（有机化学专业论文）芳环ch键直接芳基化合成联苯类杂环化合物的研究.pdf

s y n t h e s i so fb i a r y lh e t e r o c y c l e sv i ac hd i r e c ta r y l a t i o no f h a l o a r e n e s b y a n x i a n g y u b s ( h u n a nu n i v e r s i t y ) 2 0 0 7 at h e s i ss u b m i t t e di np a r t i a ls a t i s f a c t i o no ft h e r e q u i r e m e n t sf o rt h ed e g r e eo f m a s t e ro fs c i e n c e o r g a n i cc h e m i s t r y i n t h e g r a d u a t es c h o o l o f h u n a n u n i v e r s i t y s u p e r v i s o r p r o f e s s o rt a nz e j u n e ，2 0 1 1 伽193 709伽 脚y 湖南大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所 取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任 何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡 献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的 法律后果由本人承担。 作者签名： 乓季桶乡 日期：2 p ，年舌月乡日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意 学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文 被查阅和借阅。本人授权湖南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编 入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇 编本学位论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密团。 ( 请在以上相应方框内打“”) 作者签名： 导师签名： 粤荨酮乡 谓啤 日期：2 d ff 年6 月弓日 日期：2 0 庐6 月e l 硕士学位论文 摘要 联苯类化合物是一种普遍存在于天然化合物、药物中间体及功能材料中的结 构物质。近一个世纪以来，有机化学工作者一直在寻找通过简单芳香烃的衍生物 直接偶联，从而简单有效地形成联苯类化合物的合成途径。 近几十年来，过渡金属催化下芳香化合物的交叉偶联反应已经取得了显著的 进展。然而有机金属试剂与卤代芳烃通过渡金属催化的交叉偶联反应合成联苯类 化合物，虽然可得到高收率和高选择性的产物，但芳烃在发生交叉偶联反应之前 必须经过多步预活化处理，这样既浪费了大量的时间，经济效益也不高。直到上 世纪八十年代，出现了芳烃的直接芳基化反应，才提高和改进了传统的交叉偶联 反应。这类报道大多数是以钯、铑、钌等贵金属催化的c h 活化反应。而近年来， 在此类反应合成过程中人们发现，一般过渡金属如铁、铜、镍等催化可以代替传 统的贵金属催化芳香烃的交叉偶联反应，之后又发展了有机试剂为基础的芳香化 合物与卤代芳烃的交叉偶联反应。相比传统的贵金属，一般过渡金属甚至是有机 试剂催化的c h 活化反应成本低廉，毒副作用较小，具有更好的原子经济性。本 文主要介绍了芳环上c h 键直接芳基化合成联苯类杂环化合物反应的研究，主要 工作有： 第一，简单综述了近年来c h 活化反应的研究进展，并结合文献的研究，提 出了卤代芳香烃的分子内关环生成联苯化合物的研究课题。 第二，以1 碘一2 ( 苯氧基甲基) 苯及1 苄氧基2 碘苯为基本反应底物优化反应 条件，初步探索了催化剂、溶剂、添加剂对反应效率的影响，并对结果进行讨论， 筛选出反应的最佳条件。 第三，在优化的反应条件下设计不同的卤代芳香化合物( 芳香醚类、胺类和酰 胺类等) 确定该反应的适用范围。初步探索了取代基对偶联反应的影响，结合文献， 提出该反应可能的机理。 