d 型的2 羧基色氨 酸片段；还有一个是高度不稳定的片段。经活性测试研究，他们发现这两个环肽 化合物具有很强的抗真菌活性。1 9 9 8 年，f a u l k n e r d x 组又从菲律宾海域采集的海 绵中分离出三个与结构类似的环肽化合物i l ”。在2 0 0 0 年，他们在帕劳群岛海域 的海绵中也分离到了四个相应的家族成员i l m 。从它们的结构上看，这个家族的 成员的主要差别在于上面所提到的三个非天然氨基酸片段，即多个羟基的q 氨基 酸片段，d 型的色氨酸片段和吡咯烷酮片段。后来分离出来的这些化合物同样也 具有强的抗真菌活性。同时它们也被发现有细胞毒性。它们对于白色假丝酵母的 抑制活性以及对h c t1 1 6 细胞线的细胞毒性，科学家们也进行了研究。 在自然界中起着重要作用的环肽一般可以分为两类：均环肽( h o m o d e t i c c y c l o p e p t i d e ) 和杂环肽( h e t e r o d e t i cc y c l o p e p t i d e ) 理论上讲，大多数形成肽键的方法 都适用于肽环的闭合，然而实际上的环化反应仍然需要对以下问题进行特别的考 虑：开链化合物或线肽闭合的难易程度。通常要由几种因素综合起来决定；闭合 环的大小、线状肽环二聚合化的倾向以及环化是否是分子内反应等都是需要考虑 4 天津大学硕士论文 第一章文献综述 的问题；环中官能团的不同使得合成的方法也不尽相同。但在涉及到每一个具 体的合成步骤如各种官能基团保护基的接入和脱落、二硫环闭合时的巯基氧化以 及胩的内酯或内酰胺化等方面。即使是涉及到复杂生化现象的很多杂环肽的合 成，也仍有一定的经验可循。由逐步合成和片段组两种合成途径构合成的液相合 成与固相合成，依旧是环肽合成的经典方法。 近几年环肽合成的发展使得涉及此领域的各个方面都有了迅速的发展。由于 环肽化合物的结构新颖并具有有趣的生理活性，在经报道之后，立即引起了合成 化学家的兴趣。日本的s 1 1 i o i r i 教授首先报道了在海绵中发现的多元环肽的四个非 常见氨基酸片段的合成【l 明。目前，国际上还有一些小组在进行同样的合成研究， 但是有关它们全合成的报道还未出现。 1 2 2 环肽合成方法的发展 有关环肽的合成文献从5 0 年代起就开始不断地增长，最初的研究当然是从对 天然产物的了解起步。自然界中，环肽是普遍存在的。因此，对天然存在产物的 分析、解读、模拟乃至改性仍然是环肽研究中的主要工作之一。1 9 9 5 年，b o d i 2 0 】 对新的环状促黑素( c y c l i cm c l a n o t r o p i n ) 片段类似物的合成、生物活性及其构象作 了研究。在模拟微囊藻( m i c r o c y s t i n ) 的环肽的台成方面，t a y l o r t 2 l 】等人了做比较 完善的工作。涉及到生命中的某些生化现象时，有v e l e k 9 2 l 对人体免疫球蛋白 i g fi 和i g f i i 的环九肽类似物的合成工作。以及z h o u t z 3 对在粗糙链孢霉 ( n e l 】r o s p o r ae r a s s a ) 中涉及到铁离子输运的一系列小环肽( s i d e r o p h o r e s ) 的合成工 作。前苏联的科学家合成了胸腺血清因子( t h y m u ss e r u mf a c t o r ) 的活性片段环状类 似物，并发现它们在治疗慢性细菌感染所引起的免疫系统紊乱时。显示了潜在的 应用价值。此外，还有科协家们使用固相肽合成( s p p s ) 方法，合成了人体逆病毒 h i vi 的病毒粒子n c p7 的环状衍生物，并且用1 h n m r 方法作了详细的构象研 究。