（物理化学专业论文）端粒dna片断识别机理的理论研究.pdf

山东大学博士学位论文 摘要 端粒是真核细胞染色体末端的一种特殊的核蛋自复合体，它由高度重复 序列的端粒d n a 和结合蛋白质组成。端粒对于染色体的稳定及其基因组的 完整非常重要，为染色体末端提供一个保护性“帽子”，防止染色体互相融 合、重组及一些外切酶、连接酶的作用，防止d n a 的损伤，并计数在线性 d n a 复制时出现的末端d n a 片断的丢失。正常细胞每复制一次，缩短一个 t t a g g g 的片段，缩短到5 7 个碱基时细胞不再复制而死亡，因此端粒决定 了细胞的分裂次数和寿命。许多细胞变化如复制、重组、转录和端粒d n a 增长都可能造成双链d n a 的两条链局部地或瞬时地分离，为富含g 的链形 成g 四聚体( g q u a d r u p l e x ) 结构提供了条件，这多见于线性染色体末端结构 一端粒区。在癌症治疗和衰老问题的研究中，端粒d n a 的g 4 结构成为富有 吸引力的靶点。硫鸟嘌呤( s g ) 的参与能够有效地阻止g 4 形成。 端粒可以分为双链区和单链区，本论文对其分别进行了研究。在对单链 d n a 的识别过程中，我们分别研究了修饰碱基对互补碱基的识别以及碱基自 识别形成o - q u a d r u p l e x i 在对双链d n a 的识别中我们研究了双链d n a 与药 物分子的识别。 我们对d n a 的研究涉及d n a 分子和外源分子的构象。研究工作分为三 个层次：一是修饰碱基对的相互识别问题，采用修饰的碱基作为外源性分子， 考察了碱基修饰对识别的影响；二是多碱基的构象与识别问题，端粒末端多 个碱基之间存在的特有构象一g t e t r a d ，具有重要的生物学意义，g 4 d n a 结 构上的特异性使其在药物设计中成为一个理想的靶点。许多因素如离子、硫 鸟嘌呤参与、碱基堆积等都影响g t e t r a d 的稳定性，因此我们对上述因素都 进行了研究，并分别用量子力学和分子动力学两种方法研究丁s o 掺入对g 4 稳定性的影响。三是涉及d n a 双链部分的分子模拟计算，我们研究的主要 内容为纺锤菌素与d n a 双链片段的相互作用。 本论文共分为以下三部分： 山东大学博士学位论文 第一部分用反义镱略研究了多种碱基对类似物。反义技术( a n t i s e n s e t e c h n o l o g y ) 是根据核酸杂交原理设计针对特定靶序列的反义核酸，包括通过 人工合成和生物合成获得的反义r n a 、反义d n a 及核酶( r i b o z y m e ) ，从而 抑制特定基因的表达。我们考虑了两类取代基对碱基对的影响，同时还研究 了碱基对间氢键类型改变对碱基对的影响，得到以下结果： 1 碱基取代不仅影响氢键构型而且影响碱基成对能，其中氟和硝基影响最为 显著。振动频率分析表明形成氢键复合物时n h 的振动频率红移，且红 移大小与n h 键长增长线性相关。电荷分布与复合物的稳定性没有直接 关系。 2 对具有不同氢键的a ：t 和c ：g 类似碱基对进行了构型优化，得到了优化 构型参数、能量和电荷分布等性质。在四种具有不同氢键的复合物中， g o ：c 最稳定而g ：c f 最不稳定。当氨基变为羟基时复合物与相应的碱基 对相比更稳定，而当羰基被氟替代时与相应的碱基相比稳定性降低。 3 ，研究了2 硝基萘( a n 0 2 ) ，2 - 羟基萘( a o h ) 1 一硝基- 4 一苯烯( b n 0 2 ) ，1 羟 基- 4 苯烯( b o h ) 取代的碱基对。氢键距离与相应未取代的碱基对相比没有 明显改变。当取代碱基为嘌畸碱时，整个体系几乎在同平面上，而当取 代碱基为嘧啶时，嘧啶平面与取代基之间的二面角范围为一3 8 。4 9 6 。相互 作用能表明此类取代对相互作用能影响甚小。布居分析表明，h 的n p a 和m u l l i k e n 电荷与氢键距离有着关联，即，质子电荷越正，氢键距离越 短，c h e l p 结果并非如此。 第二部分研究了阳离子对g 一四聚体的影响、6 硫鸟嘌呤的掺入对g 一四 聚体的影响、卤素( x = f ，c i ，b r ) 的取代效应、以及g 4 堆积，得到了以下结 果： 1 对于阳离子g t e t r a d 复合物，未做水合作用校正时，稳定性顺序为m g ” c a 2 + l i + n a + k + ，而考虑水合作用后的顺序为k + l i + n a + m g ” c a ”。阳离子g t e t r a d 中n - h 伸缩振动与g t e t r a d 相应频率相比发生 改变，频率变化与x h 和x h 的距离变化线性相关。 2 研究了各种s g 参与的四聚体，主要得到了以下结果：( a ) 随着s g 数目 的增多，四聚体越来越不稳定。( b ) 不考虑水合效应时，钠离子与四聚 甜 山东大学博士学位论文 一_ _ _ _ _ _ 一 体结合比钾离子稳定，而水合效应校正后稳定性顺序正好相反。( c 1 钠离 子到四聚体的电荷转移多于钾离子到四聚体的电荷转移。 3 卤索取代对g t e t r a d 影响不大。 4 对g 4 - m 4 - g 4 ( m + = n a + ，k + ) 碱基堆积体系，即两个g 四聚体中间有一个 金属离子的夹心结构进行了研究。b 3 l y p 3 2 l g 的计算结果表明， g 4 一k + - g 4 比g 4 n a + g 4 稳定( 水合作用校正后) 。 5 在s y b y l 6 9 l 程序包中用分子动力学方法对含有g 4 结构的一段端粒( 取 自p d b 数据库：1 k f l ) 的稳定性进行了研究。为了考虑硫鸟嘌呤( s g ) 对g 4d n a 稳定性的影响，我们对前面所提的序列进行修饰，将中间一 层g 4 替换为s g 4 ，并对其作动力学研究。