（有机化学专业论文）碳亲核试剂及鏻盐催化研究.pdf

中文摘要 中文摘要 有机催化具有无金属、实验操作简便、催化剂容易回收和再利用等优点，是 当前有机合成化学研究的一个热点领域。我们利用羰基化合物氰化反应和h e n r y 反应研究了若干亲核性有机化合物的催化性能，发现硅基烯酮缩醛、磷叶立德、 鳞盐以及膦一贫电子烯烃双试剂体系都具有良好的催化活性，从而有效地拓展了 有机小分子催化剂的类型，为发展环境友好的新型有机合成反应提供了新途径。 通过测试一些常见中性兀一亲核试剂催化羰基化合物氰化反应的能力，我们 发现硅基烯酮缩醛能够高效地催化多种醛、酮的氰化反应，以几乎定量的产率得 到相应的羟腈化合物，而且反应具有条件温和、产物纯化简便等优点。这是中性 丌一亲核试剂催化有机合成反应的第一例。 与硅基烯酮缩醛不同的是，具有亲核性的磷叶立德可以和羰基化合物发生 w i t t i g 反应。但我们发现，磷叶立德催化羰基化合物氰化反应的活性远远超过 其与羰基本身发生w i t t i g 反应的活性。进一步研究表明，稳定、易得的磷叶立 德p h 3 p = c h c 0 2 m e 能够高效地催化多种醛、酮的硅氰化反应。这是首次将磷叶 立德用于催化重要的有机合成反应。我们还发现，制备磷叶立德的前体鳞盐能够 高效地催化酮的硅氰化反应。 由于膦可与贫电子烯烃发生m i c h a e l 加成反应而生成具有碱性和亲核性的 两性离子，因此我们利用这两种化合物来催化h e n r y 反应。虽然三苯基膦和丙烯 酸甲酯均不能单独催化该反应，但是两者的合用就能够将多种醛、q 一酮酸酯高 效地转化为相应的b 一硝基醇。氘代实验证明三苯基膦和丙烯酸甲酯所生成的两 性离子是该反应的催化活性物种。该双试剂体系还成功地用于催化羰基化合物的 硅氰化反应。 我们还设计并合成了一系列手性碳亲核试剂和鳞盐，并对羰基化合物氰化反 应和h e n r y 反应分别进行了不对称催化尝试，发现手性磷叶立德催化酮硅氰化反 应的对映选择性可以达到5 0 e e 。 关键词：有机催化，亲核试剂，鳞盐， 醛，酮，氰化反应，h e n r y 反应 a b s t r a c t a b s t r a c t o r g a n o c a t a l y s i si sc u r r e n t l yb e i n gv i g o r o u s l yp u r s u e db e c a u s eo fi t sa t t r a c t i v e f e a t u r e ss u c ha st h em e t a l f r e ec o n d i t i o n s ，e x p e r i m e n t a ls i m p l i c i t ya n dt h ee a s et o r e c o v e rt h eo r g a n o c a t a l y s t s w eh a v ee x a m i n e dan u m b e ro fn u c l e o p h i l i co r g a n i c c o m p o u n d sf o rt h e i rc a t a l y t i ca c t i v i t i e si n t h ec y a n a t i o no fc a r b o n y lc o m p o u n d s a n d o rt h eh e n r yr e a c t i o n ，a n df o u n dt h a ts i l y lk e t e n ea c e t a l s ，p h o s p h o n i u my l i d e s ， p h o s p h o n i u ms a l t sa n dad u a l r e a g e n ts y s t e mo fap h o s p h i n ea n de l e c t r o n - - d e f i c i e n t a l k e n ec a r ia l ls e r v ea su s e f u lo r g a n o c a t a l y s t s t h e s es t u d i e sd e m o n s t r a t ean e w c o n c e p tt ot h ed e v e l o p m e n to fs y n t h e t i c a u yu s e f u lo r g a n o c a t a l y s i s s e v e r a lr e a d i l ya v a i l a b l en e u t r a l 兀一n u c l e o p h i l e sw e r ef i r s te x a m i n e d ，a n das i l y l k e t e n ea c e t a lw a sf o u n dt ob ea b l et oe f f i c i e n t l yc a t a l y z et h ec y a n a t i o