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昆明医学院麻醉学专业教案课程名称：临床麻醉学课题：老年病人麻醉( anaesthesia for the elderly)教材： 临床麻醉学章节：第二十九章年级：麻醉学专业2003级本科教学课型：理论课 教学课时（学时）：2上课时间（分钟）：80教学方法：（讲授式 启发式 问题式）课堂教学教具：多媒体 教师： 王晓薇 教授， 副教授， 讲师， 助教教学目的：1、掌握老年病人的麻醉特点；了解老年生理对麻醉的影响；2、了解高龄对麻醉用药的影响；3、了解老年病人麻醉前准备、麻醉前用药、麻醉选择、麻醉管理与监测及术后并发症的防治教学重点及难点：1衰老的生理改变；2老化对药效学和药代学的影响；3老年麻醉的特点； 4老年麻醉的常见并发症。教学进程及用时：第一节 衰老的生理改变 20分1、 呼吸系统；2、循环系统；3、肾脏与肝脏；4、代谢与体温5、神经系统第二节 衰老的药代学与药效学改变 15分第三节 高龄对麻醉用药的影响 10分第四节 高龄麻醉的特点 10分第五节 术后并发症 10分小结、提问、课堂交流（15分钟）思考题：1衰老的生理改变有哪些，对麻醉有何影响？2老年麻醉的特点是什么。辅助教材：现代麻醉学anesthesia ronald d.miller备注麻醉学专业2006年 8月 日老年病人麻醉（anesthesia for the elderly）据文献记载，在所有手术中约有20%的病人年龄在60岁以上，而且60岁以上的病人中有50%在死亡前经历过一次手术。为了提高老年病人麻醉手术安全，麻醉科医生应熟悉衰老过程中的各种生理改变，清楚术前存在的麻醉手术危险因素，评价机体的各重要系统笔器官的储备和应激能力，以及了解随增龄所致的药效学和药代学改变等。一、衰老的生理改变（一）心血管储备功能不足随着年龄增中生命功能呈进行性退化，70岁时心脏指数约下降30%。可能由于心肌弹性张力降低或继发于老化所致的外周血管阻力增加，有些病人伴有左心室肥大，使心血管储备功能降低。（二）肺功能减退7080岁的老人肺活量减少40%，最大通气量减少60%。约从40岁开始，呼吸肌尤其是肋间肌逐渐失去弹性使胸壁顺应性降低，而且肺的弹性回缩力也下降，使肺活量每年减少20ml，而功能性残气量和闭合容量相应增加，最终导致肺底部的小气道趋于关闭，使关闭容量超过frc。在这种情况下，吸入气体优先进入肺尖而不是肺底，造成通气/ 血流灌注比例不相匹配，产生老年性“低氧血症”。pao2每增长10岁下降4mmhg。（三）肾功能降低老化的过程也表现在肾脏功能变化，包括肾血流量减少，肾小球滤过率和肾浓缩能力降低。这时部分或全部依靠肾脏排出体外的麻醉药和其他一些药物如肌松药等，将使这些药物药效增强，清除时间延长，药物作用时间延长。（四）肝功能下降老年人肝血流量可减少4050%，而且随年龄增长，肝脏微粒体酶系统可因肝脏疾病或药物治疗的影响而受损害，可使麻醉过程中所用药物的生物转化减慢，作用持续时间延长。（五）基础代谢率与体温调节的改变30岁以后基础代谢率每年递减约1%。因此，老年人对麻醉药的代谢与排泄均缓慢。代谢率降低容易产生术中体温过低，尤其是大手术。术中热量过度丧失使基础代谢进一步减慢，产热量减少。此外，老年人外周血管自动调节功能相对较弱，尤其在麻醉状态下，进一步抑制体温调节功能，使老年人容易受室温改变影响。（六）神经系统的改变神经系统是麻醉药作用的靶器官，随着年龄的增长，神经系统在结构和生理上改变也必然影响麻醉药的作用。