关键词：联苯类化合物；c - h 活化；原子经济性；分子内关环；偶联反应 i i 芳环c h 键直接芳幕化合成联苯类杂环化合物的研究 a b s t r a c t t h eb i a r y lm o i e t yi sa ni m p o r t a n ts t r u c t u r a lm o t i fe x i s t e di nal a r g en u m b e ro f b i o l o g i c a li n t e r e s t e dc o m p o u n d sa n df u n c t i o n a lm o l e c u l e s ，s u c ha s n a t u r a lp r o d u c t s ， m e d i c i n ei n t e r m e d i a t ea n df u n c t i o n a lm a t e r i a l s c h e m i s t sh a v ea l w a y sb e e nl o o k i n g f o ras i m p l ea n de f f e c t i v ep a t h w a yt oc o u p l et w os i m p l ea r e n e sd i r e c t l yt os y n t h e s i z e b i a r y lc o m p o u n d s i nt h ep a s td e c a d e s ，t r a n s i t i o nm e t a l c a t a l y z e dc r o s s - c o u p l i n gr e a c t i o n st oa f f o r d b i a r y l so fag r e a tn u m b e ro fo r g a n o m e t a l l i ca g e n t sw i t ha r y lh a l i d e sh a v eb e e ng r e a t l y d e v e l o p e d a l t h o u g hh i g hy i e l d sa n dg o o ds e l e c t i v i t i e sc a n b ea c h i e v e dt h r o u g ht h i s p r o c e s s ，m u l t i s t e pp r e a c t i v a t i o no fb o t ho r g a n o m e t a l l i cr e a g e n t sa n dh a l i d e sw a s t e sa l o to ft i m ew h i c hm a k e st h e ml e s ss a t i s f a c t o r yf o rb i a r y ls y n t h e s i s s i n c e19 8 0 ，d i r e c t a r y l a t i o no fa r e n e sw i t ha r y lh a l i d e si nt h ep r e s e n c eo fc a t a l y t i ct r a n s i t i o nm e t a l sh a v e e m e r g e da sa l t e r n a t i v et oc l a s s i cc r o s s - c o u p l i n gc h e m i s t r yi nb i a r y ls y n t h e s i s t h e e m p l o y m e n to ft h eh i g h l yv e r s a t i l en o b l em e t a l ss u c ha sp d ，r h ，a n dr ui nc a t a l y t i c d i r e c ta r y l a t i o n sh a sb e c o m ew e l le s t a b l i s h e d r e c e n t l y ，t h el e s sp r i v i l e g e dt r a n s i t i o n m e t a l ss u c ha sc u ，n ia n df ea r ec a p a b l eo fp e r f o r m i n gt h es a m et a s k l a t e r ，s e v e r a l p i o n e e r i n gr p o r t s r e v e a l e dt h a tt h ep r e s e n c eo fm e t a lc a t a l y s t si s n o te n t i r e l y n e c e s s a r yt op r o m o t eb i a r y l c o u p l i n gr e a c t i o n t h er e p o r t s s h o wt h a tc o m m o n t r a n s i t i o nm e t a l sa sw e l la so r g a n i cr e a g e n t sc a na l s oc a t a l y z et h ec r o