（有机化学专业论文）楝酰胺类天然产物全合成的研究.pdf

摘要 本论文主要对天然产物楝酰胺( r o c a g l a m i d e ) 类化合物全合成进行了有益的 探索。r o c a g l a m i d e 是k i n g 等人首次于19 8 2 年从a g l a i ae l l i p t i c a ( m e l i a c e ) 等楝属 植物中提取分离并通过x 射线衍射方法确定结构的，是一种具有杀虫、抗癌、 抗白血病活性的环戊烷苯并呋喃稠三环骨架的化合物。如何立体选择性合成楝酰 胺骨架，控制环戊烷上五个手性中心的构型，解决非对映选择性较差，产率比较 低的问题，是当今合成化学家面临的一个挑战。本论文选题正是从这个角度出发， 拟采用全新的合成路线来立体选择性的合成几个该类化合物。所设计的合成路线 原料价廉易得，合成方法较简单，合成路线较短。该课题拟解决原来合成路线中 非对映选择性差的问题，用伞新的方法构建环戊烷苯并呋喃骨架，并使环戊烷上 五个手性中心的立体构型与楝酰胺相同。首先，由间苯三酚通过v i l s m e i e r - h a c k 反应和甲基化反应合成6 羟基2 ，4 二甲氧基苯甲醛，再使其与对甲氧基苯丙酮经 过h c i 气作用下的成盐环化，氧化重排反应得到关键反应中间体4 ，6 二甲氧基 2 ( 4 甲氧基苯基) 3 乙酰基苯并呋喃。从该中间体出发，采用了三条路线试图完 成楝酰胺类化合物的全合成。 路线一试图通过不同的b a e y e r v i l l i g e r 氧化反应条件合成目标产物的一个重 要前体化合物。虽然没能成功，但是我们却发现了一个合成另一个重要前体化合 物的新方法。 路线二采用了简单易的原料进行初步探索，较为成功，产率较高。发现了合 成2 ( 4 甲氧基苯基) 3 肉桂酰基苯并呋喃较为理想的方法，并且其产物很有可能 已经合环，成功制备前体三的希望很大。 路线三中已成功合成2 ( 4 甲氧基苯基) 3 ( 3 苯基1 氯代1 丙烯基) 苯并呋 喃。如何找到合适的条件完成2 ( 4 甲氧基苯基) 3 ( 3 苯基1 丙炔基) 苯并呋喃的 合成是今后课题研究的重点。 关键词：楝酰胺杀虫活性抗癌活性 全合成n a z a r o v 环化反应 a b s t r a c t t h ea t t e m p t e dt o t a ls y n t h e s i so fn a t u r a lp r o d u c t - r o c a g l a m i d ea n di t sa n a l o g u e s w a sd e s c r i b e di nt h ed i s s e r t a t i o n i s o l a t e df r o mt h er o o t sa n ds t e m so fa g l a i a e l l i p t i f o l i a ( m e l i a c e ) ，r o c a g l a m i d eh a sb e e np r o v e dt ob eo fa n t i t u m o r , a n t i 1 e u k e m i c a n di n s e c t i c i d a la c t i v i t i e s i t ss t r u c t u r e ，d e t e r m i n e db ys i n g l e c r y s t a lx r a ya n a l y s i s ， w a sr e p o r t e di n19 8 2b yk i n ge t c i ti sag r e a tc h a l l e n g et os y n t h e s i z et h et r i c y c l i c c o r es t r u c t u r eo fc y c l o p e n t a b b e n z o f u r a ns k e l e t o nb e a r i n gah i g h l yf u n c t i o n a l i z e d c y c l o p e n t a n em o i e t yw i t hf i v es t e r e o g e n i cc e n t e r s t h ea d v a n t a g e so fo u rs h o r t s y n t h e s i sr o u t et or o c a g l a m i d ea r eu t i l i z i n gi n e x p e n s i v er e a g e n t s ，c o n d u c t i n gu n d e r m i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n sa n da l s oo b t a i n i n gt h ep r o d u c ti nv e r yh i g hs t e r e o s e l e c t i v i t y f i r s t , 6 - h y d r o x y 。