结果表明p d b l k f l 中g 四链 结构非常稳定，但是当用s g 4 替换其中的一层g 4 后，g 一四链结构变得 不稳定并倾向解链。这与量子力学方法得到的结果致。 第三部分用分子模拟方法研究了d n a 分子与药物分子( 纺锤菌素和偏 端霉紊) 的相互作用。所用方法为模拟退火和分子动力学方法，所有计算均 在h y p e r c h e m 7 0 中执行。d n a 药物复合物的药物学意义非常重要，因为它 提供了研究药物对d n a 识别过程的有效模型。我们对d n a 一纺锤菌素和 d n a 偏端霉素作了分子动力学研究，计算了药物分子周围氧原子和氮原子 的径向分布，以及范德华力和静电力的大小。 d n a 分子体系非常复杂，对其进行研究必须找到合适的切入点，建立恰 当的模型。我们首先在碱基对水平上研究与d n a 有关的相互作用选择的 切入点为修饰碱基间的相互识别问题。双链d n a 之间通过碱基互补配对形 成氢键而得到稳定，因此改变互补碱基可以影响氢键强度，从而影响d n a 的稳定性。对于d n a 体系，仅研究其碱基对结构是远远不够的，因此我们 对d n a 的高级结构一g 4 也进行了研究。有些分子可以特异性识别d n a 中 具有特殊结构的区域，如端粒末端的g 4 结构、a 4 结构与c g c g 结构等等。 总结以上研究结果，可以得到以下结论： 1 修饰碱基可与碱基选择性识别形成氢键碱基对，这对设计与靶点序列核酸 形成稳定复合物的反义分子，提高反义分子的特异性识别能力有着重要的 指导意义。实验上测定碱基类似物与碱基的成对能力是很困难的t 所以目 i i i 山东大学博士学位论文 前对改善碱基对稳定性没有系统的研究，理论研究弥补了这一缺陷，对碱 基类似物的设计起着重要的指导作用，使得人们可以根据需要对碱基进行 修饰，得到希望的结果。 2 g 4 结构是染色体末端的特殊结构，由于g 4 结构不受进攻单链及双链d n a 酶的影响，因而g 4 成为癌症治疗的靶点。我们分别用量子力学方法和分 子模拟方法研究了s g 对g 4 的作用，发现s g 的参与降低了g 4 的稳定性， 使得g 4 d n a 结构解链，从而破坏端粒结构。这可以解释s g 的抗癌机理。 3 有些药物分子可以嵌到d n a 的沟区中，与特定序列相互作用，从而选择 性识别d n a 序列，我们用分子动力学模拟对纺锤菌素一d n a 与偏端酶素 d n a 分别进行了研究，计算了药物分子与周围d n a 的作用力，并得到 了药物分子与d n a 的作用方式。 d n a 是生物界最重要的大分子体系，在生物进化中起着非常重要的作 用，其结构中蕴藏着决定遗传、细胞分裂、分化、生长以及蛋白质生物合成 等生命过程的信息。干扰基因功能与阻止转录和转移可以杀死入侵微生物或 肿瘤细胞。功能性靶点的选择以及选择性识别问题是生命科学领域中的重要 问题，相关研究的进展对认识生命体系及设计基因与蛋白药物特别是肿瘤治 疗等方面具有重要的科学意义。关于端粒d n a 、端粒酶r n a 亚基结构的研 究已经成为近年来国际研究的前沿课题，许多科学工作者致力于该领域的研 究工作。 论文主题词：端粒d n a ，g 四聚体，密度泛函理i 仓( d f t ) ， 分子动力学 f m d ) ，分子间相互作用 山东大学博士学位论文 a b s t r a c t t e l o m e r e sar et h e p r o t e i n d n as t r u c t u r e st h a tm a k e u p t h e e n d so f l i n e a r c h r o m o s o m e si n e u k a r y o t e s ，p r o t e e t i n g t h e mf r o m d e g r a d a t i o n a n df u s i o n w i t h o u tp r o p e rt e l o m e r es t r u c t u r e ，c h r o m o s o m e sb e c o m eu n s t a b l ea n dc e l l sd i e a g r a d u a l l o s so ft e l o m e r i c r e p e a ts e q u e n c e s w i t ha g i n gp r e v i o u s l yh a sb e e n n o t e di nn o r m a la d u l tt i s s u e s h e n c e ，t e l o m e r es h o r t e n i n gh a sb e e ns u g g e s t e dt o b ea m o l e c u l a rc l o c k o ft h e a g i n gp r o c e s s s i n g l e s t r a n dd n ac a nf o r m f o u r s t r a n d e ds t r u c t u r e ss t a b i l i z e db yh y d r o g e nb o n d e dg q u a r t e t s ( g 4 ) ，w h i c h o c c u r sa tt h ee n d so fe u k a r y o t i cc h r o m o s o m e s ，t h et e l o m e r e s b e c a u s eg 4i s i m p e r v i o u st o t h ea t t a c k i n gb ye n z y m e sw h i c ht a r g e ts i n g l e s t r a n d e do rd u p l e x d n a ，i tb e c o m e sap o t e n t i a