WHO稳定性试验指南.ppt

Stabilitytestingofactivepharmaceuticalingredientsandfinishedpharmaceuticalproducts,WHOStabilityTestingofActivePharmaceuticalIngredients(APIs)andFinishedPharmaceuticalProducts(FPPs)Q1AStabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts,主要内容,1.Introduction,1.1Objectivesoftheseguidelines,为药物活性成分和制剂成品申报所需的稳定性试验数据提供例证。,1.2Scopeoftheseguidelines,1.3Generalprinciples,稳定性试验的目的：研究API或FPP的质量在各种环境因素（如温度、湿度和光照等）的影响下随时间变化的情况。Alsoincludesthestudyofproduct-relatedfactorsthatinfluenceitsquality.e.g.InteractionofAPIwithexcipients,containerclosuresystemsandpackagingmaterials.e.g.Infixed-dosecombinationFPPs(FDCs)theinteractionbetweentwoormoreAPIsalsohastobeconsidered.,稳定性试验的结果：建立API的复测期和FPP的货架期，并提供建议的贮存条件。Inexceptionalcases,e.g.forunstableAPIs,ashelf-lifeisgiven,Choiceoftestingconditions,主要内容,2.Finishedpharmaceuticalproduct,2.1General,根据以下方面进行FPP的稳定性试验设计：API的behaviourAPI的属性API的稳定性试验信息前期处方研发阶段的经验对FPP的调查,2.2Selectionofbatches,可以用不同批次的API生产FPPprimarybatches要和拟上市的产品有相同的处方和相同的包装；生产工艺应与productionbatches相似，要有相同的质量并符合同样的质量标准。,对于用稳定性已知的API生产的常规剂型（conventionaldosageforms），需提供至少2个primarybatches的数据。除非采用括号法或矩阵法，应对每种规格、每种剂型、每种容器形式和容器尺寸的FPP进行稳定性试验。,2.3Containerclosuresystem,进行稳定性试验的制剂应装在拟上市的包装中。对于除去内包或者采用其他包装材料的FPP所做的研究，可以作为制剂的stresstesting的一部分或作为支持性材料。,2.4Specification,稳定性试验应对在储存期内易发生变化，且有可能影响FPP的质量、安全性和有效性的属性进行检验。检验的项目包括：物理属性化学属性生物学属性微生物学属性防腐剂含量（如抗氧化剂、抗微生物防腐剂）功能性检验（如针对一种给药系统）,货架期质量标准（Shelf-lifeacceptancecriteria）&放行标准（releaseacceptancecriteria）可以有justifiable的差异。抗微生物防腐剂含量的差异，应由化学品含量与防腐有效性的相关性来说明。无论防腐剂含是否存在差异，为了确认的目的，都应当对1个primarybatch的FPP的抗微生物防腐有效性进行检验。ExamplesoftestingparametersinthestabilitystudiesarelistedinAppendix2.,2.5Testingfrequency,长期稳定性试验，拟定的货架期12个月,在加速储存条件下至少应有3个时间点，建议的研究期限为6个月。如果检验结果即将超标，应在最后的时间点增加取样或增加第4个时间点。,起点,终点,第4个时间点,增加取样,如果加速储存条件的结果出现显著变化，要进行中间储存条件的检验，至少应有4个时间点，建议的研究期限为12个月。中间储存条件经过justify，可以使用简化的实验设计（reduceddesigns），即括号法或矩阵法。,2.6Storageconditions,根据产品拟上市地区的气候条件来选择储存条件和进行稳定性试验的程度。