2 ，4 - d i m e t h o x y l b e n z a l d e h y d e w a s p r e p a r e df r o ma n h y d r o u s p h l o r o g l u c i n o lv i av i l s m e i e r - h a c kr e a c t i o na n dd i m e t h y l a t i o n t h ep r o d u c tr e a c t e d w i t h4 - m e t h o x y p h e n y l p r o p a n - 1 o n ei nt h ep r e s e n c eo fd r yh c ig a st o g i v et h e f l a v y l i u ms a l t t h eb e n z o f u r a np r o d u c tw a so b t a i n e da f t e ro x i d a t i o nb yh 2 0 2 t h e r e s y n t h e t i cr o u t e sw e r ed e s i g n e db a s e do nt h i si m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e i nt h ef r s tr o u t e ，w et r i e dd i f f e r e n tr e a c t i o nc o n d i t i o n so fb a e y e r v i l l i g e r o x i d a t i o nt ot h ef o r m e rs t r u c t u r eo ft h et a r g e tc o m p o u n d t h o u g hi ti su n s u c c e s s f u l ， w ef i n dan e wm e t h o dt os y n t h e s i z ea n o t h e rf o r m e rs t r u c t u r eo ft h e t a r g e tc o m p o u n d s o m ep r e l i m i n a r yr e s e a r c hh a sb e e nc o n d u c t e df a v o u r a b l yi nt h es e c o n dr o u t e a n e f f i c i e n tm e t h o dt os y n t h e s i z eo f2 - ( 4 一m e t h o x y p h e n y l ) - 3 一c i n n a m o y l b e n z o f u r a na n d t h ep r o d u c ti s v e r yp r o b a b l et ob eac y c l ec o m p o u n d ，s ot h ep r e p a r a t i o no f i n t e r m e d i a t et h r e ei sv e r yh o p e f u l i nt h et h i r dr o u t e ，w eh a v e m a n a g e dt oc o m p l e t et h es y n t h e s i so ft h e 2 - ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) 3 一( 3 - p h e n y i 一1 - c h l o r o p r o p e n y l ) b e n z o f u r a n i nf u r t h e rr e s e a r c h t h em a i nt a s ki st of i n dar e a l l ys u i t a b l ec o n d i t i o nf o rt h e s y n t h e s i s o f 2 - ( 4 一m e t h o x y p h e n y l ) 一3 - ( 3 - p h e n y l - 1 - p r o p y n y l ) b e n z o f u r a n k e yw o r d s ：r o c a g l a m i d e ，i n s e c t i c i d a la c t i v i t y , a n t i t u m o ra c t i v i t y , t o t a ls y n t h e s i s ， n a z a r o v c y c l i z a t i o n 