lt a r g e t f o rc a n c e rt h e r a p y t h ei n c o r p o r a t i o no f t h i o g u a n i n e ( s g ) i se f f e c t i v ei ni n h i b i t i n gt h ef o r m a t i o no f gt e t r a d s t e l o m e r ed n ai sc o m p o s e do ft a n d e m l yr e p e a t e ds h o r ts e q u e n c e sw i t ho n e s t r a n dr i c hi nga n dt ，i e 5 - d ( t t a g g g ) 一3 t h i sg r i c hs t r a n de x t e n d sp a s t t h e d u p l e xp o r t i o n o ft h et e l o m e r e t of o r ma s i n g l e s t r a n d3 e n d t h e r e c o g n i t i o no f t e l o m e r ed n a h a sb e e nd i v i d e di n t ot w op a r t s ：t h er e c o g n i t i o no f d n ab a s ea n ds e l f - r ec o g n i t i o ns t r u c t u r e - g 4 ；t h er e c o g n i t i o no f t h ed u p l e xd n a a n dd r u g s o u rs t u d yo fd n a i n v o l v e st h ec o n f o r m a t i o n sb o t ho fd n a a n dt h ee x t e r i o r m o l e c u l e t h i sr e s e a r c hh a sb e e nd o n ei nt h r e el e v e l s ：f i r s t l y ，t h ei n t e r m o l e c u l a r r e c o g n i t i o nb e t w e e nm o d i f i e d b a s ea n dn a t u r a lb a s eh a sb e e ns t u d i e d ，t a k i n gt h e m o d i f i e db a s ea se x t e r i o rm o l e c u l e ，t h ee f f e c t s o fb a s em o d i f y i n gh a v eb e e n d i s c u s s e d s e c o n d l y ，t h ec o n f o r m a t i o na n dr e c o g n i t i o no f m u l t i b a s e sh a sb e e n s t u d i e d g t e t r a d i st h e s p e c i a l s t r u c t u r e o ft e l o m e r e ，a n di t h a s i m p o r t a n t b i o l o g i c a lm e a n i n g s t h es t r u c t u r a lu n i q u e n e s so f g q u a d r u p l e xd n a m a k e si t a ni d e a l t a r g e t f o r d r u gd e s i g n m a n y f a c t o r ss u c h a s i o n s ，t h i o g u a n i n e v 山东大学博士学位论文 i n c o r p o r a t i n g ，b a s es t a c k i n g ，e t c ，c o u l da f f e c tt h es t a b i l i t yo fg t e t r a da n dh a v e b e e nd i s c u s s e d t h ee f f e c to fs g i n c o r p o r a t i n g h a sb e e ns t u d i e d b y b o t h q u a n t u mm e c h a n i c a lm e t h o da n dm o l e c u l a rd y n a m i c a lm e t h o d a tl a s t ，t h e m o l e c u l a rm o d e l i n gc a l c u l a t i o n s i n v o l v i n gd n a m o l e c u l e sh a v eb e e nc a r r ie d o u t t h eo b j e c t sw es t u d i e da r et h ei n t e r a c t i o n so f n e t r o p s i na n d d i s t a m y c i nw i t h d n a d u p l e xf r a g m e n t t h i sd i s s e r t a t i o nh a sb e e nd i v i d e di n t ot h r e ep a r t s ： i nt h ef i r s t p a r t ，m a n yc h e m i c a l l ym o d