蛋白质胶原方面似已不再是热点。但l i k o l 2 4 j 与其台作者合成的环状胶原 ( c y c l i cc o l l a g e n ) 序列类似物的工作，仍然让人称道。中等大小环肽合成的报道最 近几年也有增多的趋势。c a b r e l e l 2 5 1 等人合成了3 6 个残基的肽激素神经肽 n p y ( n e u r o p e p t i d e y ) 的三个环状类似物。研究者采用的是固相合成的f m o c 策略， 对负载树脂进行比较后选用了h m p b m b h a 和w a n g 树脂。每个带n 或c 端基的 n p y 的四肽片段隔以不同的间隔群：6 氨基己酸、b 丙氨酸或a l a - a i b 环化是在树 脂上进行的。h o b t ，d i c 或h o b t 厂r b l l j 用于环的闭合。在三氟乙醇中所作的c d 光谱表明。3 种环肽都呈i 和i i i 型1 3 扭转结构。类似的研究还有r i p k a 等人在1 9 9 3 年所做的工作闭。植物中提取的产物很多也涉及到环肽。国内一些人曾在中药 里提取并合成了环寡肽。而c y c l o p s y c h o t r i d e ( c p d 也是从一种热带植物( p s y e h o t r i a 天津大学硕士论文第一章文献综述 l o n g i p e s ) 6 0 分离出的。它同时也是自然界中发现的最大的环肽之一。c p l 有3 1 个 残基。e n d - t o - e n d 的环肽带有三个二硫键，并表现出对神经紧张素( n e u r o t 黜i o n ) 受体粘接的抑制作用。l u 和t a m 2 7 发展了一种新的方法，用于没有活化和保护步 骤肽的正交环化。他们采用了三角网( t r i a n g u l a t i o n ) 策略进行了合成。作为未保护 的含有一个n 。半胱氨酸和c o 硫酯的线性前体肽，通过树脂最后用在g l y 3 和c y s - 1 环化的受阻区域所选的相应的n i - 和c “端基残基。两步二硫键形成策略参考t y a n g 在1 9 9 4 年的工作【2 8 j 。整个反应从粗肽到肽从树脂上的脱落可以在一个容器中反 应，对于商业化生产十分有利。 某些环肽具有一些特殊的性质，这使得它们能够具有特殊的应用。以环r g d 肽类似物为例，它们作为蛋白质受体拮抗物和抗凝血剂等方面的应用引起了许多 研究人员的兴趣，在此方面合成了新的r g d 两亲环肽。除此之外，能够用作拮 抗物的环肽仍有不少，通过在含羟基色氯酸的环肽上，直接进行含溴的生物模拟 引入而得到了调钙蛋白拮抗物。h a r r i s l 2 9 1 设计并合成的环肽，可以作为t c 9 9 标记 的血纤维蛋f 刍( f i b r i n o g e n ) 受体拮抗物而对血栓症进行检测。后来应用固相与液 相、b o c 与f m o e 正交保护结台，合成了环( d a s pp r o d v a l l e udt r p ) ，从而得到 环状内皮素( e n d o t h e l i n ) 拮抗物。另外，n e u g e b a u e r i 3 0 】等用固相合成得到头对尾 ( h e a d - t o - t a i l ) 环肽也是一种拮抗物。环肽还可以作为某些蛋白和酶的抑制剂，则 已是人所众知的。a k a m a t s u 3 1 1 等在1 9 9 6 年报道了对酪氨酸磷酸酶 ( 1 y r o s i n e p b o s p h a t a s e ) 具抑制性的环肽的合成。科学家们对环肽螯台剂作了设计与 台成，合成的环状金属肽可以螫合过氧化歧化( s u p e x i d e d i s m u t a s e ) 的铜锌中 心。