s s c o u p l i n go f a r e n e s c o m p a r e dw i t hn o b l em e t a l ，l e s sp r i v i l e g e dt r a n s i t i o nm e t a lg a v ea d v a n c e so n t h el o wt o x i c i t ya n dc o s t ，w h i c hs h o w e db e t t e ra t o me c o n o m y t h i s p a p e rs h o w e do u rr e c e n t w o r ko nt h e s et o p i c s ，w i t hf o c u so nt h e d e v e l o p m e n to fb i a r y ls y n t h e s i sv i ac hd i r e c ta r y l a t i o n t h em a i nc o n t e n t so ft h i s t h e s i sa r ea sf o l l o w s ： f i r s t l y ，w e s u m m e r i z e dt h er e c e n td e v e l o p m e n t o fc - ha c t i v a t i o n ，i n c o m b i n a t i o nw i t hr e s e a r c h e sa n dr e v i e w s ，w ep r o p o s e dt h eb i a r y ls y n t h e s i s v i a i n t r a m o l e c u l a rc y c l i z a t i o no fa r e n e s s e c o n d l y ,1 i o d o 2 ( p h e n o x y m e t h y l ) b e n z e n ea n d1 - ( b e n z y l o x y ) - 2 一i o d o b e n z e n e a r ec h o o s e na st h eb a s i cs u b s t r a t et oo p t i m i z et h e r e a c t i o nc o n d i t i o n s ，t h r o u g h e x p l o r i n gt h ec a t a l y t i cr e a g e n t s ，s o l v e n t sa n da d d i t i v e so nt h er e a c t i o nt os e tu pt h e o p t i m a lr e a c t i o nc o n d i t i o no f t h er e a c t i o n t h i r d l y , w ed e s i g n e dd i f f e r e n th a l o a r e n e si n c l u d i n gas e r i e so fe t h e r s ，a m i n e s a n da m i d e st of i n dt h es c o p eo ft h i sr e a c t i o n a d d i t i o n a l l y , w ep r i m a r i l yi n v e s t i g a t e d i i i 硕士学位论文 t h ei n f l u e n c eo fd i f f e r e n tf u n c t i o ng r o u p so ne f f i c i e n c i e sa n ds e l e c t i v i t i e so ft h e r e a c t i o n ，a n dap o s s i b l em e c h a n i s mw a sp r o p o s e dt oe x p l a i nt h er e a c t i o n k e y w o r d s ：b i a r y lc o m p o u n d s ；c ha c t i v a t i o n ；a t o me c o n o m y ；i n t r a m o l e c u l a r c y c l i z a t i o n ；c o u p l i n gr e a c t i o n i v 芳环c h 键直接芳摹化合成联苯类杂环化合物的研究 目录 学位论文原创性声明与学位论文版权使用授权书i 摘要i i a b s t r a c t i i i 第1 章绪论1 1 1 引言1 1 2 传统的过渡金属催化的偶联反应类型1 1 2 1s u z u k i - m i y a u r a 反应2 1 2 2s t