no fc a r b o n y l c o m p o u n d s t h em i l d r e a c t i o nc o n d i t i o n , e x c e l l e n tf u n c t i o n a l g r o u pt o l e r a n c e ， e x c e l l e n tt o q u a n t i t a t i v ey i e l da n dt h es i m p l ep r o t o c o lf o rp r o d u c tp u r i f i c a t i o n i l l u s t r a t et h ep r a c t i c a l l ya t t r a c t i v ef e a t u r e so ft h i sc a t a l y s i s t h i si st h ef i r s ti l l u s t r a t i o n o fu s i n gn e u t r a l 兀一n u c l e o p h i l e sa se f f i c i e n to r g a n o c a t a l y s t sf o ro r g a n i cs y n t h e s i s i nc o n t r a s tt os i l y lk e t e n ea c e t a l s ，n u c l e o p h i f i cp h o s p h o n i u my l i d e sa r er e a d yt o u n d e r g ot h ew i t t i gr e a c t i o nw i t hc a r b o n y lc o m p o u n d s h o w e v e r , t h ec a t a l y t i ca c t i v i t y o fs t a b l i z e dp h o s p h o n i u my l i d e st o w a r dt h ec y a n a t i o nr e a c t i o nw a so b s e r v e dt o o v e r r i d et h e i rr e a c t i v i t yt o w a r dt h ew i t t i gr e a c t i o n , a n dp h 3 p = c h c 0 2 m ew a sf o u n d t ob ea b l et oe f f i c i e n t l yc a t a l y z et h ec y a n o s i l y l a t i o no fv a r i o u sa l d e h y d e sa n dk e t o n e s t h i si st h ef i r s ti l l u s t r a t i o no fu s i n gap h o s p h o n i u my l i d et oc a t a l y z eas y n t h e t i c a l l y i m p o r t a n tr e a c t i o n f u r t h e r m o r e ，ap h o s p h o n i u ms a l tw a si d e n t i f i e dt ob ea ne f f i c i e n t c a t a l y s tf o rt h ec y a n o s i l y l a f i o no fk e t o n e s t h eb a s i ca n dn u c l e o p h i l i cz w i t t e f i o n s ，g e n e r a t e db yt h em i c h a e l - t y p ea d d i t i o n o fp h o s p h i n e st o e l e c t r o n - d e f i c i e n ta l k e n e s ，w e r ee x p l o r e da sc o n c e p t u a l l yn e w c a t a l y s t si nt h eh e n r yr e a c t i o n a l t h o u g hn e i t h e rt r i p h e n y l p h o s p h i n en o rm e t h y l a c r y l a t ec o u l dc a t a l y z et h eh e n r yr e a c t i o n , t h e yt o g e t h e rc o u l dt r a n s f o r maw i d er a n g e a b s t r a c t o fa l d e h y d e sa n d0 c k e t oe s t e r si n t ot h ec o r r e s p o n d i