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特另t t d h 以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得苤鲞盘鲎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 靴敝储摊：社7 磐醐呻伊夕年岁月弓 学位论文版权使用授权书 日 本学位论文作者完全了解苤凄盘鲎有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨鲞盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 导师签名：剐茁争 签字日期：6 月弓日年 吵 沙 力日 “f 月 一玉 第一章前言 1 1 杀虫剂及抗癌药物的研究进展 1 1 1 杀虫剂研究展望 随着人们对环保重视程度的加强及昆虫抗药性的发展都一直需求不断更新 杀虫剂品种。展望2 1 世纪的杀虫剂工业，似应有以下特点： ( 1 ) 具有高效、高选择性、低毒、低残留和高效、低毒、低残留特点的杀虫 剂日益受到人们的重视并将得到愈来愈广泛的应用。与环境友好的来自于天然产 物的杀虫剂，如类除虫菊素、类烟碱杀虫剂等，以及些偶然合成筛选出与天然 产物作用机制相同的杀虫剂! t l l c h l o r f e n a p y r 、锐劲特( 与齐墩螨素的作用机制相同) 等的使用将会增加。过去由于昆虫生长调节剂( 几丁质合成抑制剂、类保幼激素 和类蜕皮激素等) 作用缓慢，且在昆虫生活周期中敏感阶段的作用范围窄而使其 在农业中的应用受到了限制；又由于它们所具有的高选择性，在使用一段时间后 免遭杀害的天敌会代替它们来控制害虫，使这类杀( 控) 虫剂的应用量相对较少。 随着人类日益强调自身与其周围环境的和谐发展，被誉为是第三代杀虫剂的昆虫 生长调节剂会有巨大的市场潜力。 ( 2 ) 生物杀虫剂将会较快发展。在最近出版的生物农药手册中介绍：在使用 的生物农药约有1 8 8 种，其中包括有确定化学结构的3 0 种天然产物和4 5 种激素， 以及6 0 种生物系统( l i v i n gs y s t e m s ) 、4 0 个昆虫天敌和1 3 种基凶【引。目前应用最广 泛的生物杀虫剂为属微生物杀虫剂的b t 剂和齐墩螨素，以及属病毒杀虫剂的对 斜纹夜蛾具致病作用的斜纹夜蛾核多角体病毒( s l n p v ) ，但其用量仅占杀虫剂工 业的百分之几左右。由于这类杀虫剂对人畜无害、选择性高、不易产生抗性等优 点，专家预测其市场将日趋扩大。 如何能满足人类对粮食、天然纤维和优美环境日益增长的需要一直是农药学 家面临的重要课题。过去四十年来粮食单产增加三倍，到2 0 4 0 年粮食单产还要 增加三倍才能满足日益增加人口的需要【3 】。为达到上述目标，各种对环境友好杀 虫剂的使用将会起到不可替代的作用，而人们对杀虫剂的概念亦会有一个崭新的 认识。 1 1 2 抗癌药物研究展望 癌症亦称恶性肿瘤，是世界公认的对人类健康危害最为严重的疾病之一，其 危害性仅次于心血管疾病。随着生存环境和生活习性的改变，在不良的外部环境 和一些不利因素的作用下，癌症的发病率正在逐步上升。因此，各国政府长期以 来对肿瘤的研究予以高度重视，目前在很多方面已取得了重大进展【4 j 。 在肿瘤治疗中发展最快的是药物治疗，药物治疗是肿瘤治疗的三大疗法之 一。肿瘤药物治疗的历史由来已久，但用化学药物治疗只是近四十年的事，与手 术治疗和放射治疗相比，药物治疗的历史要短的多。然而，经过近四十年努力， 已经发现几十种有效的抗肿瘤药物，从而使肿瘤疗效得以改观，使它成为当今临 床治疗肿瘤的重要手段之一。新肿瘤药物的不断发现及深入研究已使肿瘤化学治 疗成为- - f - j 学科，并使肿瘤内科学得以诞生。e l i o n 及h i t c h i n g s 于1 9 8 8 年被授 予诺贝尔医学奖，表明抗肿瘤的历史性成就已举世公认。当然这并不意味着抗肿 瘤药物的研究不再需要发展，相反它面临着严峻的挑战，这就是多数常见的实体 瘤如肺癌，肝癌等还缺乏有效药物，不少抗肿瘤药物在临床应用过程中产生耐药 性1 5 j ，因此，抗肿瘤药物的研究势在必行。肿瘤药物研究的根本目的是降低发病 率及死亡率，降低死亡率主要靠治疗，降低发病率则主要靠预防。癌的化学治疗 近年来有飞速发展，新抗癌药不断地出现。紫杉醇、喜树碱衍生物及维甲类化合 物抗肿瘤作用的证实，被誉为9 0 年代抗癌药物的重大发现。肿瘤是一种特殊的 疾病，不仅治疗离不开药物，预防也离不开药物，而且药物治疗是最有希望的手 段之一。抗肿瘤药物已不局限于传统细胞毒型药物，癌症预防药物的研究与开发 已成为很有前景的新领域。近年来，随着分子生物学的进步及癌症治疗研究的发 展，已经证明癌症是一种多基因疾病，至少由2 种以上的癌基因经多个阶段变化 所致。癌细胞生物学的进步为癌症的预防提供了不少新靶点，开辟了新的领域1 6 】。 