,若药品与容器接触而影响到药品的稳定性，或容器密封系统发生变更，则研究药品的储存方向的影响。,光照稳定性试验至少对1个primarybatch的FPP进行光照稳定性试验。,递交时应有12个月或6个月的长期试验数据。若已知FPP的API是稳定的，并且在加速和长期条件下的至少6个月都没有发生显著变化，应递交至少6个月的数据。中间和加速储存条件下获得的数据可以用来评价短期运输的影响。,2.6.1Generalcase,aWhetherlong-termstabilitystudiesareperformedat25C2C/60%RH5%RHor30C2C/65%RH5%RHor30C2C/75%RH5%RHisdeterminedbytheclimaticzoneinwhichtheFPPisintendedtobemarketed.Testingatamoreseverelong-termconditioncanbeanalternativetostorageat25C/60%RHor30C/65%RH.bIf30C2C/65%RH5%RHor30C2C/75%RH5%RHisthelong-termcondition,thereisnointermediatecondition.,一般来说，FPP的显著变化指：1API的含量出现了5%或更高的变化，或采用生物学或免疫学方法测定时不能达到效价的可接受标准。2降解产物超标。3不符合外观、物理特征以及功能性检验（如颜色、相分离、复溶、结块、硬度、每一控制运作的输送剂量）的可接受标准。在加速条件下出现物理特征的一些变化（如栓剂的软化、膏的融化、透皮产品丧失部分附着力）是可以接受的。4pH值不符合可接受标准。5不符合按12个剂量单位溶出的标准。,2.6.2FPPspackagedinimpermeablecontainers,根据包装材料的特性，如厚度和渗透系数等参数判断包装材料是渗透性的还是非渗透性的。一般认为玻璃安瓿是不透水的（moisture-impermeable）。对于装在非渗透性容器中的FPP，不用考虑对潮湿的敏感性或溶液损失，可以在受控的环境相对湿度条件下进行稳定性试验。,2.6.3FPPspackagedinsemi-permeablecontainers,对于以水为基质的制剂（Aqueous-basedproducts），还应当评估水分损失。要在相对湿度较低的条件下进行评估。对于非水的溶剂型制剂（nonaqueous,solvent-basedproducts），可以采取其他类似的方法。,aWhetherlong-termstabilitystudiesareperformedat25C2C/40%RH5%RHor30C2C/35%RH5%RHisdeterminedbytheclimaticconditionunderwhichtheFPPisintendedtobemarketed.Testingat30C/35%RHcanbeanalternativetothestorageconditionat25C/40%RH.,若产品能满足长期或加速条件的要求，则证明了在半透性容器内的包装的完整性。若在加速条件下仅出现水分损失的显著变化，不需要进行中间储存条件的检验，但要提供数据证明在25C/40%RHor30C/35%RH时，制剂产品在拟定的货架期内不会出现显著的水分损失。对于在252C/40%RH5%RH的条件下进行的长期试验，如果在加速储存条件下出现水分流失和其他参数超标，则要在中间储存条件下进行检验，评估30C时的温度影响。,若在加速储存条件下达到相当于3个月的储存期后，水分与初始值相比损失了5%，则认为是显著变化。对于小容器（1ml或更小）或单位剂量的制剂，在上述条件下和时间内，发生5%或更多的水分损失是可以接受的，但要justify。以上是在相对湿度较低的条件下进行的检验。替代的方法是在较高的相对湿度条件下进行稳定性试验，并通过计算推导出相对湿度较低的条件下的水分损失。,2.6.4FPPsintendedforstorageinarefrigerator,aWhetheracceleratedstabilitystudiesareperformedat252C/60%RH5%RHor30C2C/65%RH5%RHor30C2C/75%RH5%RHisbasedonarisk-basedevaluation.Testingatamoresevereacceleratedconditioncanbeanalternativetothestorageconditionat25C/60%RHor30C/65%RH.,如果是半透性容器包装，要评估水分损失的程度。