i l l e 反应2 1 2 3n e g i s h i 反应2 1 2 4s o n o g a s h i r a 反应3 1 2 5h e c k 反j 立3 1 3 钯催化c h 活化构建c c 键的偶联反应3 1 3 1 钯催化卤代芳香烃分子内的偶联反应4 1 3 2 钯催化形成多取代芳基化产物的分子间偶联反应一7 1 3 3 钯催化卤代芳烃与简单芳香化合物的偶联反应8 1 3 4 钯催化具有定位导向的交叉偶联反应1 0 1 3 5 经过p d ( i i i v ) 循环的偶联反应1 2 1 4 铁盐及有机分子催化的c h 活化反应的进展一1 2 1 4 1 铁催化下的c h 活化反应1 2 1 4 2 有机催化剂的c h 活化反应1 4 1 5 本文的研究目标1 5 第2 章芳环c h 键直接芳基化反应的研究1 7 2 1 引言1 7 2 2 结果与讨论17 2 3 反应机理的研究2 1 2 4 本章小结2 2 第3 章实验部分与化合物表征一2 3 3 1 仪器与试剂2 3 v 硕士学位论文 3 2 底物的合成2 4 3 3 目标化合物的合成与结构表征一2 9 结论与展望3 6 参考文献3 7 附录a 攻读学位期间所发表的学术论文4 1 附录b 化合物的谱图4 2 致谢5 6 v i 硕士学位论文 第1 章绪论 1 1 引言 联苯类化合物是一种普遍存在于天然化合物、药物中间体及高分子功能材料 中的重要结构物质。自一个世纪前，u l l m a n n 反应【1 1 ( 铜催化的卤代芳烃间的偶联 反应) 被发现后，有机合成中联苯类化合物的制备已经成为一种非常重要的合成手 段。 近几十年来，用过渡金属催化的芳烃交叉偶联反应已经取得了显著的进展， 有机金属( 硼、锡、硅、镁、铜等) 试剂可以与卤代芳烃发生过渡金属催化的交叉 反应合成联苯类化合物【2 。】。这些方法虽然可以得到高收率和高选择性的产物，但 芳烃在发生交叉偶联反应之前必须经过多步预活化处理，这样既花费大量的时间， 经济效益也不高；且生成的有机金属试剂毒性较大，对环境影响严重。直到上个 世纪八十年代，出现了芳烃的直接芳基化反应，才提高和改进了传统的交叉偶联 反应。新的合成方法通过过渡金属催化剂活化芳烃的c h 键，实现了卤代芳烃与 方向化合物直接偶联合成联苯类化合物【4 6 l 。 c l a s s i cc r o s s - c o u p l i n gr e a c t i o n s r 冷m = = = + x 酽 、= = = ， m = m g x ，b ( o r ) 2 ，x = c i b r ，i ，s 0 2 r s n r 3 ，e t c c a t a l y s t c a t a l y t i cd i r e c ta r y l a t i o n r h + x 舀酽 c a t a l y s t 图1 1 直接偶联反应与经典的交叉偶联反应的比较 1 2 传统的过渡金属催化的偶联反应类型 在诸多形成碳碳键或碳杂键的偶联反应里，过渡金属的催化起着关键的作 用。从早期的卤代烃与格氏试剂等直接发生偶联，到7 0 年代由y a m a m o t o 等人提 出了镍的氧化加成以及还原消除反应机理。随后c o r r i u 与k u m a d a 各自独立地发 现了真正具有使用价值的镍催化的碳碳偶联反应。之后m u r a h a s h i ，s o n o g a s h i r a ， n e g i s h i 和h a y a s h i 等人又相继发现了高效的钯催化碳碳偶联反应。在此之后， 过渡金属催化的c c 键形成的交叉偶联反应受到了越来越多研究者的注意，并涌 现出诸如s t i l l e 、n e g i s h i 、s u z u k i 、k u m a d a 以及s o n i g a s h i r a 反应等一系列的人名 芳环c h 键直接芳基化合成联苯类杂环化合物的研究 反应。 通过过渡金属钯催化的偶联反应能够构建各种各样的化学键，如：碳碳键、 碳氮键、碳氧键等碳杂键。而且过渡金属作催化剂的偶联反应通常都可以在比 较温和的反应条件下进行反应，同时具有高选择性和高产率的特点。使用过渡金 硕十学位论文 酯的交叉偶联反应，该反应不同于s u z u k i 、n e g i s h i 反应，应用有机锌试剂。反应 使用的锌试剂有非常多的官能团和衍生物可以选择，甚至可以原位生成；卤代烃 和磺酸酯等价格低廉，容易获得，底物范围广泛；对于多种官能团的兼容性好； 反应条件温和，在中性的条件下进行；选择性和产率很好。同时，n e g i s h i 反应被 认为是构建c c 键的最好的合成方法之一，许多化合物都可通过该合成途径构建 c c 键，如具有生物活性的聚炔类化合物。然而锌试剂对水敏感，另外，大量使 用锌试剂有安全问题，也限制了该反应的发展。 