1 2 楝酰胺( r o c a g l a m i d e ) 类化合物及其生物功效7 】 楝属( m e l i a c e a e ) 在全球共有5 0 属5 5 0 种以上，属常绿或落叶乔木或灌木，主 要分布在热带及皿热带。近2 0 年来，从楝属植物中不断有楝酰胺类化合物及其类 似物被分离并确定结构。人们发现，某些楝属植物的提取物具有较好的杀虫活性 【引，有些则具有防治疾病的功效【9 】，如抗癌的功能。1 9 8 2 年k i n g 等【l o 从a g l a i a e l l i p t i c a ( m e l i a c e ) 首次分离出楝酰胺( r o c a g l a m i d e ，化合物7 ) ，通过x 射线衍射 方法确定了其结构，并证实它是其中的活性成分。这极大地促进了楝属植物中化 学成分的研究，到目前为止，已分离出的环戊烷苯并呋喃类化合物5 4 个( 其基本 结构如下图1 1 示) ，环戊烷苯并吡喃类3 4 个。后一类化合物到目前还没有关于 生物活性的报道。楝属植物化学成分的杀虫或抗癌及细胞毒性己得到人们广泛的 2 关注，其活性成分持续深入的研究，对于充分利用楝属植物丰富的资源、开发天 然的杀虫剂和抗癌药物具有重要的价值；同时以其作为先导化合物，开发低毒高 效的药物或杀虫剂也是一个诱人的研究课题。该领域的研究具有良好的发展前 景。 1 一s r c 籼e 舶一h 图1 - 1 楝酰胺( r o c a g l a m i d e ) 结构式 1 2 1 楝酰胺( r o c a g l a m i d e ) 类化合物的杀虫活性 1 9 8 5 年c h i u 最早报道米仔兰的粗提取物对菜粉蝶具有拒食作用，能够抑制 菜青虫的生长【8 】。1 9 9 2 年s a m s o o k 掣1 1j 报道了化合物7 ( 表1 1 ) 的杀虫活性，它 通过行为或生理方式抑制疆叶蛾幼虫生长，并通过干扰昆虫中枢神经系统，诱使 昆虫厌食来杀灭害虫，因而作用方式较为缓慢。此外，还发现它可用作除草剂。 1 9 9 3 年i s h i b a s h i 等报道了从米仔兰中分离出包括楝酰胺在内的四个化合物，它 们对疆叶蛾都显示出良好的防治效果i l2 | ，其中楝酰胺的l c 5 0 为0 9 1m g k g ，与 已经知道的天然杀虫剂苦楝素( a z a d i r a c h t i n ，l c 5 0 为0 7 0m g k g 。1 ) 的活性相当， 这表明楝酰胺及其类似物有可能成为一类极为重要的天然杀虫剂。随后楝属植物 中化合物的分离、结构鉴定及生物活性测定的研究得到迅速发展，己分离的5 4 个楝酰胺类似物大多具有杀虫的活性，因而，具有作为天然杀虫剂使用的潜在研 究价值。表1 1 列出了已经分离的化合物及杀虫活性。从表1 1 可以看出，在楝 酰胺类化合物中，有的结构极为相似，生物活性差异却很大。环戊烷1 c ，2 c ， 8 b c 上取代基对生物活性都有影响。特别是8 b c 取代基对生物活性影响非常显 著，当8 b c 羟基被甲氧基或乙氧基取代时，几乎没有活性。1 c 上的羟基被乙 酰氧基取代时，活性则下降6 - - 7 倍。2 - c 上为烷氧羰基或胺基羰基时，活性明 显高于无取代基的化合物，胺基的体积对活性没有显著的影响。而用吡哺环取代 呋喃环，结构与楝酰胺相似的化合物，基本没有杀虫活性，这表明环戊烷苯并呋 喃环及取代基团与生物活性的关系非常密切。 1 2 2 楝酰胺( r o c a g l a m i d e ) 类化合物的药学抗癌活性 更有趣的是一些楝酰胺类似物不仅具有较强的杀虫活性，而且具有较好的抗 癌或细胞毒性。楝属植物提取物具有抗小鼠p 3 8 8 淋巴细胞癌的活性在1 9 7 3 年就有 报道【1 3 】。19 8 2 年，k i n g 等 1 0 】报道了从a g l a i ae l l i p t i c a 分离的楝酰胺具有抗c d f1 小鼠白血病的活性，在无毒剂量1 0m g k g 。1 时，旋光值t c 约为1 5 8 ；在离体 条件下，它抑制人类癌细胞k b 的i c 5 0 为1 0m g - k g 一，抑制p 3 8 8 细胞的i c 5 0 为2 2n g - m l 。1 9 9 6 年o h s e 等从米仔兰中提取出的化合物l ，4 6 ，4 7 在1 0 - 3 0n g m l 。1 的浓度下可诱导k r a s n r k 细胞骨架组织的变化，并能抑制k r a s n r k ，k r a s n i h 3 t 3 ，h r a s n i h 3 t 3 ，n r a s n i h 3 t 3 ，n r k ，n i h 3 t 3 等细胞的生长，i c 5 0 为l 1 0n g m l 。在这三个化合物中，4 7 的抑制作用最为显著。此外它们还具有抑制 某些蛋白质合成的功能【l4 1 。1 9 9 6 年，d u m o n t e t 1 5 】从a f o r b e s i i 里分离的1 8 亦具有 抗k b 细胞活性，i c 5 0 仅为0 0 0 6 烬m l 。