若加速条件的36个月间出现显著变化，则应根据长期条件下获得的时间数据拟定复测期。若加速条件的最初3个月就出现了显著变化，则要讨论短期运输的影响。可以进一步对1批FPP进行检验，试验的时间少于3个月，但是检验频率更高。,2.6.5FPPsintendedforstorageinafreezer,应当根据长期储存条件下获得的长期数据拟定货架期。由于没有加速条件，需在升高的温度条件下对一批产品进行检验，讨论短期运输的影响。,2.6.6FPPsintendedforstoragebelow-20C,应具体情况具体分析。,2.7Stabilitycommitment,如果在获得批准时，长期稳定性数据没有覆盖拟定的货架期，应承诺在批准后继续进行稳定性试验以确认货架期的建立。如果申报的3个productionbatches的长期稳定性试验数据涵盖了所提出的复检期，就不必做出批准后的承诺。,应就以下情况做出承诺：1如果包括至少3个productionbatches的稳定性数据，应承诺在拟定的货架期内继续进行长期稳定性试验和6个月的加速稳定性试验。2如果少于3个productionbatches的稳定性数据，应承诺继续进行长期和加速试验，并加入额外的批次使总批次达到至少3批来进行长期和加速稳定性试验。3如果没有productionbatches的稳定性数据，应承诺对最初的2个或3个productionbatches进行长期和加速稳定性试验。,2.8Evaluation,稳定性信息应包括：物理、化学、生物、微生物检验结果，还包括剂型的特殊属性（如口服固体剂型的溶出速率）。稳定性试验的目的是:通过对至少3个primarybatches的FPP进行检验，来建立FPP的复测期和标签上的储存说明，以用于未来所有在相似情况下生产的批次。批次间的变异幅度会影响到未来的productionbatch在其货架期内保持合格的置信水平。,若数据所显示的降解作用和变异非常小，从直观上就可以看出可以达到拟定的货架期，通常不必进行统计分析，但要进行justify。也可以建立一个临时的24个月的货架期，但要符合以下条件：已知API是稳定的（不易降解）。已经进行了稳定性试验，且没有发生显著变化。支持数据显示类似的处方已经确立了24个月或更长的货架期。生产商会在拟定的货架期内继续进行长期试验，并将获得的数据递交官方。,2.9Statementsandlabelling,根据对FPP的稳定性评估，制定标签上的储存条件说明。应提供特定的说明，尤其是对不能冷冻的FPP。Mustavoid使用“室温”这类词。有效期应标示在容器标签上。推荐的标签上的储存条件说明见Appendix3。,2.10In-usestability,使用稳定性的目的：为打开了的、复溶的或稀释的多剂量产品提供有关其制备、储存条件和使用期的标签信息，如需复溶的抗生素粉针剂。应对至少2批中试规模的产品进行检验。至少要选择一个临近货架期终点的批次。若不行，应在稳定性试验的最后一个时间点对1个批次进行检验。,试验应模拟FPP的实际使用情况，并要考虑容器的装量和使用前的稀释或复溶。要在与实际情况相当的间隔移除适合的量，移除的方法在产品相关文献中要有描述。在拟定的使用期内确定FPP的易发生变化的物理、化学和微生物属性。在拟定的使用期的中间点和终点，对容器内剩余的FPP进行检验。,作为稳定性试验的一部分，应该在拟定的使用期的起点和终点对经过复溶的或稀释的FPP进行检验。如果在递交时没有整个货架期的长期数据，要提供第12个月或最后一个时间点的数据。一般情况下，不需要对承诺批重复进行使用稳定性试验。,2.11Variations,对于已经注册的FPP，如果发生了影响FPP或API的稳定性的变化，应该进行额外的稳定性试验。以下是这类变化的实例：生产工艺变化FPP的组成发生变化内包材发生变化API的生产工艺变化应将这些稳定性试验的结果报告注册官方。,2.12Ongoingstabilitystudies,在批准上市之后，应持续监测FPP的稳定性。目的是：在货架期内监测产品以确定产品能够保持、并将符合质量标准。主要适用于包装好的FPP，但也要考虑散装产品。如果中间产品存放或使用了比预定更长的时间，这样的考虑也适用于中间产品。,Ongoingstabilityprogramme要有书