例如增龄使神经系统储备功能降低，也使病人对麻醉药的需要量减少。增龄对脑、自主神经和外周神经系统生理功能影响包括：1、大脑形态学改变：脑萎缩。2、大脑功能改变：皮质功能抑制，精神异常。3、脑神经化学改变：合成神经递质分子的酶显著下降。4、脑组织学改变：神经元特异性结构和神经纤维结构水平和种构成消失。5、神经功能改变：渐进性大脑传入功能障碍，视觉和听觉灵敏度下降等。6、周围神经系统：脊髓神经元减少，反应性神经胶质增生。7、自主神经系统：自主神经反射反应降低，反应发生速度减慢。二、衰老的药代学和药效学改变随着年龄增加所需麻醉剂用量减少。这可能与年龄相关的皮质神经元数量、神经元密度、脑代谢率、局部脑血流量和神经递质分子活性减少等因素有关。老化所引起的血浆蛋白变化，体内脂肪比例增多，肝肾功能减退以及基础代谢等因素均使药物分布、代谢和排出发生变化。显然神经生理的老化过程可能以某种方式改变了麻醉药的量-效关系。1、血浆蛋白浓度改变：机体衰老时循环血浆中蛋白浓度减少使药物与蛋白的结合作用下降导致有药理活性的药物浓度增高，而产生异常的药效学影响。对老年病人而言有4种因素降低药物与血浆蛋白的结合：（1）白蛋白浓度降低，限制与麻醉剂的结合；（2）血浆蛋白质的改变可能降低与药物的结合能力；（3）同时服用其他药物可能影响血浆蛋白与麻醉剂的有效结合；（4）伴发某些疾病而限制血浆蛋白与药物的结合。2、机体脂肪百分比增加：与年龄有关的机体组织成分的改变，包括脂肪面分率增加和非掾部分减少。脂肪百分比率增大反应脂溶性药物的分布容积增加，麻醉剂停留在脂肪库中的储存量相对较多，而且使这些药物从脂肪库中返流至循环血浆中的时间也延长。3、肝肾功能改变：肝肾功能的变化降低了老年病人对药物的代谢和排出能力，使麻醉药的清除半衰期延长。4、中枢神经系统、受体功能改变：老年人中枢神经系统对静脉麻醉药较敏感，有可能发生危险的药物不良反应。需减少用药剂理的原因很复杂，包括与老龄相关的生理 、病理变化及环境和遗传等因素。老年人生理变化未必与年龄增长平等相关。即使同一个体，各系统生理变化屯以不同速度发展，导致个体间用药剂量高度变异性。影响药效学的年龄相关的生理变化涉及cns受体数量和活性的改变。老年人大脑因神经元退行萎缩，cns受体与神经递质分子的亲和力下降。在老年人周围神经系统中，传入通道有退化，运动神经电传导也有衰减，神经肌肉结合后膜增厚并波及运动终板。与年龄相关的变化还有运动终板数量和密度降低；肌肉能动性降低导致骨骼肌乙酰胆大致有受体“低落”。虽然交感肾上腺素途径的神经元有退化及纤维变性，血浆肾上腺素及去甲肾上腺素则是增高的。但尽管血浆中有高浓度的儿茶酚胺，其效应器官的自主反应降低。临床研究证实，老年人心脏受体对异丙肾上腺素反应降低，具有扩血管作用的受体也有减少。对肾上腺素激动剂的细胞反应明显减弱，其受体水平方面的机制不明确，最可能的解释是高亲和力受体数量减少，受体亲和力减弱，腺苷酸酶活性损或camp依赖的蛋白激酶活性减弱。三、高龄对麻醉用药的影响高龄的生理病理改变常导致麻醉用药的药代动力学和药效动力学的变化；前者使药物进入机体作用部位的浓度发生变化，如高龄病人循环较慢，静脉用药进入大脑的速度减慢；功能残气量增加，使吸入麻醉加深较慢；后者使药物对机体及其感应组织产生效应的剂量显著下降。高龄虽不一定改变总蛋白量，但药物与血清蛋白结合力下降近20%，使静脉麻醉药及麻醉性镇痛药的非结合（游离）分子增加一倍以上，导致大脑中药物浓度与血浆浓度更为接近，即显著地增加药效，延长消除半衰期。高龄增加 脂肪百分率，使脂溶性麻醉药留在脂肪库中储存量相对较多，停药后这些药物从脂肪库中释放至循环血浆中的时间也显著延长，延长作用时间。