原发性血小板增多症研究的进展.pdf

主坐鱼煎堂墨直! 塑! 至! 旦塑垫鲞盟! 捌! 坐蔓型! ! ! ! ：j ! p 塑虹! 塑! ，! 型型，! 原发性血小板增多症研究的进展 王兆钺 原发性血小扳增多症( e s 目e n t 浏t h r o m b o o y t h e m i a ，f t ) 足 骨髓增殖性疾病( m p d ) 的种，人们认识陔病已有7 0 年的 历史。按欧美5 闰对e t 的流行病学调查，发病率为05 9 1 0 万一25 3 1 0 万，近2 0 年来发病率增加了32 俯，这与血细 胞自动计数仪普遍应用，较易发现无症状的患者有关，但也 可能反映r 实际发病数的增多”。近年来，对m p d ( 包括 e t ) 发病的分子机制的研究取得了重大突破，临床上有r 大 量的总结资料，新的有效药物不断问吐，使我们对e t 本质的 认识进一步深人，临床诊断与治疗水平有了新的提高。 一、e t 的分子机制 在m p d 发病的分子机制研究中，人们最早确定9 号与 2 1 号染色体易位产生的h c r - a b l 融合基因是慢性粒细胞白血 病( c m l ) 发病的关键原因，以后叉发现了嗜酸粒细胞增多症 的f p i l l p d c f r a 融合基因。剐其他类型( 包括e t ) 发病的 分于机制一直不了解，但患者的造血细胞对多种造血生长网 子( 如e p 0 、g c s f 、g m c s f 与t p o 等) 高度敏感，这些因子 在细胞表而的受体均缺乏胞质段的酪氨酸激酶结构域，其信 号传导依赖于j a k s t a t 系统。2 0 0 5 年b a x k r 等”首先报 道了m p d 患者j a k 2 基因第1 2 号外屁子1 8 4 9 位核苷酸g a 突变，导致n k 2 蛋白激酶样结构域6 1 7 位缬氨酸变为苯 丙氨酸( j a k 2v a l 6 1 7 i ，h e ，j a k 2v 6 1 7 f ) 。用等位基因特异件 p c r 检测，j a k 2v 6 1 7 f 在真性红细胞增多症( v ) 的阳性率 高达9 7 ，e t 为5 7 ，原发性骨髓纤维化( i m f ) 为5 0 。这 个结果很快被大量研究l j ：e 实，成为当今m 液学研究的一项重 大突破。 人们对j a k 2v 6 1 7 r 的机制与意义进行了深入的探索： j a k 2v 6 1 7 f 、突变是m p d 的致病原因还是发病过程的一 个环节? j k 2 的分子结构与功能已基本了解。存j a k 2 的 结构巾，j 1 1 为激酶域；而v a 【6 1 7 位于与j h l 相邻的j m ，后 者为似激酶域，与j h i 结合并抑制其激活。v 6 1 7 f 突变使 j h 2 失去r 对j h l 激酶活性的抑制作用，导致了j a k 2 的持 续活化。j a m e s 等”1 分别将野生型与v 6 1 7 f 突变型j a k 2 转 a 缺乏j a k 2 的啦a 细胞株，结果野牛型j a k 2 能激活s t a t 介导的转录过程，而v 6 1 7 f 突变型无此作用：他们又进一步 将转染有野生型j a 融、v 6 1 7 f 突变型或空载体的骨髓细胞 分别移植至小鼠，只有移植了、t 6 1 7 f 突变型骨髓的小鼠才能 引起血细胞异常增多。这些体内与体外实验结果均表明 j a k 2 、f 6 1 7 f 突变可以导致m p d 的发生。为州么e t 患者 中仪有半数可榆测出j a k 2v 6 1 7 f 突变? 苗先这与检测方法 作者单1 _ 寺：2 i5 0 0 6 苏州大学附属第一医院、江苏省血液研究所 综述 的敏感性有关。b a x t e r 等”l 对j a k 2 外显子双向测序，e t 患 者的j a k 2v 6 1 7 f 突变m 性率为1 1 ，而用等位基斟特异性 p c r 测定，阳性率为5 7 。l i p p e n 等”用等位基因特异的 定量p c r 测定，阳性率玎j 高达7 5 。不同年龄的突变m 性 率也有差异。r a n d i 等”l 报道成人| 玎的j a k 2v 6 1 7 f 检出 率为4 5 ，而儿童e t 仅为2 8 5 。此外，托他染色体基因 异常，如染色体易位t ( x ；5 ) ( q 】3 ；q 3 3 ) ，也可眦导致e t ”。 为什么同一基固单一的突变叮以引起不同的疾病类型? m p d 属获得性造血细胞克隆性疾病，是一种有不同血液学表 现的综合征，可以主要表现为一种、二种或多种骨髓细胞的 过度增殖，存疾病的进展过程中各型之问可发生转换。e t 町以转变成p v ，有2 5 的患者最后发展为i m f 。另一方面， m p d 患者外周血与骨髓的粒细胞的j a k 2v 6 1 7 f 突变呈“混 台型”，既有正常粒细胞，又有杂合子与纯合子。v e v a l 等”发现，e t 的j a k 2v 6 1 7 f 突变几乎都是杂合子，而2 8 p v 与1 4 i m f 患者为纯合子。该作者认为，e t 与p v 或 i m f 只是川一疾病的不问发展过程，e t 往往代表了早期阶 段。