1 9 9 7 年，c u i 1 6 3 等报道- j a g a l a i ae l l i p - t i c a 中的化合物1 9 ，4 1 ，4 2 ，4 3 ，4 4 具有较广泛的细胞毒性，对肺癌、纤维肉瘤、 结肠癌、口腔癌、乳腺癌等均显示出一定的抑制作用，尤其是化合物4 3 对恶性胶 质瘤、乳腺癌的作用更强，e d s o 分别为0 0 0 0 8 ，o 0 0 0 9 x g m l 。1 9 9 9 年b o h n e n s t e n g e l l 8 j 等详细研究了7 ，8 ，9 ，1 3 ，1 5 ，1 7 ，1 8 ，2 0 ，2 4 ，2 9 等化合物对人的急 性白血病和黑瘤的作用，并已对构效关系加以分析。化合物1 8 对人的急性白血病 和黑瘤的i c 5 0 分别是0 0 0 2 和0 0 0 6 p g m l 。而抗癌药物硫酸长春碱( v i n b l a s t i n es u l f a t e ) 的i c 5 0 值是0 0 0 8 5 g m l 。构效关系分析则显示，当2 c 上胺羰基被烷氧羰 基或其它较大的酰胺基团取代及3 a c 位苯环上甲氧基邻位被羟基、甲氧基取代时 与相应的化合物比较活性明显下降，1 c 上的羟基被乙酰氧基取代时的活性下降 约l 倍。 表1 1 楝酰胺类化合物 ! 棚! ：! ：! 一! ：! ! ! ! = 竺：l 超! 邕星蔓 1o h o hh o m chh撇h1 7 40 7 6 2伽o t ih侧ca i ho h”0 8 0 3伽伽i f i 咖c 厶zho m ch 一一 o们0hho m co ho h 6 7o 4 1 so m eo hh 0 _ 妇hho m ehm t l 0 0 yn a n 0 d j o 甑o 孰ho m chho m thn 1 0 0 )n a ( 1 0 0 ) o ho hc o m o i - i1 4o k 口9 10 0 1 1 o i - io h c o n m 白 o m co hho hl j0 j i o i lo h k i e 2 o 瞻0 ho m eh1 0o i 1 0o f t0 酲 c o n i 慨 o m co hi l lo m chn f s o j n a f s m 4 ! ! 竺! ：! ：三： ! ：! ! ! = ! ：! 尘釜：21 避：! - 。_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - - i o _ _ _ _ - _ _ _ - - _ _ _ - _ i - _ _ _ - _ _ - _ - _ - - _ _ - _ ，_ - _ - _ i - _ - - - _ - _ _ ，e l 二= = = _ _ - ! l 譬竺一， i l0 ho h 0 0 n h m e o hh o m ch 1 3 0n 2 节 u慨佣洲0o 删i to 帐hn 脚)m 臼伽o hn 嘲to m l co hho m eh1 1 n 1 8 io靠oh o 口嘲h ( c | l _ d 1 0 h 侧e1 4 ho hi jo ，7 培训伽矿ohi to m ch拍o 3 3 l 伽0 h6产omehho m eh王lo ，s 1 70 o hn i - i ，o m co hho m ch1 , 6a 2 1 秘洲硼o d 嘲i伽ehh弧hn lo j d 5 loho hc ko m chho 和kh1 30 1 l 一傀渊c 0 0 眦咖c0 n 程0 h1 io 2 lo h 0 ho o o 0 伽eho h5 2o 。鹪 2 2o 嘶k0 毗c o o m eo m ehho m ehn 1 0 0 r 噜j m l l l o ) 勰oho 搬。口嘲f a 晦k 侧0 m c1 tho m t 1 4 1 9 74 20ho m eo d n h m co m ch1 1o m chn a 鳓 h l ，o ) 丛0 h 仪期墩。0 帆o m eo hh伽eh一一 20h0 0 0 m to o n h z0 m chho m o1 41 9 宁n “ 刀删0 c d “，0 j 俑耙i ti to h 6 j s 2 i 鸽侧o 。d 搬c 3 c i o m e侧co hh撇h一一 2，oho c c 煳e n m 电o m eo hh c 峨k i - i1 oo 铅 釉oho c o m e0 0 阳 o n eh h漱 ht 1 0 a 3 3 l0 ho c h oc m eo m thh0 籼k珏5 20 弱一 赫oho c h oa d o a 侧m 撕e1 4一一 弱脯_ ， c 射e 哟h | ea k ko m e 硅0 m ch1 30 曩1 算伽佣删l 锄o hi t o c h 一 302l 嬲伽佣嗍 0 hh 0 c l l 柏2 - l蚴 弘 舰o 哪o o n 矗旬o m ko m 摹h o c h z 02 1 5 剪删洲o o 删电o o 傩o c h 篁。 