a r o x + a f - z n - y 1 2 4s o n o g a s h i r a 反应 c a t p d a r - a r j+ x z n - y 卤代芳香烃或烯烃和末端炔烃的交叉偶联反应称为s o n o g a s h i r a 反应，该反应 由日本化学家s o n o g a s h i r a 1 8 】在1 9 7 5 年报道。该反应的实质是在钯催化作用下碳 ( s p 2 ) 碳( s p ) 偶联反应。这个反应反应条件温和，常温下就可以发生反应；对于多 种官能团的兼容性好；产率和选择性较高；另外，副产物是卤化氢，避免了有机 金属废物的产生。由于反应可以在芳烃或烯烃上引入炔基构建c ( s p 2 ) c ( s p ) f 建，我 们可以利用这个特点合成具有共轭链结构的有机材料【l 弘2 。但是，这个反应如果 应用于工业的话，大量使用炔烃会有安全问题。 a r o x + h c 三c - r 1 2 5h e c k 反应 c a t p d a r c 三c r4 - f i x h e c k 反应是指钯催化下卤代烯烃、芳香烃等与乙烯基化合物间的交叉偶联反 应。在7 0 年代，h e c k 和m i z o r o k i t 2 2 j 报道了卤代芳烃乙烯基化的反应，而经过几 十年的发展，逐步形成完善的反应体系。通过该反应主要合成芳香或烯烃取代的 烯烃化合物。这个反应和上述几类反应在反应机理上有较大的不同，需要较高的 反应温度，并且很难能被钯以外的金属催化。h e c k 反应的优点在于，该反应的产 率一般较高：烯烃作为底物很容易得到，而且可以方便的官能团化；兼容各种官 能团；可以进行分子内的环化反应，为构建复杂的环状天然产物分子提供了途径。 所以通过该反应可以合成许多染料、医药都具有的取代烯烃、二烯等结构，可以 合成复杂的天然产物，应用广泛1 2 3 - 2 5 。 a r - x + a ， c a t p d 皤卢沁h x 1 3 钯催化c h 活化构建c c 键的偶联反应 过渡金属催化的碳碳偶联反应一直是有机化学的重要反应之一，广泛应用于 天然产物、药物中间体以及功能材料的合成中。该类反应范围很广，其中 s u z u k i m i y a u r a 、s t i l l e 、n e g i s h i 以及k u m a d a 等传统偶联反应是构建碳一碳键的主 芳环c h 键直接芳基化合成联苯类杂环化合物的研究 要合成手段。然而，在这些反应中两个偶联组分需要分别活化为金属有机试剂和 卤代烃。繁杂的多步化学反应( 包括基团的保护、芳环的活化以及保护基团的脱保 护等) 及由此造成的有机溶剂、副产物对环境的污染、催化剂和配体的流失、催化 剂难以循环利用、纯化成本高等问题限制了这类反应的发展。 目前，绿色化学和原子经济的概念已经受到人们的极大关注。有机催化的工 作者们一直致力于探索最简单、最便宜的c 。c 键合成方法。而c h 键是有机化合 物中存在最普遍的一种化学键，直接由c h 键一步转化为c c 键从而实现各种有 机分子的合成，将是解决传统偶联反应中存在问题的良好途径。 在过去的二十多年中，人们对过渡金属催化的c h 键活化反应进行了大量的 研究，并取得了一系列瞩目的研究成果。本课题组也从事过渡金属催化的芳香烃 的偶联反应，因而更加关注的是合成联苯类化合物的芳基化反应。然而，芳环的 c h 直接芳基化反应的研究方兴未艾。可控的具有选择性的c h 键活化反应由于 其较高的键能难以在温和的条件下实现，为此该类反应是极具挑战性的研究课题 之一。 1 3 1 钯催化卤代芳香烃分子内的偶联反应 在8 0 年代，a m e s 等人【2 6 j 就已报道了钯催化分子内的芳香烃直接芳基化反应。 在其研究的反应体系中，1 溴2 苯氧基苯在p d ( o a c ) 2 的催化下，以n a 2 c 0 3 与，- 二甲基乙酰胺分别作为碱和溶剂时可以发生分子内偶联反应，生成二苯并呋喃。 该反应体系可以兼容供电子和吸电子基团取代的芳香化合物，并得到不错的产率 ( 6 6 - 8 0 1 。 q 飘一 r r = 4 n 0 2 7 8 2 c n8 0 h7 4 2 - - c 0 2 h6 6 2 0 0 4 年，f a g n o u 等人【2 7 1 报道了也对芳香烃的分子内直接芳基化反应进行了 研究。筛选出l 1 作为催化剂的配体，提高了反应体系的活性，使得活性差的溴 代芳烃底物也能够发生分子内的芳基化反应，并且以极低的催化量( 0 1t 0 0 1 ) 就 可以催化偶联反应的进行，并使得联苯产物的收率达到9 6 ，具有非常高的催化 效率。而且该反应具有很好的官能团兼容性，当氧原子被氨基或亚甲基取代时， 反应仍然可以进行。同时，他还发现通过改变配体，以l 2 作为配体，可以生成 更具有挑战性的七元环芳香化合物，同时具有很高的产率( 9 6 ) 。 通过研究，他认为反应体系活性的提高可能是由于体积大、缺电子的配体容 硕士学位论文 易从金属钯上离去，从而有助于芳香烃的c h 活化反应的进行。 q 。 