高龄病人肝肾功能降低，药物的代谢减慢，作用时间延长。（一）吸入麻醉药：高龄麻醉采用吸入麻醉药时最低肺泡气浓度（mac）显著降低，肺泡气浓度可迅速升高，使作用于中枢神经的麻醉抑制效应增强。如氟烷、安氟醚及异氟醚1mac在年轻人分别为0.84%、1.68%及1.15%，而高龄时1mac分别降至0.6%、1.2%及0.8%。（二）静脉麻醉药及阿片类药：高龄对静脉麻醉苯二氮唑类药的敏感性显著增高，硫喷妥钠使意识消失的半数有效剂量年轻人为2.8mg/kg，而高龄降至1.8mg/kg，使催眠剂量减少近30%，抑制eeg的剂量也随增龄而下降，高龄对依托咪酯及地西泮的药效也显著增强。同时还延长消除半衰期，如硫喷妥钠、依托咪酯及咪达唑仑的消除半衰期分别延长至1315小时、78小时及4小时。在80岁时地西泮的半衰期可延长至90小时之久，较年轻人增加近4倍。高龄对阿片类的增效作用更为显著，如吗啡的药效可增加4倍，芬太尼30ug/kg 即可使病人意识消失。高龄病人对吗啡、芬太尼及哌替啶的消除半衰期可延长至4.5h 、15h、7.5h，所以高龄者应用上述药物，剂量应减少50%为宜。（三）局部麻醉药：高龄对局部麻醉药的需要量也减少，可能由于细胞膜通透性的改变、脱水、局部血流减少或结缔组织疏松使药物易于扩散所致。（四）肌松药：高龄对肌松药的影响主要决定于各自的药代动力学。如阿曲库铵多为hoffman消除，所以很少受增龄的影响。琥珀胆碱为血浆胆碱酯酶水解，高龄人血浆胆碱酯酶活力明显减少，所需剂量也下降。泮库溴铵主要经肾排出，高龄可使清除率降低40%，并使作用时间延长65%。维库溴铵大部分以原形从胆汗排出，经肾排出仅为20%，所以高龄很少增加药效，偶尔延长作用时间。值得注意的是高龄需用肌松药拮抗药时不应减少拮抗药剂量，且要防治其不良反应。应用吡啶斯的明产生心律的失常为轻。依酚氯铵显效时间高龄可延至3.6min。原有心血管疾病的高龄病人，预注阿托品拮抗新斯的明的胆碱能效应时，易产生心律失常，应改用长效抗胆碱能药如格隆溴铵。四、老年病人麻醉前评估及准备五、麻醉处理原则及选择高龄病人一般反应迟钝、应激能力较差，对中枢性抑制药如全麻药、镇静药、催眠药及阿片类镇痛药均很敏感，所以麻醉剂量均年轻病人为少。尽量使用生理干扰较少 、停止麻醉后能迅速恢复生理功能的麻醉方法。具体的麻醉选择不仅决定于病人情况及手术方式，还要根据麻醉医师的经验及技术进行选择。既要考虑麻醉方案尽量简单以减轻麻醉本身对病人的侵袭，更要考虑麻醉方案能否有效地抑制手术中强烈刺激引起的过度应激反应。通常人们多认为局麻或部位麻醉较全麻简单，而不了解镇痛不全及手术的应激反应过剧常给高龄病人带来意外。临床上可以有“小”手术，却不应有“小”麻醉。即使局麻拔牙术对并存冠心病者也可因镇痛不全或神经反射导致心肌梗死。因此关键是要维持麻醉和手术中的生理状态，包括细胞供氧/需氧平衡、液体平衡及血流动力学稳定等。（一）局部麻醉：短时间小手术采用局部麻醉包括肢体神经丛阻滞对高龄病人有很大的优点。至少术后不致有中枢神经功能障碍，早期离床还有助于防止深静脉血栓及肺部并发症。但是手术稍复杂时，往往止痛不全，手术操作引起的过剧应激反应使高龄病人有时不能维持内环境稳定，甚至诱发冠心病病人的心肌梗死等意外，不能不引起注意。另外高龄病人的局麻药回吸收较快，需要剂量相应减少。单位时间内注射过快，极易发生中毒反应，所以局麻时也应妥善监测。麻醉前用药更应给安定类药以防止中毒反应。（二）椎管内麻醉：高龄病人行下肢及下腹部手术更宜使用椎管内麻醉。