鼬 一 弱硼蹴o o o 涨hh o c h 妒 1 2 2 1 2 静硼硼伽忡 洲t 侧ch o c h i o 一一 洲= or伽一h1 t o c h 扣 6 jo 舅 i洲伽itociioh o h 舳1 0 也锄一o扎oc瑚由ho h 一 一 o l l傩0 0 0 o c h 力ho h7 ， 8 卯 鬈oho 口 c o c h ，oho m eh5 6吻 s 侧o 。d o d q a a 嘞oho h8 7c 2 5 _ 5ho h c hn=12i z 2 n ，1 4o ho m en =c1 1t 2 一 i t帆1 t o 帐c h1 - 6 ，oho m kho m cn=c ，7g ，l 舞oh0 ho hn=c 一 飘1 to 唧删e 删 c h s zho c h ，oo m en=12 一 勇o i o c 崦0o m en=c一 鬟o n e 0 c 托o o m en h c h 一 嚣山q呦09c 0 4 0 h 0 o 人 i h 图1 - 2 对表1 1 楝酰胺类化合物的补充说明 5 o 八 i ；1 7 、洲峨 h d 弋 c o 1 3 楝酰胺( r o c a g l a m i d e ) 类化合物的合成进展 由于楝酰胺类化合物具有潜在的杀虫或抗癌、细胞毒性，并且环戊烷上有五 个手性中心，它的合成亦具有很强的挑战性，这吸引着许多化学家从事于楝酰胺 及类似物合成方法的研究。 1 3 1 环戊烷苯并呋喃中间体的研究 稠杂环戊烷苯并呋喃是楝酰胺合成的重要中间体，早期的工作主要集中于该 中间体的研究。 1 9 8 7 年d a v e y 等【1 7 】首次报道了该中间体的合成。他们以价廉易得的均三苯酚 为起始原料，经五步反应得到目标物。该合成方法收率较为理想，但立体选择性 差，得到的是一对对映异构体，致使后续的楝酰胺合成总收率很低。 f e l d m a n 等【1 8 】以1 溴2 ( 1 苯基乙烯氧基) 苯和重氮乙酸已酯为初始原料，通 过环丙烷化及环丙烷与炔烃加成等反应，利用分子优势的构象，立体选择性的合 成了楝酰胺的骨架稠三环，其中2 c ，3 a c 的立体构型与楝酰胺相同。该路线己 得到较好的收率，但要将该中间体合成楝酰胺，还有许多问题需要解决。其关键 反应为： 阶2 s 2 ， i b n 。- - - _ _ _ - - - - _ l _ _ _ 轩 h 屯。钳 设 图1 3f e l d m a n 路线的关键反应 2 0 0 4 年，r a g o t 等【1 9 】利用分子内的环氧开环反应，立体选择性的合成了环戊 烷苯并呋喃骨架，该方法中3 - c ，3 a c ，8 b c 的立体构型与楝酰胺相同，其立体 异构体也可用同样的方法得到。同时，该方法已使合成苯并呋喃环中的苯环上拥 有不同取代基( r ) 的楝酰胺同系物成为可能。 图1 - 4r a g o t 等利用分子内的环氧开环反应 6 2 0 0 5 年，m a g n u s 掣2 0 1 对如何保持环戊烷上苯基与芳环基顺式构型的问题进 行了研究，由于空间阻碍因素，使该立体构型的控制成为了难点。m a g n u s 成功 的合成了c 3 ( p h ) ，c 一3 a ( a n ) 为顺式构型的单一的立体异构体，并进一步转化 为1 ，2 位脱水的甲酯类楝酰胺，产率尚好。其主要反应如下： 图1 - 5m a g n u s 对立体构型成功的控制 1 3 2 楝酰胺的合成路线 1 9 8 9 年k r a u s 等【2 l j 报道了一条合成楝酰胺的完整路线。他们以4 , 6 二甲氧基 2 ( 甲氧基苯) 苯并呋喃3 酮与反式3 苯基丙烯氰为初始原料，通过m i c h a e l 加成、偶联关环等反应，得到了楝酰胺的骨架结构。然后通过加成、氧化等一系 列的反应，合成了2 c 和3 c 的构与楝酰胺相反的非对映异构体。在这条路线中， m i c h a e l 加成具有较强的立体选择性，得到的两个非对映异构体0 【：b 为2 3 ：1 ，只 有1 3 异构体能够合成楝酰胺，因而，楝酰胺总的收率非常低。其关键反应如下： 图1 - 6k l a u s 等报道了一条合成楝酰胺的完整路线 t r o s t e z 2 】报道以6 苯亚甲基3 ，4 二甲基2 苯基 1 ，4 】氧氮杂环5 ，7 二酮等为原 料，合成中间体5 7 ，然后利用环戊烷环上手性基团的空间诱导效应，通过氧化关 环，非对映选择性地合成了中间体5 9 ，其机理很可能是通过中间过渡态5 8 来完成 的。其后，利用环戊烷上两个酯基反应活性的不同，经过脱酯反应，得到2 c ， 3 - c 上取代基为反式的中间体6 0 ，再经过脱氢、加氢等反应，使取代基原来的构 型发生反转。该合成路线立体选择性强，但由于反应步骤较多，影响了目标物的 收率。 咚x 一唾旦罐三 一 -附飞掣。- b 添 仝，八 基罐电管 ：岛啪 - 啪 “轴 融伊_ 曩州l 岫 o n o hc , 一- i s o h b ) c 嘞坼，c ，h 5 a k c i 期t 时2 止，o b p o o ，a ，o h a ，岛f a 啦| s ： 棚l d 柏嚆蝌脚哪畸嘲州e e c ：h a ic 吩a 2l 呻啊o t ) h 口i o h7 8 机”) d i d o 拉3 “黼 洲q 胁1 嘲曲肿。