p d ( o a c ) 2 ( 0 1m 0 1 ) l i g a n dl 1 k 2 c 0 3 ( 2e q u i v ) d m a ，1 4 5o c p d ( o a c ) 2 ( 0 1m 0 1 ) l i g a n dl 2 k 2 c 0 3 ( 2e q u i v ) d m a 。1 3 0o c 2 0 0 5 年，f a g n o u 2 s 又报道了p d ( o a c ) 2 c 可以活化芳香烃的c h 键，实现溴 代芳香烃或碘代芳香烃的分子内直接芳基化反应，得到五元环或六元环的杂环芳 香烃。他还发现，若在反应体系中加入t f a ，反应物可以1 0 0 的转化为目标产 物。该反应有着很好的官能团兼容性，烷烃类、醚类、胺类、酰胺类化合物都可 以在该反应体系下发生反应。而且反应底物不论是带有强供电子还是吸电子基团 都可以和卤代芳香烃发生偶联，得到很高的产率。 鸸 q y x 1 p d ( o a c ) 2 c ( 10m 0 1 ) k o a c ，d m a ，1 4 0o c 2 t f a c h 2 c 1 2 x = i 。10 0 x = i ，8 4 x = b r ，8 0 尽管以前报道的反应条件能够使溴代芳香烃发生很好的芳基化反应，但是对 氯化芳香烃和碘化芳香烃而言芳基化反应效率相对不高。通过研究，用三环己基 膦取代了氮杂卡宾配体，发展了以氯代芳香化合物为原料的分子内c h 键直接芳 香化反应。并以此反应为基础合成了具有卡巴唑结构的生物碱m u k o n i n e 。 9 q 囝 + 咣删 + 毗川 芳环c h 键直接芳基化合成联苯类杂环化合物的研究 q 。v p d ( o a c ) 2 ( 1m 0 1 ) p c y 3 h b f 4 k 2 c 0 3 ( 2e q u i v ) d m a ，1 3 0o c c o n v e r t10 0 9 9 ：1 随后，f a g n o u 2 9 】又在2 0 0 6 年发现如果在反应体系中加入k i 能够阻碍溴代芳 香烃的芳基化反应，他认为可能是i 。在发生芳基化的过程中与p d + 结合，生成不 活泼的p d l 2 ，从而阻碍了反应的发生。所以作者尝试着在反应体系中加入a 9 2 c 0 3 ， 用a g + 与游离的i 结合生成a g i ，大大提高了反应的效率，使得反应能够得到高产 率的芳基偶联产物。 毋x v p d ( o a c ) 2 ( 1t 0 0 1 ) p c y 3 h b f 4 k 2 0 0 3 ( 2e q u i v ) d m a 。1 3 0 0 c 丕塑a d d i t i v e y i e l d b rn o n e9 9 b rk i( 5 i n o n e 6 4 i a 9 2 c 0 3 9 9 同时，f a g n o u 也做了钯催化芳基化反应相关的机理研究，他认为该反应可能 应经过钯环化并且进行了交换过程，进而推测两种可能的机理：首先由卤代芳烃 与p d ( 0 ) 发生氧化加成形成p d ( i i ) 中间体，然后p d 与芳环相互作用，p d x 键与芳 环上c h 键形成的o 键的互置换，在碱性的条件下脱去h x ，形成中间体i l i ，经 过还原消除得到联苯类的产物，而p d ( i i ) 还原为p d ( 0 ) ，完成催化循环；另一种机 理是亲电取代，p d ( i i ) 中间体的p d 缺电子，容易进攻芳环取代芳环上的h ，c h 键氧化插入形成p d ( i v ) 的过度态形式，而后还原形成中间体i i i ，最后再经过还原 消除得到目标化合物，完成催化循环。实验倾向于c h 键的氧化插入过程，然而， 从能量上来看c h 键的氧化插入比o 键交换过程需要更高的能量来形成p d ( i v ) 化合物。 r 娜 l n 硕士学位论文 1 3 2 钯催化形成多取代芳基化产物的分子间偶联反应 在1 9 8 2 年，s a k a i 3 0 1 等人就首次报道了杂环芳香化合物与碘代芳烃通过c h 键活化合成联芳类化合物。他以p d ( o a c ) 2 为催化剂，在n a h c 0 3 和六甲基磷酰三 胺的反应条件下，以碘苯和异唑类化合物合成了相应的联芳烃，虽然产率只有 2 3 ，然而该反应从此拉开了c h 活化发展的序幕。 邺b + 诊- 一邺p 姆h 0 b 1 9 9 7 年，m i u r a 等人【3 1 】报道了具有选择性的2 羟基联苯与4 甲氧基碘苯分子 间芳基化反应。一系列带有不同取代基的卤代芳香烃在p d ( o a c ) 2 或p d c l 2 催化下， 能够得到一元芳基化或二元芳基化的联苯类化合物，而且通过改变卤代芳香烃和 c s 2 c 0 3 的量能够得到具有选择性的产物。 +pd c a t ( 5 m 0 1 ) 而 ab p dc a t y 幽鼬i ：鼬 p d ( o a c ) 2 7 9 7 8 ：1 p d c l 2 6 7 1 ：5 7 他认为反应可能先是p d ( o ) 与卤代芳香烃发生氧化加成反应，形成a r - p d x ； 随后发生金属化转移生成中间体i v ，随后p d ( i i ) 中间体进攻另一个苯环上c 2 位 上的c h 键，碱性条件下脱去h i ，再与c s 2 c 0 3 作用，形成中间体v ；接着，中 间体v 发生还原消除生成最终的偶联产物。由于c s 2 c 0 3 能够很好的溶解在d m f ， 能够提高脱去质子的速率，所以m i u r a 认为c s 2 c 0 3 的使用也是该反应能够取得成 功的关键。 芳环c h 键直接芳基化合成联苯类杂环化合物的研究 c s h c 0 3 p d ( 0 ) a r p d i f ff p d ( o a c ) 2 ( 1 5m 0 1 ) r 口号蔷筹f d m a 。1 2 0o c ff 9 8 同时他还对此提出了两种可能的反应机理。 第一种机理：首先，卤代芳香烃与p d ( 0 ) 发生氧化加成反应，生成p d l n ( a r ) b r ； 接着，由于多氟代苯上的h 在强吸电子基团的作用下，具有很强的酸性，所以可 以直接从p d l n ( a r ) b r 上夺去b r 。形成h b r ，并且在碱性的作用下脱去h b r ，形成 中间体v i i i ；最后，进一步通过还原消除反应生成两种芳香烃的交叉偶联产物。 硕士学位论文 第二种机理：他认为在形成p d l n ( a r ) b r 后，首先发生了一步离子交换，即 k 2 c 0 3 夺去b r ，使得p d ( t i ) 与c o a 上的两个氧原子发生配位；之后，通过多氟代 苯具有较强的酸性，从而夺去c 0 3 而形成稳定的钾盐；最后再通过还原消除得到 目标产物。同时他也指出，虽然存在两种可能的反应机理，但从活化能上来看， 机理二的反应能壁略低于机理一中的反应能壁。 f f 图1 4 五氟苯与卤代芳香化合物的c h 活化反应机理 在上述机理研究的基础上，2 0 0 6 年，f a g n o u 等a t 3 3 1 又报道了用醋酸钯作为 催化剂、以d a v e p h o s 作为配体和催化量的三甲基乙酸混合形成的具有高催化活 性的催化体系，在该体系中苯可以发生直接的芳基化反应，与溴代芳香烃偶联， 得到较好产率的联苯化合物( 8 1 - 8 5 ) 。 o - h + e r a p d ( o a c ) 2 ( 2 3 m 0 1 ) d a v e p h o s ( 2 - 3m 0 1 ) b u c 0 2 h ( 3 0m 0 1 ) k 2 c 0 3 ( 2 5e q u i v ) d m a b e r a e n e ( 1 2 ：1 ) 。1 2 0o c 8 1 - 8 5 他在对该反应的机理研究中发现：三甲基乙酸盐阴离子对c h 键的断裂起着 重要的作用，它能够降低c h 键断裂的能壁，充当从苯和c 0 3 的质子传递物。通 芳环c h 键直接芳基化合成联苯类杂环化合物的研究 过二维傅立叶变换( d f t ) 分析表明，与碳酸盐阴离子相比，三甲基乙酸盐阴离子 所形成的过渡态的能量较低。这样，不但提高了催化体系的反应活性，而且可控 制三甲基乙酸盐阴离子的聚合，使其更有利于能量的积累。 1 3 4 钯催化具有定位导向的交叉偶联反应 2 0 0 7 年，s a m e s 等人【3 4 】报道了钯催化吲哚类衍生物的直接芳基化反应，可与 碘代芳烃或溴代芳烃发生偶联反应。该反应的特点是钯催化剂无需含磷的化合物 做配体，而以胺类化合物替代。但是他在研究中发现，该反应的卤素效应未能克 服，它既影响了反应效率，也影响了吲哚芳基化反应的区域选择性。 h 闩 h + x 飞j p d ( o a c ) 25m 0 1 c s o a c ，h n ( i - p r ) 2 d m a ，1 2 5o c h x = 1 6 6 x = b r 6 3 他在对该类反应的机理进行研究时，提出了p d ( 0 ) 的催化循环机理假设。在对 机理的研究中发现碘负离子可能会影响溴代芳烃与p d ( 0 ) 发生氧化加成反应或者 影响吲哚与a r p d x 中间体发生的钯化反应。同时也显示了在钯环中心的阴离子 配合物( 如溴离子、碘离子或醋酸根离子等) 的特性会影响芳基化反应机理进行的 步骤，同时也使得反应的催化效率发生改变。 a r - x p d ( o a c ) 2 l - d a a m i n e p d ( 0 ) l n h 鲥p d - o a c 图1 5 吲哚类杂环化合物的c h 活化反应机理 2 0 0 8 年，l a r r o s a 等人3 5 1 报道了钯催化的甲基吲哚在c 2 位上的直接芳基 化反应。以p d ( o a c ) 2 、a 9 2 0 和2 一甲基苯甲酸为催化体系，成功实现- 甲基吲哚 和碘苯合成2 苯基取代的甲基吲哚，且得到高收率的产物( 9 0 ) 。