特别对髋关节置换术及经尿道前列腺电切术还减少术中渗血，术后肺部并发症及深静脉血栓也较全麻为少。由于高龄病人多有韧带纤维化或鲺化还并有椎体肥大和骨质增生，曾顾虑椎管内麻醉穿刺困难。实际临床报道70岁以上高龄病人硬膜外穿刺成功率可达 97.7%，且大部分均可经直入法穿刺成功，仅8%需改用旁侧位穿刺，穿刺失败率也仅为2%，所以高龄病人采用椎管内麻醉并不太困难。高龄病人应用椎管内麻醉时血流动力学变化常较全麻显著，特别在并有高血压的高龄病人进行高、中平面阻滞时更易出现血压下降及呼吸抑制。主要由于主龄时硬膜外间隙变窄，局麻药液易向头侧扩散，每节段所需药液量减少。又因高龄的蛛网膜绒毛显著增大，使硬脊膜通透性增高，硬膜外间隙局麻药有可能弥散到蛛网膜下隙，以致5ml的试验剂量有可能出现硬膜外阻滞所需效应。所以高龄病人应用硬膜外阻滞时应分次小剂量给予，密切监测血流动力学变化。对中、高平面阻滞更应慎用。有人认为椎管内阻滞病人，可基本保持清醒，但有证明曾发生过心肌梗死的病人在蛛网膜下腔阻滞下手术再次心肌梗死发生率小于1%，而全麻下手术为2%-8%，并在全髋置换病人得到同样证明。究其原因可能此项麻醉术中出血减少，降低血栓形成和栓塞机会，对肺功能影响较小以及术后良好镇痛。骶麻对循环动力学无显著影响，阻滞完全可适应肛门、会阴区手术和膀胱镜检查等。蛛网膜下腔阻滞，若阻滞平面控制欠妥，对血流动力学影响大，会引起血压急剧下降，用于心脏病人有一定危险，因此仅适用于会阴、肛门和下肢手术，且平面必须控制在t10左右，但蛛网膜下腔阻滞用药量小，阻滞完全是其优点。连续硬膜外阻滞可分次小量经导管注入局麻药液，阻滞范围可以适当控制，对血压影响也较缓和。先心病晚期妊娠剖宫产也可选用连续硬膜外阻滞。术后可保留导管进行镇痛，效果确切，并有利于减少术后心、肺并发症。（三）全身麻醉：高龄病人应用气管内全身麻醉特别适应心、胸、颅脑及腹部大手术，既可有效地抑制手术的强烈刺激，又使便于呼吸管理，保证供氧。特别对并存有冠心病、高血压及呼吸功能较差的肺疾患病人使用气管内全麻不但有效地抑制各种不良反射，还可保持良好的通气。现代全麻药如安氟醚、异氟醚、七氟醚、地氟醚等呼吸道已很少刺激，对手术刺激及疼痛的抑制也较完善，还有缓解支气管痉挛作用。这些吸入麻醉药较少代谢分解，且大部分以原形自肺排出，苏醒也快，更适应高龄病人的麻醉，甚至有经验的麻醉医师在上腹部手术时应用全身麻醉较椎管内麻醉更平稳。芬太尼静脉麻醉及氯胺酮静脉麻醉很少抑帛心脏功能，更适应于高龄病人心血管手术或心功能障碍病人的手术。当然在阿片类麻醉术后常需要有一段时间机械通气辅助。另外静脉麻醉不同于吸入麻醉可迅速经肺呼出，多数静脉麻醉药入血后必须经过肝代谢及肾排泄，而高龄病人清除率降低，麻醉时间延长，苏醒延迟。因此高龄病人应用静脉麻醉药时应尽量选用短效麻醉药如异丙酚等，或剂量酌减。更要警惕药物蓄积作用。全麻中使用肌松药时，术终更应监测通气情况，必须恢复足够通气量及血氧饱和度才能拔管。对病情严重、心功能储备差、手术复杂、术中会引起显著的血流动力学不稳定以及预计手术时间冗长的病人均主张采用气管内全麻，可维持呼吸道畅通，有效的给氧和通气，理想的全麻诱导应该是迅速，平稳而无兴奋，对交感和副交感神经系统不发生过分的兴奋或抑制，尽量减小对血流动力影响。麻醉医师熟悉麻醉麻醉药对循环功能的影响，主要原则是避免麻醉药引起心肌抑制：吸入麻醉药随mac增加,可使心率减慢,心肌收缩性降低,心排血量减少。静脉麻醉药如硫喷妥钠，使外周阻力降低，心率增快和心肌收缩性减弱。异丙酚与硫喷妥钠相似，但心率变化不明显，咪唑安定使血压和外周阻力降低，氯胺酮兴奋交感神经，心率增快和血压升高，因而氧消耗增加，依托咪酯用0.20.3mg/kg诱导剂量，心率、外周阻力和心排血量的变化不明显。