呻 t i f f r s f 嘲 o - o n m o l 嘲柙m 嘲哆柏k l b ( 硷c 1 4 - d l z h 钟醣( 2 2 砷骘l 融l7 羝1c # 4 , 一5 0 d m s o c 弋 一l i i n i s 0 啦：蚰神c p d ，c c ，o h 如( 1 0 1 咿 船1 z i ) n a t 4 p h s c z t h f 辅：p 眠m h c o x 甜7 靠f 嘲f 口址，州弗i 口小 p 州7 0 - 骶p - 啦a q o h 峋1 1 0 1 坤吐由 忏翎p 吒l 埘jf a q 飘铆嗡卅c 嘶0 n h o c 图1 7t r o s t 报道的合成路线 d a v e y 等 2 3 2 4 】结合其前期的工作，并对k r a u s 合成路线进行了改进，他们对影 响立体选择性的m i c h a e l 力i 成反应进行研究，以反式3 苯基丙烯醛为受体，与反 式3 苯基丙烯腈相比，6 8 b 的产率提高了。他们还发现，在第v i 步反应中，反应 物的浓度能够影响产物非对映选择性。该合成路线经过了8 , - 一9 步反应，楝酰胺的 总收率大于6 。但依然存在着第v 步反应非对映选择性较差的问题，并导致楝 酰胺的产率较低。d o b e r 等1 2 5 1 对d a v e y 合成路线中反应条件及化合物7 0 酰胺化反 应又进一步完善，使原来的反应由四步减为了三步，而且1 c 上的羟基不需要保 护，产率由5 5 提高到7 0 。该路线所用试剂价格低，操作简单，是己报道合成 楝酰胺较理想的方法。 。6 苔上五沁一啪爨心+ 毫上臼 上啪印 a h m 静 、c - - 岫跫。些。麓。上。絮 nh 刀 知叼呐- 喇删黼m a 鲫e _ 5 0 7 既p 5 b ，h o m e o h 们* f l i l ) 州“2 姗2 叫州 1 3 d 帅种6 1 h ) 岣a ，c c 0 1 c n0 2 i vj i d 月徘。帕帕t r _ h b 舢o h6 2 伸曲- 12 茄r l 州翱屿r 2 9 啪3 3 t “) i 0 。c k o 幅0 e b n 8 1 1 曲”剐t m s o t ! 钟l d a h 靴c s 2 柳甜o - i h f 蟹f 神抽m t 咿舶啪呐。姻h ( o k b w 田h1 1 图1 - 8d a v e y 等对g r a t i s 合成路线的改进 8 近年来，从仿生学角度，利用光化学的方法合成楝酰胺的文献也有所报道。 1 9 9 3 年，s t a u n t o n 等【2 6 】设想尝试用类黄酮与肉桂酰胺经光照发生 2 + 2 】环化反应， 经过重排得到 5 ：5 】稠环体系，得到楝酰胺骨架结构。实验结果得到的并非是设想 的“头对头”的目标产物，而是得到“头对尾”的【2 + 2 】环化产物，但它首次证明了类 黄酮可以发生这种光催化【2 + 2 】环化反应，对以后的尝试有指导意义。 2 0 0 4 年和2 0 0 6 年，p o r c oj a 等1 2 7 】成功的利用光催化【3 + 2 】环化反应，以3 羟基类黄酮为初始原料，得到重要的氧化吡喃黠衍生物中间体，经过碱催化的0 【 烯酮重排反应得到楝酰胺骨架。之后，又利用手性催化剂t a d d o l 衍生物催化 反应，不对称的合成了所需构型的楝酰胺骨架。其主要反应为： 图1 - 9 利用光催化【3 + 2 】环化反应合成楝酰胺路线 1 3 3 楝酰胺类似物的合成 楝酰胺类似物的合成也已见诸于报道，楝酰胺类似物的合成也见诸于报道， 1 9 9 9 年，b r u c e 等1 2 8 以2 ( 4 甲氧基苯) 2 环戊烯酮为初始原料，通过m i c h a e l 力1 成、 烷基化及分子内缩合反应合成楝酰胺类似物。 2 0 0 0 年，s c h o o p l 2 9 j 通过w i t t i g 反应和缩合、还原等反应，分别合成了与楝 酰胺结构极为相似的化合物。这两条合成路线共同点都是非对映选择性较好，同 时存在目标物收率低的问题，但其定向合成方法对于楝酰胺的合成具有一定的借 鉴意义。 2 0 0 5 年，p h i l i p 等闭】通过以2 ，4 ，6 三甲基碘代苯进行s o n o g a s h i r a 偶联后得到 7 再用r u c l 3 与n a l 0 4 催化氧化得到中间体9 后甲基化成1 0 ，在与甲基苄基酮在 9 警 o 氢化钾及丁基锂条件下缩合成l l ，然后在琥珀酸离子交换树脂存在下脱水成1 3 而后被t i p s c i 与n a i l 转化为三异丙基烯醇硅醚1 4 ，立体构型唯一用s n c h 处理 1 4 ( 顺旋n a z a r o v ) 环化得到了5 ，对5 用w i l k i n s o n 催化剂进行氢化硅烷化得到1 6 ， 后通过c o r e y k u m a j i m a 方法以n 苯基三氟甲基磺酰胺诱捕了这个烯醇化物得到 1 7 ，羧甲基化得到1 8 ，再在d a r c og 6 0 与过氧叔丁醇碳酸钾存在下回流得到过 氧醚1 9 ，最后用铝汞齐还原就得到楝酰胺类似物2 0 ，其主要反应为： 广一r h 9 8 ， i _ - - t 阳- a o l 囊蟊j 荆2 a 矿 s 5 伊) 相帆m 瞽 闭c 坷9 i p 3 h 匿h 9 一 铆一t 桃妇螂 憾1 1 1 6 ) 1 7 阱1 0 强舢翻喇) c ，僻bl i 。 