环肽最大的应用仍然是在医药上。大部分的抗菌素都与环肽有关，并且这方 面新的研究成果仍在不断出现。w a n g p z j 利用“三甲基锁( t r i m e t h y ll o c k ) ”促进的 内酯化反应合成了一个新的酯酶敏感性环肽前药系统。后来有科学家在此基础上 合成了骨生长肽的环肽类似物。目标产物a l k r q g r i l y g f g g 是一个含1 4 个氨基酸的内 生肽( e n d o g e n o u s ) 。被认作是在治疗突发性骨折、牙龈疾病及骨质疏松症方面极 有潜力的药剂。合成中线性肽是由固相肽合成方法通过b o c 化学和标准的支链保 护策略得到的，环化是在高稀释态下，用二苯基磷酰基叠氮化物作偶合剂。带有 a s p 和a i b 的肽使用k a i s e r 肟树脂。环化的同时也伴随树脂的脱落，所得1 1 种o g p 粗品可很容易用r p h p l c 纯化。还有一个非常值得一提的工作是b e r e 吐k o v s 虹y 刚 与其同事所做的可以预防i 型糖尿病的m h c ( m a j o rh i s t o e o m p a t i b i l i t yc o m p l e x ) m 级衍生环肽疫苗的合成，所得的合成肽是通过形成尾对尾的二硫键而环化，合成 采用通常的f m o c 方法。而环化有两种方法：商业用的环化树脂e k a t h i o x 和空气氧 化。使用过量的树脂时基本没有副反应。空气氧化在p h = 1 0 ，3 7 3 5 下进行。两 小时完成抗菌是环肽的一大功能。k u r o k a w a l 3 4 】等利用一种新的肽偶合方法进行 6 天津大学硕士论文 第一章文献综述 了e e h i n o e a n d i nd 的立体选择性全合成，得到了抗真菌环肽。后来在1 9 9 1 年合成 了g s l 4 环十四肽以后。以头对尾环肽g r a m i c i d i ns ( g s ) 作为新的肽抗菌素设计的 基础，使g s l 4 显示了高溶血活性和两亲性。同时，他们又合成了具有低溶血活 性的环状抗菌肽g s l 4 k 4 。 环肽产物结构的复杂性使得不同的目标产物总得用不同的方法和策略。将各 种保护基和偶联方法组合构成了肽合成的战术，同时在用片段组合成较长肽链 时，还涉及到环肽合成的策略。在头对, 尾( h e a d t a i l l 环肽的合成中，y a n g 3 5 ) 等 就在固相法中用磺酰胺“安全拉手”连接，在环化的同时树脂脱离而得到环肽。 a i s i n a 3 6 在合成这种环肤时也采用了类似的赖氨酸支链固定方法。在肽的合成手 段上，d e l f o r g e 3 7 1 用于自动合成的环肽上还带有一支链尾，可以用来进行后续 的化学接枝。在k a t e s l 3 8 等所做的工作中，烯丙基可自动脱除而用于连续流动的 环肽和接枝肽的合成合成策略上，使用f m o c 与半永久性保护基( 包括b o c 基) 配套 构成正交保护是经典合成方法。在较为困难的一些环肽的合成中，m e u t e r m a n s t 3 9 j 等通过引入一种新的光不稳定的辅助物，使用环收缩策略取得了成功。有科学家 应用此策略成功合成了环二肽i 蛐】。 o t - b u ， n 朋“， o t - b u o hi - i v 8 ，j一 、c h o 辱竺哿 b 。r c o o hb ? 一 孙 噢旦b 逛 i ，h - i 1 a l a - o b no rh - p h e - o b n ，n a ( o a c ) 3 b h , t h f ；i i ，( b o c ) 2 0 ，c 1 - 1 2 c | 2 ；i i i , c b z 。