肌松药中潘库溴铵使心率增快,但与芬太尼合用时可保持心率和血压平稳。琥珀胆碱可致心律失常，阿曲库铵23倍ed95可致心率增快，而用维库溴铵或顺式阿曲库铵则心率无明显变化。此外，为了缓和气管插管的应激反应，可加适量芬太尼25g/kg,或按需用艾司洛尔0.250.5mg/kg,或用拉贝洛尔5mg,以及利多卡因1mg/kg,防止心动过速和血压升高。麻醉维持可采用静吸复合麻醉，调节适当的麻醉深度，吸入全麻药浓度一般不超过1mac，以免导致心肌抑制。关于异氟醚引起冠脉窃血的问题尚无证据，一般以选择异氟醚较好。同时可间断或持续输注咪唑安定和/或异丙酚，既维持一定深度麻醉，又可保持血流动力学稳定。 总之，高龄病人无论选择全麻还是区域阻滞麻醉，甚至局麻，都要重视镇痛的完善，更要重视术中监测，除了密切观察血压、脉搏及呼吸外，电力及脉搏血氧饱和度监测可以及早提示心肌缺血及严重缺氧。由于高龄对失血时增快心率反庆较差，甚至在血压下降时出现心动过缓，使麻醉者易判断失误，因此在高龄病人出血较多的手术应采用中心静脉压监测及尿量测定有利于血容量的判断。六、术后并发症的防治高龄病人对术后并发症的防御反应显著受限，往往在年轻人微不足道的术的并发症对高龄者就可产生连锁反应导致致命后果。其中呼吸道感染发展成败血症及冠心病引起的心肌梗融会贯通常为高龄病人术后死亡最多见的并发症。所以麻醉后护理对术后并发症的防治更不容忽视。1、呼吸道梗阻、感染及呼吸衰竭：高龄病人呼吸道反射活动低下，对异物误吸的保护能力极差，容易产生返流、误吸导致肺水肿、感染及梗阻。舌后坠、分泌物过多更易使高龄病人造成严重缺氧和二氧化碳蓄积，由于高龄病人呼吸中枢对co2的反应减弱，削弱了通气反应，容易出现急性呼吸衰竭。特别近年来术中频频辅用芬太尼，虽术终作用消失，但回病房后3045min 有可能再现呼吸抑制，称为双相性呼吸抑制，即术中切口疼痛使co2反应曲线维持正常，而回病房后不再有切割疼痛刺激，重现呼吸抑制。另外，高龄病人对镇静药的呼吸抑制也较敏感，均是导致术后急性呼吸衰竭的原因，也是导致术后死亡的重要并发症，应引起高度重视。在术后护理上应争取在通气不足时尽早给以气管插管及辅助通气，务使血氧饱和度维持在94%以上，不能低于92%，不可在氧饱和度很低，甚至呼吸停止后才给予气管插管，丧失抢救时机。充分排痰常是解决缺氧及防止肺感染发展的关键手段。所以高龄病人麻醉后护理应加强翻身、叩痛，甚至用呼吸痰管吸痰，同时还应严格无菌操作，吸痰管不能反复作用，以免逆行感染。一旦出现呼吸道感染症状，应作痰细菌培养并给以敏感抗生素。2、心血管意外：高龄病人多并有高血压或冠心病，术后更应维持心血管系统稳定，使心肌供氧/需氧取得平衡。特别要防止术后切口疼痛导致高血压及心动过速等诱发心肌缺血或脑血管意外。由于潜在冠心病诱发心肌梗死多在术后24小时或72小时内，很少在全麻中发生，所以术后数天内的心血管监测不能掉以轻心。应给予一定的止痛药，减轻疼痛，减少氧耗。3、中枢神经系统功能障碍：老年术后除了极个别因脑血管意外所致严重中枢神经系统并发症外，麻醉后清醒延迟多为药物残余作用或麻醉过程缺氧所致。术后一过性反射亢进、兴奋和谵妄等神经功能异常的发生率约为2.5% ,几乎是年轻人的2倍。老年病人术后出现定向力障碍及中枢症状也可能因代谢异常所致。如水中毒、低钠血症、低血糖症、低氧或高co2血症及体温过低所致。所以持久的神经功能障碍症状不一定是全麻药的作用结果，应探讨多种因素的影响。