该反应同样认 旷卜 肿 硕士学位论文 为是经过p d ( o i i ) 的催化循环，作者在该体系中加入了银盐，其主要作用是夺取碘 苯上的碘负离子，形成亲电性更强的中间体，从而加快亲电取代反应速率，促进 该反应的进行。 瞬h - - 型p 等d ( o a c ) 2 ( 5 m 0 1 ) c h a 、 c h 3 9 0 而在2 0 0 9 年，l a r r o s a 等人【3 6 】又报道了钯催化下的芳香羧酸与n 酰基吲哚类 化合物的脱羧偶联反应，由于具有带定位导向的取代基团酰基作用，该反应形成 在c 3 位取代的芳基偶联产物。 + 峨c k - o f b u p d ( c h 3 c n ) 2 c 1 2 ( 2 0m 0 1 ) a 9 2 c 0 3 ( 3e q u i v ) d m s o d m f ( 5 ：9 5 ) ，1 6 0o c f b u u 7 6 n 0 2 该反应由两个催化循环完成，第一部分是由钯催化进行的c h 活化循环，第 二部分是由银盐进行的脱羧过程。首先，p d ( o ) 被银盐氧化为p d ( i i ) ，在酰基的定 位下，p d ( i i ) 与取代吲哚的c - 3 位发生c h 活化，发生化学键的交换，进而形成 中间体i x ，而后中间体i x 与a r - a g 进行转金属化，形成二芳基钯的中间体x 。 最后经过还原消除得到目标偶联产物，并完成钯催化循环。 i n d o l ed i m e r p 匹舡f a 卜h 沁- 吣 d e c a r b o x y l a t i o nc y c l e a r - c 0 2 a g 图1 6 脱羧偶联反应的机理 a r - c 0 2 h 芳环c h 键直接芳基化合成联苯类杂环化合物的研究 1 3 5 经过p d ( i i i v ) 循环的偶联反应 p d 催化的c h 键的活化芳基化反应，大部分研究者们认为是p d ( 0 i i ) 催化 循环。然而在2 0 0 5 年，s a n f o r d 等人【3 7 】也报道了钯催化c h 活化反应，该反应是 2 甲基吡啶苯在p d ( o a c ) 2 ，碘化二苯及醋酸作催化体系的情况下生成苯环c 2 位 的取代吡啶苯的交叉偶联反应。该反应能兼容大部分的取代基与官能团，反应立 体选择性高，反应条件温和，目标偶联产物收率较高。而且作者提出了基于 p d ( i i i v ) 的催化循环机理。他认为吡啶苯首先与p d ( o a c ) 2 发生金属化作用，形成 p d ( i i ) 中间体，然后与碘代芳烃发生氧化加成反应，进一步形成p d ( i v ) 中间体，最 后通过还原消除得到联芳烃。 p d ( o a c ) 2 ( 5m 0 1 ) ( p h 2j ) b f 4 a c o h 1 0 0o c 8 8 1 4 铁盐及有机分子催化的c h 活化反应的进展 偶联反应是构建c c 键的精确有效的工具。经过多年的发展，c h 键直接官 能团化反应采用碳氢键代替传统的偶联反应过程中所使用的碳金属键或碳卤键， 大大减小了多步预活化的时间、原料的流失以及反应废弃物对环境的污染，具有 更好的原子经济性和环境友好性。过去几十年来，钯、铑、钌等贵金属催化下的 c h 活化偶联反应已取得很大的进展，然而有毒过渡金属残留和高昂的催化成本 限制了其进一步的发展和工业化生产的应用。而使用相对低廉且毒性较小的普通 过渡金属如铁、铜和镍甚至是有机试剂催化的c h 活化反应则更值得关注和研究。 1 4 1 铁催化下的c h 活化反应 钯催化下由芳香卤化物与烯烃反应的m i z o r o k i h e c k 反应最早在1 9 7 0 年代被 提出，现在已成为构建芳香烯烃的重要反应工具。反应物由最初的碘苯发展到溴 苯、氯苯、三氟磺酸苯、对甲基三氟磺酸苯和二苯碘盐等。同时，该反应还发展 了更加便宜并且温和的铑、镍、铜、锰催化剂。2 0 0 8 年，v o g e l 3 8 】报道了铁催化 下的m i z o r o k i h e c k 反应，以溴代芳香烃和碘代芳香烃与苯乙烯反应合成了1 ，2 二苯乙烯。同时该反应也适用于杂环化合物，分别以f e c l 2 和f e ( c 1 0 4 ) 2 作为催化 剂，在2 吡啶甲酸和叔丁醇钾作用下合成可以生成3 苯乙烯吡啶。 硕士学位论文 g 眵j q b ，旷 f e c l 2 ( 2 0m 0 1 ) l i g a n d ( 8 0m 0 1 ) k o b u ( 4e q u i v ) d m s o 6 0o c x = i 1 i g a n d = 2 一p i c o l i n i ca c i d ，8 7 x = i ，l i g a n d = p r o l i n e ，8 5 x = b r ，l i g a n d = 2 一p i c o l i n i ca c i d ，19 f ec a t ( 2 0m 0 1 ) 2 一p i c o l i n