e t 与p v 的临床表现不同，实际上反映了突变粒细胞的 比例不同“。 二、e t 的临床与诊断 e t 发病较隐匿进展缓慢，患者早期可能无任何临床症 状，仅在作血细胞计数时偶然发现。主要症状为血栓与出 血。血栓可发生在任何部位以脾静脉、门静脉或下肢血管 血栓多见。近年来发现4 0 的e t 患者可能发生肝静脉血 栓( b u d d c h i “综合征) 。p a t e l 等”报道l l 例e t 患者中有 8 例的起始表现为肝静脉血栓。血栓的发牛与血小板增多的 程度不一定呈比例，而与患者年龄( 6 0 岁) 以致是否合并 奠他易栓凶素有关9 。， 出血相对较少见，多发生于血小板计数超过1 5 0 0 1 0 9 l 时。e t 引起出血的机制尚不清楚，目前认为主要与1 1 i l 管性 血友病网子( v w f ) 相对缺乏或火分子v w f 多聚体减少有 关。 e t 可转化为m p d 的其他类型，特别是i m f 。最近报道 了两个较大规模的长期随访资料，但结果并不一致。c e r v a n t e s 等“对1 9 5 例e t 患者平均随访了7 年，i m f 的发生率在 5 年为2 7 ，1 0 年为8 ，1 5 年为1 5 3 。他们认为，随着 病程的延长发生i m f 的可能也越大但p a s s a m o n “等对 4 5 3 倒e t 患者随访r 1 5 年，i m f 的发生率为4 ，与病程长 短似无明显关系。一般认为，在诊断e t 时，骨髓活检易见网 状纤维者发展为i m f 的危险性较人。部分e t 患者也可转变 为c m l 或急性白血病。但此时n k 2v 6 1 7 f 检测多为阴性， 万方数据 主垡查避生苤查! 塑! 至! 旦箜婆鲞墨! 甥些! ! 旦型塾! l ：! ! p i ! - ! ! ! ! ：垫! ! ，! 丛塑，坐! 说明该突变不足转化为白札宿的直接原因“。 e t 的诊断是持续性外周血血小板增多，但缺乏特异性， 各种原幽的反应性血小板增多、他m p d 、骨髓增生异常综 台征( m 】) s ) 伴l 小板增多等也町出现血小板增多。骨髓象 以巨桉细胞增多、血小板聚集成堆为特点，染色体检查一般 正常，仅5 有异常。几桉细胞集落培养难以标准化，且重复 性差。j a k 2v 6 1 7 f 突变只有5 0 ，已在我院及国内一些医 院用于e t 诊断。这对确定诊断具有意义，并与临床表现相 关：h e l l e r 等”“发现，在老年患者突变的发牛宰较高，并往 往有较明显的红细胞增多，而血小板增多的程度相对较轻。 无j a k 2v 6 1 7 f 突变的年青人发生血栓的危险明艟超过老年 患者。 w h 0 提m 的e t 渗断标准”j 比较明确，实用性强，刘临 床e t 诊断具有指导意义( 表1 ) 。 = 、e t 的治疗 1 抗血小板治疗：阿_ j 距林对预防血栓性疾病具有占 定的效果对f r 血栓防治町毹有救，但报道不一。大剂量阿 司匹林的胃肠不息反应较多，易引起消化道出m ；而小剂量 阿司匹林( 5 0 1 0 0m d ) 无明显不良反应。r 前国际上对 b p c 1 0 0 0 1 0 9 i 、无出血倾向的e t 患者均主张采用小剂 量阿司匹林防治【i l 栓并发症。a d r 受体拮抗剂( 抵克利得与 玻力维) 存f r 患者的效果不优于阿司西林，只用于不适用阿 司脏林的患者。 2 干扰素：干扰素n 治疗e t 有较满意的效果，缓解率 可达8 0 ，并可安全用于孕妇，但相当一部分患者蹦反应较 大而被迫停药= = 最近有人用p e g 一 二扰素2 b 治疗e t ，多数患 者在用药2 个月后缓解，第4 个月时全部缓解”“。多数患者 在崩十扰素治疗后，j a k 2 、t 6 1 7 f 突变绑胞的比例卜降”。 3 羟基脲：羟基脲有明显的降低血小板的效果，急性小 良反应小，是有合并疗危险的e t 的首选药物。有关羟基脲 是否增加白血病危险的问题意见尚不一致。有人认为单用 羟基脲不增加白血病发生的呵能；也有人撤道，单用羟基脎 时急性髓系白m 病( a m l ) 与m 1 ) s 的发生率为】2 ，不用羟 基脲时a m l 的发生率为4 。因此，临床上仍应谨慎用药。 4 a 衄跗d i d e ：a n a f e u d e 为咪唑一睦唑衍化物，是治疗 e t 的新药。该药有抑制巨核绑胞成熟的作用，使骨髓巨核 细胞“庄移”，减少血小板的生成。有人报道，a n a g r e i i d e 不加 剧e t 的骨髓纤维化过程1 。小良反应主要有心悸、头痛、 水肿与心功能小全。明a 鼬e l i d e 的有效率为7 3 ，j 午用药第1 周血小板计数就开始降低，存2 4 周达最大作用。该药在 美国已被f 1 ) a 批准为e t 的首选曲物，但闻可能有增加血栓 和( 或) 出j f l 危险，在欧洲只限用于顽同或对一线药物不能耐 受的f t 患者。 5 p i p o b r o m a n ：p i p o b r o m m l 为哌嗪衍化物，是治疗e t 的 另一种新药。浚药的结构类似丁烷化剂，为嘧啶的竞争性抑 制剂。