n g1 3 - n i t r o a l k a n o l si n g o o dt o e x c e l l e n ty i e l d s i na d d i t i o n ，ac a t a l y t i cc y c l ew a sp r o p o s e df o rt h i sr e a c t i o na c c o r d i n g t ot h ed e u t e r i u ml a b e l i n ge x p e r i m e n t s t h i sd u a l r e a g e n tc a t a l y s ts y s t e mw a sf u r t h e r s u c c e s s f u l l ya p p l i e dt ot h ec y a n o s i l y l a t i o no fc a r b o n y lc o m p o u n d s s e v e r a lc h i r a lc a r b o n - n u c l e o p h i l e sa n dp h o s p h o n i u ms a l t sw e r es y n t h e s i z e da n d a p p l i e dt ot h ec a t a l y t i ca s y m m e t r i cc y a n o s i l y l a t i o no fc a r b o n y lc o m p o u n d sa n d o r h e n r yr e a c t i o n ，a n dac h i r a lp h o s p h o m u my l i d ew a sf o u n dt oc a t a l y z et h ea s y m m e t r i c c y a n o s i l y l a t i o no fk e t o n e st og i v et h ec o r r e s p o n d i n gc h i r a lc y a n o h y d r i ns i l y le t h e r s w i t hu pt o5 0 e e k e yw o r d s ：o r g a n o c a t a l y s i s ，n u c l e o p h i l e ，p h o s p h o n i u ms a l t , a l d e h y d e s ，k e t o n e s ， c y a n a t i o n ，h e n r yr e a c t i o n i i i 中国科学技术大学学位论文原创性和授权使用声明 本人声明所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作 所取得的成果。除已特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任 何他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究 所做的贡献均已在论文中作了明确的说明。 本人授权中国科学技术大学拥有学位论文的部分使用权，即：学 校有权按有关规定向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子 版，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 保密的学位论文在解密后也遵守此规定。 作者签名：趣 年月 日 第一章文献综述 第一章文献综述 第一节有机催化文献综述 有机催化1 ，是指使用低于化学计量的不含金属的有机小分子进行的催化反 应。它是连接金属有机催化和酶催化以及合成化学和生物有机化学的桥梁。有机 小分子催化剂是纯粹的有机分子，主要是由碳、氢、氮、氧、硫和磷等一些元素 组成。相比较在过渡金属配合物中的有机配体来说，有机催化剂的催化活性来源 于有机小分子本身而不需要过渡金属。 有机小分子作为不对称催化剂，具有许多特殊的优点：与过渡金属催化剂相 比，具有容易操作和“绿色 的优点：( 1 ) 不需要金属来引发，不必担心有毒的金 属泄漏到环境中；( 2 ) 有机催化剂通常价格低廉，容易修饰和制备；( 3 ) 有机催化 剂对水和氧气是相对稳定的，通常可以在湿溶剂或空气中进行反应，不必用到苛 刻的无水无氧条件；( 4 ) 有机催化剂容易从产物中分离和回收，如脯氨酸易溶于 水，难溶于有机溶剂，利用此特点很容易从反应体系中分离。最近几年来，有机 催化的研究得到前所未有的发展，在现代合成化学前沿领域之一的碳一碳键的形 成反应中有很广泛的应用。 有机催化的根源可以追溯到使用有机小分子来理解和模仿酶的催化活性以 及立体选择性。早在1 9 2 8 年德国化学家l a n g e n b a c k 发表了关于“酶和有机分子的 催化活性的类似性 的论文2 ，创造性的提出了“有机催化剂”这一术语3 并在1 9 4 9 年出版了“有机催化剂和酶的相互关系”。