糖尿病神经病变治疗与思考.ppt

糖尿病神经病变的思考与治疗,济宁医学院附属医院内分泌一科孙琳,目录,糖尿病神经病变发病率高，危害严重糖尿病神经病变漏诊率高强化降糖治疗对糖尿病神经病变无效,糖尿病神经病变发病机制,2,糖尿病神经病变是微血管病变,糖尿病神经病变流行病学,1,指南建议治疗应改善微循环早期应用凯那可显著改善微循环后期应用凯时靶向改善病变血管微循环,3,糖尿病神经病变的治疗,中国糖尿病防治指南2008,中国糖尿病微血管并发症患病率高,中国糖尿病防治指南2008指出，微血管并发症眼部病变、肾脏病变、神经病变患病率都很高，特别是神经病变，高达60.3%。,KORAF4研究显示：糖尿病前期人群也易发生周围神经病变,IFG和IGT人群中多发性四肢末端感觉运动神经病变（DSPN）的患病率与糖尿病患者相似，其中IFG-IGT人群患病率接近正常人群的3倍,DiabetesCare.publishedonlineJune29,2012,糖尿病神经病变的危害,周围神经病变可致关节脱位、畸形，影响关节功能，并导致下肢溃疡、坏疽甚至截肢，严重影响患者生活质量自主神经病变可引起胃肠道、泌尿生殖系及心血管等症状，可导致无痛性心梗甚至猝死,2008年中国糖尿病防治指南,神经病变与病程呈正相关,YagihashiS,YamagishiS,WadaR.Pathologyandpathogeneticmechanismsofdiabeticneuropathy:correlationwithclinicalsignsandsymptoms.DiabetesResClinPract.2007;77S184-9.,病变初期神经纤维变性或者髓鞘再生功能损害，临床表现为疼痛或感觉异常等阳性症状晚期神经纤维数量逐渐减少，表现为感觉消失（阴性症状）的区域以及严重程度不断增加神经内膜微血管的数量随着神经纤维数减少相应降低，且基底膜增厚,致残性,有症状,无症状,无证据,N3：致残性神经病变,N2：症状性神经病变,N2a：有症状、体征且检测异常N2b：N2a+显著踝关节内翻缺陷,N1：无症状性糖尿病神经病变,N1a：没有症状或体征但神经病变检测*异常N1b：检测异常且神经检查（+）,N0：无糖尿病神经病变客观证据,无症状无神经病变,糖尿病神经病变分期,*神经传导，定量感觉检查（QST），或自主神经检测异常,ANDREWJMB,etal.DIABETESCARE,VOLUME27,NUMBER6,JUNE2004.,糖尿病神经病变漏诊率高,纳入40岁以上糖尿病患者419例，调研其下肢病变发病率，显示糖尿病神经病变无症状患者占患者总数一半以上，导致漏诊率高，治疗延迟。,EDWARDWG,etal.DIABETESCARE,VOLUME27,NUMBER7,JULY2004.,下肢动脉疾病,周围神经病变,溃疡,任何下肢疾病,糖尿病早期神经病变无症状患者比例较高，导致漏诊率高,有神经病变主诉者25%,经音叉震动觉检查50%,电生理检查增至80%,经复杂的周围感觉神经与自主神经功能检查阳性率高达90%,赵志刚.中华医学会糖尿病学分会第14次全国学术会议.苏州，2010年11月.,Steno-2研究-多因素干预治疗13.3年神经病变患病率仍很高,GaedeP,etal.NEnglJMed.2008;358(6):580-91.,强化治疗,传统治疗,应根据发病机制选择合适的治疗方法,ANDREWJM,etal.DIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER4,APRIL2005.,目录,糖尿病神经病变发病率高，危害严重糖尿病神经病变漏诊率高强化降糖治疗对糖尿病神经病变无效,糖尿病神经病变发病机制,2,糖尿病神经病变是微血管病变,糖尿病神经病变流行病学,1,指南建议治疗应改善微循环早期应用凯那可显著改善微循环后期应用凯时靶向改善病变血管微循环,3,糖尿病神经病变的治疗,糖尿病神经病