p h e - o ho r c b z - b a l a - o h ，d c c ，d m a p ，c h 2 c 1 2 ；i v ，h 2 , p d c ，e t o a e - i p r o h = 4 ：l ；v ，e d c - h o b t ( 5 e q u i v ) ；v i ，t f a - c h 2 c 1 2 1 ：l ；v i i ，n a l - c 0 3 ，e t o a c ；v i i i ，m e l ，k 2 c 0 3 ，f o l l o w e db yn a , n h 3 ( i ) r e i c h w e i n 和r e i c h w e i n1 4 1 等用环闭合置换( r i n g - c l o s i n gm e t a t h e s i s ) 也较好地合成 了环肽。在固相合成环肽时，k a t e s 应用了三维正交策略并加以发展。美国内什 维尔的t a m 在肽合成中引入一个新b l o a l o c kl i g a t i o n ) 途径，在水溶液中用未保护 的肽片段通过酰胺键来进行肽的合成，由于它独有的化学选择性，文章作者以这 条途径作正交偶合进行了一系列合成，并在最近对这种方法在肽、肽仿生物、蛋 白质方面的合成进行了系统的评述。h n l b v 和埘l k c l 4 2 】等也在固相载体上合成了 具有生物活性的环肽和二环肽如环状c c k 5 类似物等。这种肽的合成是在半自动 7 天津大学硕士论文第一章文献综述 合成仪上进行的，固相载体为m b h a 树脂。b o c 保护的氨基酸偶合时所用试剂d i c h o b t d i e a 。经r p h p l c 纯化得到目标产物。合成设计方面值得一提的还 有d o n o w a k i 和i s h i d a 等为离子通道所做的环肽设计与合成【4 3 】。以此策略，他们合 成了带有胆酸盐、长的酰基链或长的肷链的环肽，能够插入到双层膜中并起着离 子通道的作用。带胆酸盐的环肽收率为1i ，带长肽链的环肽收率为5 。 目前，环肽合成的新技术、新方法仍在日新月异地发展，比如使用化学和酶 共同作用的方法h 。随着人类基因组计划的完成和后基因组计划的实施，将会 使人们对生命现象本质的认识进一步加深，环肽的应用将会更加广泛。我国已有 一些人致力于此项研究，并有一批高水平的成果发表。国家也已将多肽( 包括环 肽) 的研究列入了重要研究课题。但总体上我国仍然处于起步阶段，我们应该 在这方面集中更多的力量，并加强国际合作，使我们在这方面的研究能够更快地 赶上国际先进水平。 1 3 酯交换反应 酯交换反应作为一类经典的有机反应，广泛地应用于实验室工作和工业生产 中。有机化学家们利用这一方便的反应合成各种酯，在某些场合，利用酯交换反 应合成酯比利用羧酸与醇反应生成酯有更多的优点。比如，有些羧酸不易溶于有 机溶剂，而酯通常都是溶于有机溶剂的，此时就难以发生均一的酯化反应。当用 作反应底物的羧酸不稳定或难以分离时，酯与酯之间的交换反应就特别有用了。 酯交换反应可以在无水的条件进行，于是可以引入对水敏感的物质到反应体系。 酯交换反应不仅可以用于纯有机合成，还可以用于合成聚合物比如内酯的开环聚 合。除了实验室的应用，酯交换反应在工业上的应用也有了很长的历史。酯交换 反应在涂料工业中起着重要的作用，比如在醇酸树脂的加工中。在上世纪中叶， 对苯二酸甲酯与乙二醇的酯交换反应是生产聚酯产品的决定步骤。显然，酯交换 工程在现代工业中的潜在应用价值并没有减少，比如碳酸乙二醇酯与甲醇反应生 成乙二醇和碳酸二甲酯。