最早的不对称有机催化反应是1 9 1 2 年由b r e d i g 和f i s k e 4 首次报道，然而因e e 值太低( 小于1 0 ) ，一直没有引起合成 化学家的足够重视。直到2 0 世纪七、八十年代，才在对映选择性方面取得了进一 步的突破。1 9 7 1 年，l 一脯氨酸被用于催化不对称a l d o l 反应5 ，6 ，然而奇怪的是该 类反应也没有进一步予以开发。直到最近，2 0 0 0 年l i s t 等7 ，8 报道了l 一脯氨酸高效 率和高选择性地催化分子间a l d o l 反应的开拓性研究。从此以后，有机催化不对 称反应有了突飞猛进的发展，有机小分子催化逐渐发展成为- i 1 学科，正进入它 发展的黄金时期。 目前，应用于不对称有机催化的有机分子种类很多。本节将对有机小分子催 第一章文献综述 化剂的种类及其催化的几种主要反应类型作一简单综述。 l - 1 相转移催化剂 相转移催化具有高产率，高选择性，低成本，对环境友好，易于工业化等优 点。近年来，这一类催化剂应用于不对称烷基化、环氧化、麦克尔加成等反 应，均表现较高的催化活性和对映选择性。2 0 0 1 年t a k e m o t o 课题组9 利用金鸡纳 碱衍生的手性相转移催化剂催化甘氨酸叔丁酯衍生的s c h i f f 碱( s c h e m e1 ) ，使其 在室温下发生不对称的烷基化反应，得到的产物产率较好( 2 4 - 9 2 ) ，并且对映选 择性也较好( 7 卜8 5 ) 。 ph、0 p 户+ 瞅 c h i r a lp t c1 ( 10 - 0 1m 0 1 ) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - r l1mk o h r = a l l y l h ，m e ，b n s c h e m ei ph、0 p 罐如m “h 涂m 2 0 0 4 年，m a r u o k a 课题组1 0 报道了用一个轴手性的相转移催化剂催化甘氨酸 酯的s c h i f f 碱的不对称m a n n i c h 反应( s c h e m e2 ) ，产物获得了较高的对映选择性 ( 最高可达8 8 e e ) 。 p m p 、i | n ( r , r ) - c a t ( 2m 0 1 ) + h o t e 而i 而f ( 尺，j r ) s c h e m e 2 百1 nh c i ohni丫pm咱pat-buo + l j e i t h fyv f 众： 2 c f a 2 氓 h 泠 第一章文献综述 同年m a r u o k a 课题组1 1 用联萘酚衍生的手性相转移催化剂催化甘氨酸酯 s c h i f f 碱与醛的直接不对称a l d o l 反应( s c h e m e3 ) ，获得6 5 - 8 1 的产率，以及最 高为 9 6 ：4 的d r 值，最高为9 8 e e 。 s c h e m e 3 o0 h u： + f b u o 妙r n h 2 同年m a r u o k a 课题组1 2 又用手性相转移催化n 4 ，5 ( 催化剂用量仅3m 0 1 ) 催 化，b 一不饱和酮的不对称环氧化反应，获得了8 0 - 9 9 的产率，9 1 - 9 9 e e 值。( 可 见s c h e m e4 ) 。 曰 兰! ! ! ! ! ! ! ! 兰! 竺! 竺! ，胃o ， a 1 协a 2 13 n a o c io r 1 八喜人r 2 r 1 _ p h ，f - b u ，p - c i - c 6 h 4 r 25p - c 1 c 6 h 4 ，p h ，n h e x ，c h e x ，p - o m m c 6 h 4 4 s c h e m e 4 5 1 2 生物碱 天然的金鸡纳碱( c a ) 包含奎宁( q n ) 、奎尼定( q d ) 、辛可宁( c n ) 、辛可尼定( c d ) 及其盐类( s c h e m e5 ) 。它是一类天然光活生物碱，分子中含有四个不对称碳原子。 金鸡纳碱廉价易得，在不对称催化反应中有较高的立体选择性，广泛用于 b a y l i s - h i l l m a n 反应，m i c h a e l 反应，酸酐醇解反应，羰基化合物还原反应和烯 烃双羟化反应等。 天眦 o = 9 9 y i e l d u p t o9 8 e e 6 第一章文献综述 1 4 胍催化剂 1 9 9 9 年c o r e y 课题组1 9 用手性的胍催化s t r e c k e r 反应，获得了较高的产率 ( 8 0 - 9 9 ) 及e e 值( 5 0 8 6 ) ( s c h e m e1 5 ) 。 c a t1 1 ( 1 0t 0 0 1 ) - _ _ _ 。_ - - _ _ _ _ _ _ _ _ 。_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 。_ - h c n ( 2e q u i v ) t o l u e n e 。