变发生机制,NECameron,etal.Diabetologia(2001)44:1973-1988.,神经血供不足,神经内膜缺氧,微血管损伤,神经病变,将糖尿病视网膜病变、肾脏病变及神经病变列入微血管病变,微血管病变分为视网膜病变、肾脏病变及神经病变,各大指南明确指出-神经病变属于微血管病变,Addyourtitleinhere,糖尿病神经病变是微血管病变,糖尿病神经病变属于微血管病变,美国临床内分泌医师协会指南,美国糖尿病协会指南,苏格兰院际指南网络,中国糖尿病指南,神经滋养血管血流受损,研究显示，糖尿病神经病变患者神经血流显著减少（荧光强度代表血流量）。,c-对照d-糖尿病n-神经病变,NECameron,etal.Diabetologia(2001)44:1973-1988.,神经传导速度与血流量密切相关,抗氧化剂组醛糖还原酶抑制剂组*血管扩张剂组其他组（包括氨基胍及必需脂肪酸等）,NECameron,etal.Diabetologia(2001)44:1973-1988.,将大鼠分为四个不同治疗组（抗氧化剂、醛糖还原酶抑制剂、血管扩张剂及其他），结果显示，血流量低时神经传导速度较低，随血流量增大神经传导速度亦加快，到高血流量时达到渐近线，与正常大鼠一致。,目录,糖尿病神经病变发病率高，危害严重糖尿病神经病变漏诊率高强化降糖治疗对糖尿病神经病变无效,糖尿病神经病变发病机制,2,糖尿病神经病变是微血管病变,糖尿病神经病变流行病学,1,指南建议治疗应改善微循环早期应用凯那可显著改善微循环后期应用凯时靶向改善病变血管微循环,3,糖尿病神经病变的治疗,ADA指南根据机理研究结果显示：前列腺素类似物改善神经病变是有效的,BouhonAJ，etalDiabetesCare，2005，28：956-62,根据微血管因素导致神经组织缺血缺氧机制，微血管扩张剂是有效的根据其他机制研发的药物，基本都是无效的,2013年中国糖尿病防治指南,糖尿病神经病变的治疗改善微循环：提高神经细胞的血供及氧供。常用药如前列腺素类似物（前列腺素E1）、己酮可可碱、山莨菪碱、西洛他唑、钙拮抗剂和活血化瘀类中药等,2013版中国2型糖尿病防治指南,凯时-靶向改善微循环,凯时显著减少内皮素-1，改善微循环,。,ItohY,YasuiT,KakizawaH,etal.ThetherapeuticeffectoflipoPGE1ondiabeticneuropathy-changesinendothelinandvariousangiopathicfactors.ProstaglandinsOtherLipidMediat.2001;66(3):221-234.,40例糖尿病神经病变患者分为凯时组和对照组，治疗4周。凯时显著降低ET-1(P0.05)ET-1强力收缩血管、促进平滑肌细胞增生，与糖尿病微血管病变的发生发展显著相关,凯时显著提高不同部位神经传导速度,ItohY,YasuiT,KakizawaH,etal.ThetherapeuticeffectoflipoPGE1ondiabeticneuropathy-changesinendothelinandvariousangiopathicfactors.ProstaglandinsOtherLipidMediat.2001;66(3):221-234.,40例糖尿病神经病变患者分为凯时组和对照组，治疗4周。凯时显著提高感觉神经和运动神经速度（p0.05），并提高手足皮肤温度（p0.05）,外周神经传导速度（米/秒）,皮肤温度（）,凯时显著改善糖尿病伴神经病变患者症状评分,AkahoriH,TakamuraT,HayakawaT,etal.ProstaglandinE1inlipidmicrospheresamelioratesdiabeticperipheralneuropathy:clinicalusefulnessofSemmesWeinsteinmonofilamentsforevaluatingdiabeticsensoryabnormality.DiabetesResClinPract.2004;64(3):153-159.,凯时组症状评分明显改善(*P0.05)（）凯时组11例使用脂微球PGE1（）凯时组中的评分60的8例患者明显改善,对照组的症状评分没有改善,。