i f i e dn u c l e i ca c i da n a l o g u e sh a v e b e e ns t u d i e du s i n gt h ea n t is e n s es t r a t e g y t h er a t i o n a l eo ft h ea n t i s e n s es t r a t e g y i s t h a t ，o n c eo n eg e n es e q u e n c ei sk n o w n ，i t se x p r e s s i o nc a nb es i l e n c e db y a p p l i c a t i o no fs y n t h e t i cs i n g l e s t r a n dn u c l e i ca c i ds e g m e n t s ( 0 1 i g o n u c l e o t i d e s ) w h o s es e q u e n c ei si na n t i s e n s eo r ie n t a t i o nc o m p a r e dt ot h et a r g e t e dd n a t w o k i n d so fs u b s t i t u e n t sh a v eb e e nc o n s i d e r e d a tt h es a m et i m e ，t h ee f f e c t sc a u s e d b yh - b o n dv a r i a t i o nh a v eb e e ns t u d i e d t h eo u t c o m e sa r ea sf o l l o w s ： 1 s u b s t i t u t i o no ft h eb a s ep a i r si n f lu e n c eb o t ht h eh y d r o g e n - bo n dg e o m e t r ie s a n dt h eb a s e p a i r i n ge n e r g i e s a m o n gt h e f o u rs u b s t i t u e n t st h ee f f e c t so f f l u o r i n ea n dn i t r oa r ct h em o s td i s t i n c t t h ev i b r a t i o n a lf r eq u e n c ya n a l y s i s s h o w st h a tt h ev i b r a t i o n a lf r eq u e n c yo fn hb o n di sr e ds h i f t e di nt h e f or m a t i o no fh b o n d e dc o m p l e x e s a n dt h er e ds h i f ti sl i n e a rc o l t el a t e dw i t h t h en hb o n dl e n g t he l o n g a t i o n t h e r ei sn od i r e c tr e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h e c h a r g ed i s t r i b u t i o na n dt h es t a b i l i z a t i o ne n e r g y 2 g e o m e t r yo p t i m i z a t i o no nv a r i o u sh - b o n dn o n c l a s s i c a la ：ta n dg ：cp a i r s h a v eb e e np e r f o r m e da n dt h eo p t i m i z e dg e o m e t r yp a r a m e t e r s ，e n e r g i e sa n d c h a r g ed i s t r i b u t i o n sh a v eb e e no b t a i n e d a m o n gt h ef o u rv a r i a t i o n so fg ：c p a i r st h eg o ：ci 8t h em o s ts t a b l eo n ew h i l et h eg ：c fi st h em o s tu n s t a b l eo n e f r o mc a l c u l a t i o n si tc o u l db ei n f e r r edt h a tt h es t a b i l i z a t i o ne n e r g yd e c r e a s e d w h e nt h ea m i n og r o u ph a sb e e n c h a n g e dt oh y d r o x y lg r o u pa n di n c r e a s e d w h e nt h ec a r b o x y lg r o u ph a sb e e n c h a n g e d t of l u o r i n e v i 山东大学博士学位论文 3 q u a n t u m m e c h a n i c a lc a l c u l a t i o n sh a v eb e e np e r f or m e do nt h eb a s e p a i r s s u b s t i t u t e d b y2 - 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