g ： h 1 1 s c h e m e1 5 2 0 0 6 年t e r a d m 果题组2 0 运用轴手性的胍催化l ，3 一二羰基化合物和不饱和硝 基化合物的不对称的l ，4 加成。在2m 0 1 催化剂作用下，较短时间内( 2 - 1 5h ) ， 即可使反应完全( s c h e m e1 6 ) ，产率7 9 - 9 ，8 6 - 9 8 e e 。 in显曰 c a t1 2 ( 2m0 i ) ， r ，n 0 2 + 解v r 3 等孵 r 4 。 1 2 ( 尺) s c h e m e1 6 ，h n = n ，g n 、 h r 3 n 0 2 1 5 磷酰胺催化剂 1 9 9 9 年d e n m a r k 课题组2 1 设计合成了几个手性的磷酰胺来催化直接不对称 a l d o l 反应( s c h e m e1 9 ) 。其中以下面磷酰胺催化性能最好，获得了较高的产率 ( 9 0 ) 以及较好的对映选择性。 蹑 第一章文献综述 u 酬卧h y ie t h e r 。三：= ： 淞 m e o o hoo h p h 4 - p h p a s s e r in i 反应是由氰基化合物、醛或者酮、羧酸三组分发生反应，一步生 成一个多官能团的分子，可用于药物以及天然化合物的合成。2 0 0 3 年d e n m a r k 课 题组2 2 第一次研究了手性磷酰胺催化异氰基化合物、醛、四氯化硅反应( s c h e m e 2 0 ) ，结果发现获得了6 9 - 9 6 产率，以及最高为9 8 e e 。 c a t l 4 s a ta q r n c + p h c h o + s i c l 4 - - ， 一7 4 n a h c 0 3 n = 4 。5 ，6 t 4 s c h e m e2 0 o h n h r d e n m a r k 课题组2 3 ：= j = 2 0 0 6 年又发表了一篇关于手性磷酰胺催化烯丙基三氯硅 烷与醛的不对称加成的报道，获得高烯丙醇化合物( s c h e m e2 1 ) 。该催化剂是由 手性的胺衍生而来的。作者发现在此条件下能够得到中等对映选择性的产物 ( e e ：5 3 - 6 0 ) ，产率中等偏上( 4 0 - 8 1 ) 。 r 丫r 2 s 贮k + p h j 疋h 、 c a t1 5 ( 1 0t 0 0 1 ) s c h e m e2 1 o h p 食 8 噱拶 加 h 胆 。麓 葺踊 第一章文献综述 1 6 卡宾催化剂 卡宾可以催化很多反应，在2 0 0 4 年b l a n r u e 和w i l h e l m 研究小组首先报道 了卡宾催化的醛硅氰化反应“，几乎同时a o y a m a 2 5 ，m a r u o k a 2 6 ，s o n g 和s u z u k i 2 7 研究小组也开展了卡宾催化的对醛酮加成反应的研究。其中2 0 0 6 年s o n 9 2 8 等人 报道了氮杂环卡宾催化的羰基化合物的硅氰化反应，该催化剂表现出了很好的催 化效果，如很短的反应时间1 0m i n 一2 5h ，很少量的催化剂0 0 1 0 5m 0 1 。文 章指出氮杂环卡宾能给出一对孤对电子和t m s c n 中的硅配位，从而氰基更好的 进攻羰基碳( s c h e m e2 2 ) 。 o j l p h 、h r i 午嘶刚 厂n y n 下c 。， t m s c n ，t h f ，r t ，1 0m i n 9 9 c o n v e r s i o n 9 1 i s o l a t e dy i e l d s c h e m e2 2 o t m s i p h 、- c n 1 7 小结、 从以上的实例中我们可以看到，很多经典的反应在运用有机小分子催化时都 能够高效发生，在产率和立体选择性方面都表现优秀。可见有机小分子催化剂作 为一类新型催化剂有其自己的优势，具有容易制备、价格低廉、毒性低、稳定性 好和易于回收利用等一系列优点，所以越来越受到化学工作者的青睐并具有巨大 的发展空间和应用潜力。 最近几年来，在b a r b a s ，l is t 和m a c m ill a n 等人突破性进展的启发下，有机催 化特别是不对称有机催化有了突飞猛进的发展。随着对有机小分子催化剂进一步 广泛的深入研究，会有越来越多的有机催化剂被发现并应用到各种有机反应中， 同时也为不对称合成提供了又一强有力的工具。基于以上研究背景，我们期望发 展新的、应用范围更广、催化效果更好的新型亲核性有机催化剂。通过对亲核性 有机催化剂和亲核一亲电反应的研究，我们首先选择了羰基化合物的氰化反应和 h e n r y 反应作为模型反应来研究亲核性有机试剂的催化活性，以期望实现高效和 高选择性的新型有机催化剂。 