酯交换反应是通过烷氧基部分的相互交换由一种酯生成 另一种酯的过程。酯交换反应是平衡过程，理论上将两种物质简单的混合就会发 生反应。然而，我们很久之前就知道酯交换反应需要在酸或碱的催化下进行的。 因为其多功能性，人们对于酸或碱催化的反应进行了大量的研究。明显地，以前 酸或碱催化的酯交换反应已经不能满足现代化学合成对于效率和选择性的要求。 所以非常自然地，人们开始寻找更新的催化剂。最近出现了很多以酶作为催化剂 的研究工作【4 5 1 。 8 天津大学硕士论文第一章文献综述 1 3 1 酸催化酯交换反应 酯交换反应在传统上并且常常是在酸的催化下发生的，这些酸是硫酸、磺酸、 磷酸、盐酸。丙烯酸酯是常用的聚合物原料，可以由丙烯酸甲酯在硫酸或对甲苯 磺酸的催化下通过酯交换反应生成高级丙烯酸酯【拍】。丙烯酸硝基烷基酯也是在 酸催化下通过丙烯酸甲酯的酯交换反应生成的忡】。不断移去酯交换反应中产生 的醇，可以提高目标酯的产率。烯醇的酯交换反应，初始产生的醇通过自发的异 构化反应生成羰基化合物而消耗，反应平衡偏向生成目标酯的方向。实际上，醋 酸异丙稀酯能很好地将醇乙酰化【4 s 】。反应式如下： 卜吮一+ 人 科学家研究了大量异丙稀基酯用于合成更高位阻酯的反应。异丙稀基酯在对甲苯 磺酸的催化下与相应的醇反应5 - 1 0 1 1 1 i n ，得到目标酯，产率为7 5 9 5 t 4 9 1 。 喁一 挚一嗒+ 煳一啪一酷 一土吗 最近，有科学家报道利用酸催化的内酯化反应得到了薄荷内酯| 5 0 】。反应式如下： ) 2 p - t o l u e n e s u l f o n i ca c i d 2 其中l 和2 的比例为1 ：6 ，这是一个非常新颖和有用的反应。原酸酯也是比较 易于发生酸催化的酯交换反应。原甲酸三乙酯在加热不断蒸去乙醇的情况下能够 转化成高级的类似的酯，这个过程可以用少量的硫酸进行催化。若用原甲酸三甲 酯反应会更加优先发生，用这一新的方法可以制备原甲酸三异丙酯和原甲酸三叔 丁基酯，而没有酸的催化条件下是不会生成这两种产物的【5 l 】。 9 文教 醑。好 天津大学硕士论文第一章文献综述 r c ( o r ) 3 + 3 e t o h 将原酸酯与b 溴代醇在盐酸的催化下反应，然后用叔丁醇甲处理，能够得到其它 方法很难得到的原酸烯醇酯【5 2 】。 r c ( o c ，2 h s ) 3h o c ( r ) c i 1 2 c v h c i - r c ( o h ) c 王2 c 1 ) 3 兰竖鉴+ r q o c 倒) = = = a ) 3 1 3 2 碱催化酯交换反应 碱催化的酯交换反应是另一种惯用的、常用的酯交换反应。这类反应从1 8 8 0 年就已经出现，但直到1 9 9 2 年，系统的研究才以一种全面的规模出现。大量的 金属醇类化合物应用与这一催化体系，但最常用的还是醇钠和醇钾。除了这些， 醋酸盐、氧化物、碳酸盐有时也会被使用。这一反应的动力学研究是分析甲醇钠 催化下，邻位、间位、对位取代的苯甲酸酯的甲醇分解作用生成甲酯。其结果与 亲核进攻醇盐离子的机理一致( 5 3 1 。这类反应在伯醇中平稳地进行，在仲醇和叔 醇中会很缓慢。乙醇钠催化的酯交换反应被证明是最有效的由丫- 二乙基氨基d - 苯基丁酸甲酯得到十二乙基氨基a 苯基丁酸其它多种酯的方法。而这些酯是很 好的低毒性的抗痉挛药物1 5 4 】。在某些时候当催化反应不能进行时，引入化学计 量的金属醇类化合物对于反应是非常有用的。由乙基氯化镁和醇反应制备烷氧基 溴化镁，然后将烷氧基溴化镁与丙烯酸、甲基丙烯酸、a 卤代丙烯酸、碳酸或 丙二酸的甲酯或乙酯反应，会得到相应的酯和碳酸盐。而这些酯和碳酸盐在其它 条件下不是很容易就得到的，比如1 甲基、异丁基、环己烯基的衍生物被分离得 到。