l 崩a 够盘5 笮椭 资藩裔露 驯黝- 辩 图1 1 0p h i l i p 等合成楝酰胺路线 2 0 0 8 年，m a t t h e w 等【3 1 】以邻碘苯酚为初始原料经过与硅烷基炔偶合得到中间 体1 6 ，与五羰基铬化物7 结合后再加热得到硅烷基烯酮类化合物1 7 a 与1 7 b ，而 后再发生【4 + 1 】合环得到楝酰胺骨架化合物，最后将五羰基铬基脱去即得到楝酰 胺类似物，其主要反应为： l o 1 7 b e a c o ) 3 伯囊 3 图1 1lm a t t h e w 利用【4 + l 】环化反应合成楝酰胺路线 1 4n a z a r o v 环化反应综述 n a z a r o v 环化反应是本论文合成目标产物楝酰胺的关键反应。因此，对其反 应机理及研究成果进行简单介绍。 1 4 1 n a z a r o v 环化反应机理 n a z a r o v 环化反应是以俄罗斯杰出化学家i n n a z a r o v ( 1 9 0 0 1 9 5 7 ) 命名的反 应，是一类在酸催化下( 质子酸或l e w i sa c i d ) ，双乙烯酮进行4 7 c 电环化反应生成 环戊烯酮的反j 应【3 2 刁5 1 。这类反应历程是在热反应条件下由戊二烯基正离子经过顺 旋电环化关环得到环戊烯酮。由于其环化方向决定的立体专一性和已经存在的手 性中心对关环产生的新手性中心立体选择性的影响，该类反应在不对称合成上有 许多应用。 剖卅 一 鲨 ， 芸 璧 盘 油 窿海o h o 气 图1 1 2n a z a r o v 环化反应机理 1 4 2 双乙烯酮e l , n a z a r o v 环化反应 经典的双乙烯酮环化反应机理，反应常用当量的质子酸( p p a ，h 2 s 0 4 ，h c l 0 4 ) 或l e w i s 酸( a i c l 3 ，t i c l 4 ，b f 3 ，s n c h ) 等作为催化剂来促进反应的进行。由b u c h h o l z 等【3 6 1 研究的用磷酸催化的对环芳烷双乙烯酮的n a z a r o v 反应中，分别用水，甲醇， 乙醇作为亲核试剂捕捉戊二烯基正离子，得到带取代基的环戊酮衍生物，而用 l e w i s 酸( s n c h ) 做催化剂，可以直接得到环戊烯酮衍生物。 h 3 p o t h f 2 0 c 。 g 爪o9 3 3 3 1 图1 1 3 经典的双乙烯酮环化反应机理 1 2 6 1 l_= 嵫 2 0 0 3 年，f r o n t i e r 等吲报道了用催化量的三氟甲磺酸 c u ( o t f ) 2 作为催化剂， 在空气中室温条件下，p 芳基取代的双乙烯酮发生n a z a r o v 环化反应，收率较高。 o 趴 c u ( o t f ) 2 0 2m o t c i ( c h 2 ) 2 c i 锄m- - - - - - - - - ii i 、1 人 2 5 c r 图1 1 4f r o n t i e r 等报道的催化双乙烯酮发生n a z a r o v 环化反应 r t y i e l d m i n a o r h b ) ( ) t m p 4 - m e t h o x y p h e n y l 3 - m e t h o x y p h e n y l p h e n y 2 - f u r y l c y c 卧c y l c y d o h e x y l 5 a 3 s b 4 8 b 1 0 8 0 1 2 b 2 4 0 b 矿 9 9 9 9 9 6 9 9 9 9 5 0 9 9 表1 - 2 不同r 基的双乙烯酮类似物发生n a z a r o v 环化反应的收率情况 1 4 3n a z a r o v 环化反应中间体的捕捉 c 被捕捉，的n a z a r o v 反应【3 8 】是n a z a r o v 环化反应的最新进展，它扩大了该反 应的合成范围，通过4 尢电环化阶梯式反应，能够立体选择性地合成多环的骨架 3 9 1 o 该过程的核心点就是通过亲核试刘4 0 ，4 1 1 ( 如烯烃，芳烃，含氧基团等) 对戊二 烯基正离子进行分子内或分子间的捕捉，得到最终产物。最有效的l e w i s 酸有 s n c h ，b f 3 等4 2 1 。反应举例如图1 1 5 所示： 图1 1 5 “被捕捉”的n a z a r o v 反应可能的反应路径 a 消除反应得到烯烃b 烯醇氧捕捉正离子c 烯醇碳捕捉上