9 第一章文献综述 参考文献 1 a ) d a l k o ，e ；m o i s a n ，l a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 1 ，4 0 ，2 0 ，3 7 2 6 b ) d a l k o ，p ；m o i s a n ，l a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 4 ，4 3 ，3 9 ，5 1 3 8 2 l a n g e n b e c k ，w a n g e wc h e m 1 9 2 8 ，4 1 ，7 4 0 3 l a n g e n b e c k ，w a n g e w c h e m 1 9 3 2 ，4 5 ，9 7 4 b r e d i g ，g ；f i s k e ，w s b i o c h e m z1 9 1 2 ，7 5 e d e r , u ；s a u e r ，g ；w i e c h e r t ，r a n g e w c h e m i n t e d 1 9 7 1 ，1 0 ，4 9 6 - 4 9 7 6 h a j o s ，z q ；p a r r i s h ，d r zo r g c h e m 1 9 7 4 ，3 9 ，1 2 ，1 6 1 5 7 l i s t , b ；l e r n e r , r a ；b a r b a si i i ，c f a m c h e m s o c 2 0 0 0 ，1 2 2 ，1 0 ，2 3 9 5 8 l i s t ，b s y n l e t t2 0 0 1 ，7 5 9 o l d n o ，t ；t a k e m o t o ，yo r g l e t t 2 0 0 1 ，3 ，15 15 10 o o i ，t ；k a m e d a , m ；l p u j i i ，j ；m a r u o k a , k o r g l e t t 2 0 0 4 ，瓯2 3 9 7 11 o o i ，t ；k a m e d a , m ；f u j i i ，j ；m a r u o k a , k ja m c h e m s o c 2 0 0 4 ，1 2 6 , 9 6 8 5 1 2 o o i ，t ；o h a r a , d ；t a m u r a , m ；m a r u o k a , k za m c h e m s o c 2 0 0 4 ，1 2 6 , 6 8 4 4 1 3 1 w a b u c h i ，y ；n a k a t a n i ，m ；y o k o y a m a , n za m c h e m s o c 1 9 9 9 ，1 2 1 ，1 0 2 1 9 1 4 l i u ，x f ；l i ，h m ；d e n g ，l o r g l e t t 2 0 0 5 ，7 ，1 6 7 15 x u ed ；c h e n ，y - c h ；w a n g ，q - w ；c u r t , l - f ；z h u , j ；d e n g ，j go r g l e t t 2 0 0 5 ， 7 ，5 2 9 3 1 6 b e t a n c o r t ，j m ；b a r b a si i i ，c f o r g l e t t 2 0 0 1 ，3 ，3 7 3 7 17 t a n g ，z ；y a n g ，z - h ；c u r l , l f ；g o n g ，l - z ；m i ，a q ；j i a n g ，y - z o r g l e t t 2 0 0 4 ，6 ，2 2 8 5 18 t a n g ，z ；c u n ，l f ；c u i ，x ；m i ，a - q ；j i a n g ，y - z ；g o n g ，l z o r g l e t t 2 0 0 6 ，8 ， 1 2 6 3 19 c o r e y , e j ；g r o g a n ，m j o r g l e t t 1 9 9 9 ，j ，15 7 2 0 t e r a d a , m ；u b e ，h ；y a g u c h i ，y a m c h e m s o c 2 0 0 6 ，1 2 8 ，1 4 5 4 2 1 d e n m a r k ，s e ；s t a v e n g e r , r a ；w o n g ，k - t ；s u , x p za m c h e m s o c 1 9 9 9 ， 1 2 1 ，4 9 8 2 2 2 d e n m a r k ，s e ；f a n , y a m c h e m s o c 2 0 0 3 ，1 2 5 ，7 8 2 5 2 3 d e n m a r k ，s e ；f uj p ；c o e ，d m ；s u ，x ezo r g c h e m 2 0 0 6 ，7 1 ，15 13 1 0 第一章文献综述 2 4 b l a n r u e ，a ；w i l h e l m ，r s y n l e t t2 0 0 4 ，2 6 21 2 5 f u k u d a , y ；m a e d a , y ；i s h i i ，s ；k o n d o ，k ；a o y a m a ，t s y n t h e s i s2 0 0 6 ，5 8 9 2 6 k a n o ，t ；s