一般认为，p i p o b r o m a n 诱发急性白血病与m d s 的危险 性与羟基脲基本相同= 但在最近一项前瞻性研究中，p ，p o - b m m a n 与羟基脲在1 2 年中急性白血病与m d s 发生宰高达 4 ( ) ，应引起重视“o 。 6 药物治疗的临床对照研究：对有血栓高危因素( 年龄 6 0 岁，r p c 1 0 0 0 x1 0 9 l 或有j | i l 栓史) 的患者，羟基脲可 明显减低 l 栓并发症的发生。h a r r i s o n 等”将8 0 9 例有血 栓高危倾向的患者随机分为两组，分别给予羟基脲+ 阿司匹 林与a n a g 商j d e + 阿司匹林，平均随访时问为3 9 个月。 a n a 灯e h d e + 阿司匹林组发生动脉血栓、严重出血与转变成骨 髓纤维化的比例均高于羟基脲+ 阿司匹林组，但静脉i 【l 栓发 牛较少。由于e t 动脉血栓的发生率比静脉咖栓高3 倍，且 危害更大，作者提出，存有血栓岛危网素的e t 患者用羟基脲 + 阿司匹林比a n a 印t l ，d c + 阿一j 匹林效果更好。 7 e t 治疗指南：随着对e t 治疗的进展和大规模临床 试验的总结，意大利血液学会等= 个组织提m 了e t 治疗的 指南汹，对临床有实际指导价值。主要内容如卜：( d 4 0 岁以 下患者的一线治疗为丁扰素或a n a g 陀l j d e ；只有在患者不耐受 或需大剂量致毒性过强日寸，才改用羟基脉。对4 0 6 0 岁 并有血栓史的患者，一线治疗为羟基豚；如无向栓史，仍以十 扰素或a n a 灯e l i d e 为一线治疗药物。对e 0 7 0 岁患者，一 线治疗为羟基脲；直u 不良反应大或园大剂量致毒件过强时， 以白消安或p i i x ) b r a n 为二线药物。对7 0 岁以j ：者，羟基 脲、白消安或p j p o b r o m a n 均可作为一线药物。患者有微循 环症状( 神经症状、手足疼痛或麻术、紫绀) 或近期有过动脉 血栓疾病( 缺血性脑卒中、一过性腑缺向、急性心肌梗死或不 稳定型心绞痛) ，或有冠心病的临床与实验室证据，应给予抗 血小板药物。阿司匹林为首选，抵克利得只适于对阿司匹林 不能耐受或禁忌的患者。如b p c 1 5 0 0 1 0 9 l ，除用抗血 小板药物外，席立即崩药尽快降低血小板数。 网、结语 表1w h 0 的e t 诊断标准 阳睦指标 l 持续性b p c 6 0 0 1 t p l 2 骨髓埔检以巨棱细胞系增多为特征，巨核细胞体积较大多为成熟型 阴性指标 f 无p v 证据：骨髓铁染色矿常，红细胞数正常或h h 1 8 5 l ( 男) 或1 6 5 7 l ( 女) 2 无c m l 征据：无p h 染色体，无b c p a h l 融合荩田 3 无| 曼性i m p 芷拙：无蔽原纤维，无或饺少嘲状纤维 4 无m d s 证据：尤r ( 5 q ) ，t ( 3 ；3 ) ( q 2 l ；( 1 2 6 ) 域m v ( 3 ) ( q 2 1q 2 6 ) 等染色体异常，：无明鼹的粒细胞增生异常，无或极少有小臣棱细胞 5 无以卜原因引起的反应胜血小板增多：炎症、免疫、肿瘤或先前已切脾 万方数据 l - 垡堕煎主苤直! ! 盟生! 旦蔓垫鲞箜! 塑! 堕些坐! t 丛：! ! p ! ! 婴j 旦! 塑! ：! 尘望：盟! ! j a k 2 基因v 6 1 7 突变是m p d ( 包括e t ) 发病的重要原 因，并对e t 诊断与预后判断具有实际的意义。大规模的临 床总结与新的药物问世使e t 的治疗更加规范与有效。e t 是一慢性疾病，往往无明显症状，部分患者可长期生存，死圳 主要为血栓、出血并发症与转化为白血病，治疗的目的应是 减少并发症与防止转化为白血病。在c m t ，的研究中，人们 发现b c r a b l 融合基因形成酪氨酸激酶，井研制出特异性靶 向治疗药物伊马替尼，显著地提高了c m l 治疗效果。j a 融 基爿v 6 1 7 f 突变也影响酪氨酸激酶的活性，这将促进新的靶 向药物的研制，为m p d ( 包括e t ) 治疗带来新的希望。 参考文献 1 j o h a n s s o npe 阱d c 姗o i o g yo “h 8m y e l o p m l l 如h t i v ed l s 0 h | e p d f y t o m e m r aa n de 朗e n t l 甜t h r o m b o c y t 】1 e 皿as e m1 1 1 r 0 山i t ， 2 0 ( 硒3 2 ：】7 】一】7 3 2b 扑t 盯e j ，s c m tl m ，c a m p b e l lp j ，da i a q u 眦dm u 【a t l o no ft h e q n ek i n a e ej a k 2l nh m y e l o p l l 讧e t a t w ed l r d e “l a t ， 2 0 0 5 3 6 5 ：1 0 5 41 0 6 】 3j 叫e sc ，u 和v ，kc o u e d l cj p ，e t dau n lq i l 8c l o n a lj a k 2m u t a - d o nl e a d l n g 【oc o n s t l t u t l v e s l g n d l l n gc a u 8 e 8p o l y c 卅h a e m i n a - 【u m ，2 0 0 5 4 3 4 ：4 4 1 1 4 8 4 i 一1 p p 。