hskvnzq$u*x-a2d5g8kbnfqitlxo#r%v(y0b3e6i9lcogrjvmyp!t&w)z1c4g7jamephskwnzr$u*x+a2d5h8kcnfqiulxo#s%v(y0b3f6i9ldogrjvmyq!t&w-z1c4g7jbmephtkwnzr$u(x+a2e5h8kcnfriulxp#s%v)y0c3f6ialdogsjvnyq!t*w-z1d4g7jbmeqhtkwozr$u(x+b2e5h9kcnfriumxp#s&v)y0c3f7ialdpgsjvnyq$t*w-a1d4g8jbneqhtlwozr%u(y+b2e6h9kcofrjumxp!s&v)z0c3f7iamdpgskvnyq$t*x-a1d5g8jbneqitlwo#r%u(y+b3e6h9lcofrjumyp!s&w)z0c4f7jamdphskvnzq$u*x-a2d5g8kbneqitlxo#r%v(y+b3e6i9lcogrjumyp!t&w)z1c4f7jamephskwnzq$u*x+a2d5h8kbnfqiulxo#s%v(y0b3f6i9ldogrjvmyq!t&w-z1c4g7jamephtkwnzr$u*x+a2e5h8kcnfqiulxp#s%v)y0b3f6ialdogsjvmyq!t*w-z1d4g7jbmeqhtkwozr$u(x+b2e5h9kcnfriulxp#s&v)y0c3f6ialdpgsjvnyq!t*w-a1d4g8jbmeqhtlwozr%u(x+b2e6h9kcofriumxp!s&v)z0c3f7iamdpgskvnyq$t*w-a1d5g8jbneqhtlwo#r%u(y+b2e6h9lcofrjumxp!s&w)z0c4f7iamdphskvnzq$t*x-a2d5g8kbneqitlxo#r%v(y+b3e6i9lcogrjumyp!s&w)z1c4f7jamdphskwnzq$u*x-a2d5h8kbnfqitlxo#s%v(y0b3e6i9ldogrjvmyp!t&w-z1c4g7jamephtkwnzr$u*x+a2d5h8kcnfqiulxo#s%v)y0b3f6i9ldogsjvmyq!t&w-z1d4g7jbmephtkwozr$u(x+a2e5h9kcnfriulxp#s&v)y0c3f6ialdogsjvnyq!t*w-z1d4g8jbmeqhtkwozr%u(x+b2e5h9kcofriumxp#s&v)z0c3f7ialdpgskvnyq$t*w-a1d5g8jbneqhtlwo#r%u(y+b2e6h9kcofrjumxp!s&v)z0c4f7iamdpgskvnzq$t*x-a1d5g8kbneqitlwo#r%v(y+b3e6h9lcogrjumyp!s&w)z1c4f7jamdphskvnzq$u*x-a2d9kcofrjumxp!s&v)z0c4f7iamdpgskvnzq$t*x-a1d5g8kbneqitlwo#r%v(y+b3e6h9lcogrjumyp!s&w)z0c4f7jamdphskvnzq$u*x-a2d5g8kbnfqitlxo#r%v(y0b3e6i9lcogrjvmyp!t&w)z1c4g7jamephskwnzr$u*x+a2d5h8kbnfqiulxo#s%v(y0b3f6i9ldogrjvmyq!t&w-z1c4g7jbmephtkwnzr$u(x+a2e5h8kcnfriulxp#s%v)y0c3f6ialdogsjvnyq!t*w-z1d4g7jbmeqhtkwozr$u(x+b2e5h9kcnfriumxp#s&