a s a k i ，k k o n i s h i ，t ；m i i ，h ；m a r u o k a ，k t e t r a h e d r o nl e t t 2 0 0 6 ， 4 7 , 4 6 1 5 2 7 s u z u k i ，y ；b a k a r ，a ；m u r a m a t s u ，k ；s a t o ，m t e t r a h e d r o n2 0 0 6 ，6 2 ，4 2 2 7 2 8 s o n g ，j j ；g a l l o u ，f ；r e e v e s ，j t ；t a n ，z ；y e e ，n k ；s e n a n a y a k e ，c h jo r g c h e m 2 0 0 6 ，7 1 ，1 2 7 3 第一章文献综述 第二节羰基化合物氰化反应文献综述 由羰基化合物经硅氰化反应所得的氰醇是许多精细化学品的重要原料或中 间体，其可以制备b 一氨基醇及q 一羰基化合物1 。而手性氰醇则是许多天然产 物，生物活性物质及手性药物的重要中间体2 。由手性氰醇制备的b 一氨基醇是 很有用的不对称合成中的手性辅助试剂3 。鉴于其重要性，化学家们一直寻求其 有效的合成方法。 o p g r 1 冰y h r 2 g o p g r 1 如r 3 r 2b o p g r 1 4 0 r 3 r 2 工h ： d i b a l r 3 m g x h 2 p d c 圈o r h 3 0 + s c h e m e1 h 3 0 + o h 甜恕h o h 刚打隙3 l r ，奠呲 同时，手性氰醇也是合成许多天然产物、生物活性物质及药物的起始原料和 重要中间体。如由苯基环己基酮的氰醇化合物制备o x y b u y t n i ni ， o x y p h e n c y c h m r f i e2 等药物4 ；由乙基酮3 经氰化反应制得的氰醇是合成药物 c a m p t o t h e c i n4 的重要中间体5 。 1 2 第一章文献综述 o x y b u t y n i n1 o m e t m s o n e t 2 o x y p h e n c y c l i m i n e2 o 3 c a m p t o t h e c i n4 s c h e m e 2 o 醛酮与三甲基硅氰( 刚s c 间的不对称加成反应是制备手性氰醇直接而有 效的途径之一6 。t m s c n 具有毒性低、反应活性与化学选择性良好、产物氰醇 硅醚稳定性较好等优点，从而受到广泛青睐。目前不对称氰化反应主要还是使用 手性配体与金属试剂形成活性催化剂7 ，而使用手性小分子催化剂只有为数不多 的几个例子，如金鸡碱衍生物和手性硫脲催化剂，虽取得好的结果，但在底物范 围方面仍存在问题。 尽管存在很多困难，人们对醛酮的硅氰化反应仍然抱有极大热情并倾注了大 量精力。因此，寻求简单而高效的催化体系仍有着重要的理论意义和应用前景。 尤其是近年来，关于醛酮的硅氰化反应取得了很多突破性的进展，这对于有机化 学乃至其它化学领域都有着十分重要的意义。 2 1 醛氰化反应消旋化合物的制备方法 2 1 1 无机碱一k 2 c 0 3 1 9 9 6 年c h i b a , t 8 等人报道了以乙氰作溶剂用碳酸钾溶液为催化剂来催化醛 与氰甲酸酯的反应。该催化体系对大多数的醛的氰化反应均能起到较好的结果。 2 0 0 4 年冯小明教授9 等人报道了在室温无溶剂条件下，以k 2 c 0 3 为催化剂 来催化醛和酮的硅氰化反应。室温下反应2 0m i n - 2 4h ，产率可以达到6 2 - 9 9 ( s c h e m e3 ) 。由于是无溶剂非均相反应，所需催化剂的量较多，所适用的底物也 第一章文献综述 只能局限于液体的底物，且产物也需是液体。 所以2 0 0 7 年o l a h ，ga 1 0 等人报道了以d m f 作溶剂k 2 c 0 3 为催化剂的醛 的硅氰化反应，反应时间大大缩短，产率明显提高，在5 2 0m i n 内产率达到 8 5 一9 6 ，催化剂也减少到了卜5 。 o u r 1 r 2 3t 0 0 1 o r3 0m 0 1 k 2 c 0 3 1 2e q u i vt m s c n 。r t s c h e m e 3 o t m s r 1 管n 2 1 2 有机碱 早在1 9 9 1 年m u k a i y a m a , t - 1 1 等人就首次报道了胺，膦等有机碱催化的醛的 硅氰化反应( s c h e m e4 ) 。实验所得结果如下列表所示( t a b l e1 ，2 ) 。 p h c h o + m e 3 s i c n s c h e m e 4 c a t a l y s t ( 10m 0 1 ) c h 2 c 1 2 ，0 c t a b l e1e f f e c to fc a t a l y s to t h e rt h a na m i n e s c a t a l y s t y i e i d n b u 3 p p h 3 p p h 3 a s p h 3 s b 9 6 2 7 9 1 8 8 t a b l e2e f f e c to fa m i n e s a ：n n 。