7 。7 二甲氧基羰基降烷和7 ，7 二甲氧基降- 3 - 烯中的面外甲氧基羰基选择性地 被一个叔丁基类似物取代。反应需要在无水叔丁醇中进行，且要加入等摩尔量的 叔丁醇钾和4 a 分子筛p ”。 c o o m e ：里! q 墅星竺q 量 姒4 a m et b u o k r b u o h 面i 磊+ c o o t b u 取代的苯甲酸叔丁醇酯可以由苯甲酸苯酯与等摩尔量或过量的醇钾在液氨中反 应而方便地得到。有两点决定了反应向我们要求的方向进行。首先，苯氧基离子 比脂肪族的烷氧基是更好的离去基团。其次，酚钾在反应媒介中要难于溶解5 6 1 。 1 0 天津大学硕士论文 第一章文献综述 n q n n 3 某些化合物对于强酸、强碱敏感，这时我们可以使用氰化钾。甲酯类化合物在乙 醇溶剂中，在氰化钾作用下，于2 5 * ( 2 反应3 h ，就得到乙酯类化合物。这一反应 推测起来是通过生成酰基氰类化合物的中间体，然后此中间体与大大过量的乙醇 反应得到产物【明。 后来，这一反应应用于金合欢酸甲酯的酯交换反应。在回流的乙醇中，通过金合 欢酸甲酯与氰化钾反应，得到的金合欢酸乙酯是2 一反式( 9 4 ) 和2 - 顺式( 3 呦异构 体的混合物。如果用丙醇，由于在类似的条件下更高的回流温度，使得2 双键发 生严重的异构化现象。棕榈酸甲酯可以9 0 转化成棕榈酸乙酯或丙酯，但是苯甲 人一人一人，c o o m 。 e ：z = 9 6 ：4 一 人一人人，c o 。舛 0 4 5 k c n e t o lr e l a x , 9 0 酸甲酯的转化率只有5 0 到6 0 t 5 舯。 1 3 3 胺催化酯交换反应 3 强碱性的胺在催化酯交换反应反面已经有越来越广泛的应用。t a b e r 等人发 现4 - 二甲基胺基吡啶在催化合成b 酮酯的反应中很有效【5 9 1 。由于烯酮酯类化合 物在酯交换反应方面有一些与众不同的地方，值得我们对其历史做细致的评价。 c o r r o l l 6 0 j 和b a d e r l 6 1 】分别独立地发现了烯酮类化合物可以在没有催化剂地存在 下，将酯和醇简单地加热就可以发生酯交换反应。丙二酸酯和乙二酸酯也有类似 的反应【6 2 】。乙酰乙酸酯的金属络和物也能在没有催化剂的条件下发生酯交换反 应只不过反应较慢1 6 3 】。在乙酰乙酸酯的2 位上若有二元烷基的取代，则会阻止 与甲醇的反应，而只有一元取代的乙酰乙酸酯却可以发生这种反应。这说明了活 泼氢质子是反应的必要条件。这一标准使得b a d e r 等人猜想反应中有环烯醇类化 合物中间体a 和b 的存在： 天津大学硕士论文 第一章文献综述 然而，现在的动力学研究表明两分子的反应机理是不充分的，这是依据对于醇浓 度的独立的反应比率，以及高的反应活化焓和相应低的负的活化熵 6 4 】。这一结 果根据酰基烯酮的中间体说明： 人人衄i 【h 3 c 一一萨c 一。】三人人勰 这一机理能被动力学和矩阵红外谱图。更进一步的证明。同时这一结果揭示了乙酰 乙酸叔丁基酯和乙酰乙酸叔戊基酯相比其它空间位阻小的酯反应速度快1 5 到 2 0 。这一发现使得科学家们利用能够购买的乙酰乙酸叔丁基酯作为通用的乙酰 乙酸化试剂【6 5 】。这些酯与等摩尔的醇在甲苯或者二甲苯中加热到1 0 0 1 5 0 c ，在 没有任何催化剂存在下可以得到多种乙酰乙酸酯。这一反应不断发展，在实践应 用上很有意义。比如利用耐储存、易得的原料制备乙酰乙酸酯和有用的化学中间 体。我们注意到这一交替的过程是乙烯酮的醇解过程，乙烯酮由于其催泪作用、 毒性，以及运输上的困难，人们常常避免应用。除了这些扩展的研究，t a b e r 等 人还发现在d m a p ( 4 - 二甲基胺基吡啶) 的存在下，乙酰乙酸甲酯能