*P0.05,纳入27例糖尿病神经病变患者分为凯时治疗组与对照组，显示凯时可显著改善患者总体症状评分，而病情较重（评分较高）的患者亦有显著改善,凯时显著改善患者麻木与感觉缺失,*P0.05,麻木评分,纳入27例糖尿病神经病变患者分为凯时治疗组与对照组，结果显示凯时可显著改善患者神经病变症状如麻木与感觉缺失症状。,HAkahori,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice64(2004)153159.,感觉缺失评分,凯时改善神经功能疗效持久,对3例病人进行了长期随访，凯时疗效至少持续6个月，进一步说明了凯时对糖尿病神经病变的疗效，不仅在治疗的过程中疗效很好，而且在停药后也会持续很长的时间。,HAkahori,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice64(2004)153159.,*P0.05,前列腺素E1治疗糖尿病周围神经病变Meta分析,目的：系统评价前列腺素E1治疗糖尿病周围神经病变（DPN）的疗效与安全性。方法：收集以PGE1为干预措施治疗DPN的随机对照试验，按Cochrane系统评价方法，评价纳入研究的方法学质量并提取有效数据进行Meta分析。结果：共纳入了31个RCT，包括2497例DPN患者。,李亚等前列腺素E1治疗糖尿病周围神经病变的系统评价ChinJEvid-basedMed,2006,Vol.6(6):404-16,凯时显著改善DPN症状及体征优于B族维生素,李亚等前列腺素E1治疗糖尿病周围神经病变的系统评价ChinJEvid-basedMed,2006,Vol.6(6):404-16,凯时显著改善DPN神经传导速度优于其他改善微循环的药物,李亚等前列腺素E1治疗糖尿病周围神经病变的系统评价ChinJEvid-basedMed,2006,Vol.6(6):404-16,总结,糖尿病神经病变发病率高，危害严重神经病变漏诊率高，应早诊早治神经病变应根据发病机制微血管病变选择合适的治疗方法凯时可有效改善微循环，治疗糖尿病神经病变，改善患者临床症状。,凯时上市至今，以其卓越的疗效与安全性得到了广大医生的认可，,凯时自上市以来获得最广泛的认可度,31,高品质的脂微球粒径凯时疗效的基础,直径0.2m,研究表明脂微球粒径在0.2m粒径，有更强的悬浮性能，最符合病变部位血管内壁环境，极易与血管内壁亲和。凯时脂微球原研针剂，其卓越的生产工艺，良好的粒径大小控制工艺，脂微球粒径基本在0.2m粒径，这是脂微球药剂靶向性的保证，也是凯时独一无二的技术优势。,生产工艺,32,脂微球粒径均一性差,稳定性和安全性的隐患,各仿制品由于在技术和工艺的限制，粒径大小控制工艺欠佳，粒径通常在0.12-028m之间。粒径过大无法在血管中顺畅流动，无法到达血管病变部位，粒径过小无法与血管内壁亲和，并在血管内循环中分解，药剂被肺循环灭活。脂微球起不到靶向作用，药效也远,直径0.2m,生产工艺,33,凯时脂微球良好的粒径分布靶向性和安全性的保证,凯时脂微球粒径呈正态分布，90%以上在0.122-0.223um符合粒径要求，平均粒径与中间粒径相差2%。,凯时,此仿品脂微球，粒径分布离散，只有60%符合粒径要求，平均粒径与中间粒径相差56%。,此仿品脂微球粒径分布离散，仅有50%符合粒径要求。平均粒径与中间粒径相差300%。,不同体积,不同体积体积,不同体积,粒径直径（m）,粒径直径（m）,粒径直径（m）,体积（%）,体积（%）,体积（%）,生产工艺,34,凯时的完美选择“终端灭菌