nf ，b s l n o m ，k 刊u v i c sh ，e ta j t h ej a k 2 - v 6 1 7 f 蛐j t l o h 8 q “e n t l yp n ta td l a g n o 幽i “p m l e n t 日w 1 山州dt h r 0 i n b 0 。y t h dp o l y c 灿e i r i i ar 1 0 0 d ，2 0 0 6 ，1 0 8 ：】8 6 5 1 8 6 7 5r a n d lm l ，p u t f 】m c ，s c a 阱n m ，n 出p c d l a t n cp m i e n i s 州hc s s e n t l dt h m m b ”y t h m 1 yp o l ”k da n dv 6 1 7 f j a k 2n e g a i m b j o o d 2 0 0 6 1 0 8 ：3 6 0 0 3 6 0 2 6v a s 甜l o uc s ，c 柏1 p b e l lp j ，l ija na c 叩l 糟dt r a l ，s l o c a l l o ni nj a k 2 v a m l 7 p h e - n 8 9 撕s s e n t l dt l l m m b o o y t l l a 龇l m e dw i t l la m 0 8 0 一 i 一8 p ”a do fx - t j v h m lh a e m m d 峭a ，2 0 0 6 ，9 1 ：1 1 0 0 1 】( 】4 7 v m e v a l j l ，j a m e sc ，p i 朝n ld f ，e tdn e w 瑚l g l l t f ot h ep 日t h o g e “e 8 诂0 fj a k 2v 6 1 7 f p o 帅v em y d o p m h 叠1 v ed l o r d c 玛a n de o n s e q l 】e s 如rt h n 3 妒“e n t0 fp a t l e n t s s e mt h m i n bh a e i l m s t ， 2 0 0 6 3 2 - 3 4 1 0 5 1 8p a 【e lp k ，l e an c ，p l s 蚰1d f ，c td ，p 陀v 山n c e o ft l l ca c d v m i n b j a k 2t i mk l l 】a 舢b t j o nv 6 1 7 fl n 山eb u d d c b l v n d c a s i r o e n t e “o g y 2 0 0 6 ，j 3 0 ：2 0 3 l - 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2 3 2 ( 收稿日期：2 0 0 7 _ 0 1 1 7 ) 关于对“通信作者”有关事宜的声明 读者作者编者 本刊对注明通信作者的稿件，与稿件相关的一切事宦( 包括稿件退修、版而费通知单、稿费及退稿等) 均与通信作者联系 对文内未注明通信作者的文章，按惯例有关一切事宜均与第一作者联系，特此声明。 万方数据 原发性血小板增多症研究的进展原发性血小板增多症研究的进展 作者：王兆钺 作者单位：苏州大学附属第一医院、江苏省血液研究所,215006 刊名： 中华血液学杂志 英文刊名：chinese journal of hematology 年，卷(期)：2007,28(9) 被引用次数：1次 参考文献(20条)参考文献(20条) 1.johansson p epidemiology of the myeloproliferative disorders polycytothemia vera and essential thrombocythemia外文期刊 2006 2.baxter ej;scott lm;campbell pj aquired mutation of the tyrosine kinase jak2 in human myeloproliferative disorders 2005 3.james c;ugo v;le couedic jp a unique clonal jak2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera外文期刊 2005 4.lippert e;boissinot m;kralovics r the jak2-v617f mutation is frequently present at diagnosis