n 。n 。- t e t r e m e t h y l e t h y l e n e d l a m i n e 1 4 第一章文献综述 该篇报道中提出了如下机理( s c h e m e5 ) ，首先t m s c n 与三乙胺作用产生 活性中间体5 ，中间体5 的产生使得亲核基团的亲核性增加，有利于和醛的亲核 加成。紧接着形成硅醚，脱离出的三乙胺继续参与催化循环。 e t 3 n f n e t 3 1 r c h o m e 3 s i c n im e 3 缸c nl s c h e m e5 o i r 、- c n + e t 3 n s i m e 3 。r k - c n o s i m e 3 1 9 9 9 年p o i r i e r , d 1 2 等人在研究用氰甲酸甲酯作为保护试剂对甾体化合物的 羰基进行保护时，发现用胺( 6 ，7 ) 能有效的催化该反应。后来又将该反应体系 用于其它羰基化合物的羰基保护反应中，均取得了很好的效果，收率高达 9 5 ( s c h e m e 6 ) 。 h v n ll 6 00 r 1 几r 2 + m e o 些c n h 彳n 一 7 3 9o r4 0 ( 2 0e q ) r t t h f s c h e m e 6 2 0 0 1 年d e a r a o r f f , d ；r 1 3 等人在研究q ，1 3 一不饱和醛与氰甲酸酯的反应时， 发现1 ，4 - z 氮杂双环 2 ，2 ，2 辛烷8 ( d a b c o ) 能有效的催化该反应，得到高达 9 7 的收率( s c h e m e7 ) 。 o r c h 。+ e 幻0 尝c n1矿0 m 0 1 d a b c o r 心f l 少 c n 。e t s c h e m e7 8 2 0 0 2 年v e r k a d e ，j q 1 4 等人合成出了一种新型的有机催化剂， p ( m e n m c h 2 c h 2 ) 3 n ，并将其应用到羰基化合物的硅氰化反应当中，在室温，催 化剂1 0m 0 1 l 拘条件下，取得了很好的结果。2 0 0 5 年v e r k a d e ，j q 1 5 等人对该催 第一章文献综述 化剂进行了改进，结构如下图( g a 9 c ) ，同样应用到羰基化合物的硅氰化反应当 中，不仅产率大大提高，催化剂的量也降低到了1m o i - 5m 0 1 。他们对该催化 体系提出了如下的催化循环机理，见下图( s c h e m e8 ) 。 n 己弋l 於 l e 卜别洲 r 巧( 乡 n 涉 d m a p e t 3 n 。他们对该反应的机理也进行了深入的研究，机理研究表明： 对醛和有机碱均是一级反应，对t m s c n 是零级反应。表明t m s c n 和有机碱形 成一种配合物，然后经过两种可能的途径得到产物。可能的催化循环如下图所示 ( s c h e m e9 ) 。 1 6 第一章文献综述 滞 p h 入h c l ea t m s c n n 嚣3 一弪i 少o p h 2 1 3 氮杂环卡宾 2 0 0 6 年s o n g ，j j 1 7 等人报道了氮杂环卡宾催化的羰基化合物的硅氰化反 应，该催化剂表现出了很好的催化效果，如很短的反应时间1 0m i n 一2 。5h ，很少 量的催化剂0 0 1 0 5m 0 1 。文章指出氮杂环卡宾能给出一对孤对电子和 t m s c n 中的硅配位，从而氰基更好的进攻羰基碳( s c h e m e1 0 ) 。 o p h h 厂平删 丫心y n 千棚。 t m s c n ，t h f ，r t ，10r a i n 9 9 c o n v e r s i o n 9 1 i s o l a t e dy i e l d s c h e m e1 0 o t m s j 、 e h c n 2 0 0 6 年另外两个小组m a r u o k a , k i s 和m a s a y u k i ，s 1 9 也分别报道了氮杂环 卡宾催化的羰基化合物的硅氰化反应。 2 1 4 二甲亚砜( d m s o ) 2 0 0 3 年o r i y a m a , t 2 0 等人在研究醇与氯硅烷及醛与苯酰氰的反应时发现，这 两个反应在d m s o 溶液中，无需催化剂均能顺利进行。他们通过研究，认为该 反应之所以能进行，这可能是由于d m s o 中的氧原子与氯硅烷中的硅原子结合 或者是与酰氰中的羰基碳结合而使反应试剂得到了很好的活化。因此他们报道了 一种在d m s o 溶剂中，无需催化剂就能发生的醛的氰化反应。当在溶剂中加入 分子筛时，得到的产物是氰醇酯；当反应在d m s o h 2 0 的混合溶剂中进行时， 1 7 第一章文献综述 得到的产物则是氰醇。不同的醛和氰化试剂都取得了很好的结果( s c h e m e1 1 ) 。 r c h o b z c n m s4 a ，d m s o b z c n h 2 0 d m s o s c h e m