in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera外文期刊 2006 5.randi ml;putti mc;scapin m pediatric patients with essential thrombocythemia are mostly polyclonal and v617fjak2 negative外文期刊 2006 6.vassiliou gs;campbell pj;li j an acquired translocation in jak2 val617phe-negative essential thrombocythemia associated with autosomal spread of -inactivation 2006 7.villeval jl;james c;pisani df new insights into the pathogenesis of jak2 v617f-positive myeloproliferative disorders and consequences for the management of patients外文期刊 2006(4) 8.patel pk;lea nc;pisani df prevalence of the activating jak2 tyrosine kinase mutation v617f in the budd-chiari syndrome外文期刊 2006 9.harrison cn;green ar essential thrombocythaemia 2006 10.cervantes f;alvarez-larrn a;talarn c myelofibrosis with myeloid metaplasia following essential thrombocythaemia:actuarial probability,presenting characteristics and evolution in a series of 195 patients外文期刊 2002 11.passamonti f;rumi e;pungolino e life expectancy and prognostic factors for survival in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia外文期刊 2004 12.tefferi a classification,diagnosis and management of myeloproliferative disorders in the jak2v617f era 2006 13.heller pg;lev pr;salim jp jak2v617f mutation in platelets from essential thrombocythemia patints:correlation with clinical features and analysis of stat5 phosphorylation status外文期刊 2006 14.vardiman jm;harris nl;brunning rd the world health organization (who) classification of the myeloid neoplasms外文期刊 2002(7) 15.alvarado y;cortes j;verstovsek s pilot study of gegylated interferon-2b in patients with essential thrombocythemia外文期刊 2003(1) 16.samuelsson j;mutschler m;birgegard g limited effects on jak2 mutational status after pegyylated interferon-alpha 2b therapy in polycytothemia vera and essential thrombocythemia 2006 17.thiele j;kvasnicka hm;schmitt-graeff a effects of anagrelide on megakaryopoiesis and platelet production外文期刊 2006(4) 18.kaladsjian jj;rain jd;bernard jf long-term incidence of hematological evolution in three french prospective studies of hydroxyurea and pipobroman in polycythemia vera and essential thrombocythemia 外文期刊 2006(4) 19.harrison cn;campbell pj;buck g hydroxyurea com