v)y0c3f7ialdpgsjvnyq$t*w-a1d4g8jbneqhtlwozr%u(y+b2e6h9kcofriumxp!s&v)z0c3f7iamdpgskvnyq$t*x-a1d5g8jbneqitlwo#r%u(y+b3e6h9lcofrjumyp!s&w)z0c4f7jamdphskvnzq$t*x-a2d5g8kbneqitlxo#r%v(y+b3e6i9lcogrjumyp!t&w)z1c4f7jamephskwnzq$u*x+a2d5h8kbnfqiulxo#s%v(y0b3f6i9ldogrjvmyp!t&w-z1c4g7jamephtkwnzr$u*x+a2e5h8kcnfqiulxp#s%v)y0b3f6ialdogsjvmyq!t*w-z1d4g7jbmeqhtkwozr$u(x+a2e5h9kcnfriulxp#s&v)y0c3f6ialdpgsjvnyq!t*w-a1d4g8jbmeqhtlwozr%u(x+b2e6h9kcofriumxp!s&v)z0c3f7ialdpgskvnyq$t*w-a1d5g8jbneqhtlwo#r%u(y+b2e6h9lcofrjumxp!s&w)z0c4f7iamdphskvnzq$t*x-a2d5g8kbneqitlxo#r%v(y+b3e6h9lcogrjumyp!s&w)z1c4f7jamdphskwnzq$u*x-a2d5h8kbnfqixp!s&w)z0c4f7iamdphskvnzq$t*x-a1d5g8kbneqitlwo#r%v(y+b3e6h9lcogrjumyp!s&w)z1c4f7jamdphskwnzq$u*x-a2d5h8kbnfqitlxo#s%v(y0b3e6i9ldogrjvmyp!t&w)z1c4g7jamephskwnzr$u*x+a2d5h8kcnfqiulxo#s%v)y0b3f6i9ldogsjvmyq!t&w-z1d4g7jbmephtkwozr$u(x+a2e5h8kcnfriulxp#s%v)y0c3f6ialdogsjvnyq!t*w-z1d4g8jbmeqhtkwozr%u(x+b2e5h9kcofriumxp#s&v)z0c3f7ialdpgsjvnyq$t*w-a1d4g8jbneqhtlwozr%u(y+b2e6h9kcofrjumxp!s&v)z0c4f7iamdpgskvnzq$t*x-a1d5g8kbneqitlwo#r%v(y+b3e6h9lcofrjumyp!s&w)z0c4f7jamdphskvnzq$u*x-a2d5g8kbnfqitlxo#r%v(y0b3e6i9lcogrjvmyp!t&w)z1c4g7jamephskwnzq$u*x+a2d5h8kbnfqiulxo#s%v(y0b3f6i9ldogrjvmyq!t&w-z1c4g7jbmephtkwnzr$u(x+a2e5h8kcnfriulxp#s%v)y0c3f6ialdogsjvmyq!t*w-z1d4g7jbmeqhtkwozr$u(x+b2e5h9kcnfriumxp#s&v)y0c3f7ialdpgsjvnyq$t*w-a1d4g8jbneqhtlwozr%u(x+b2e6h9kcofriumxp!s&v)z0c3f7iamdpwozr$u(x+b2e5h9kcnfriumxp#s&v)y0c3f7ialdpgsjvnyq$t*w-a1d4g8jbmeqhtlwozr%u(x+b2e6h9kcofriumxp!s&v)z0c3f7iamdpgskvnyq$t*x-a1d5g8jbneqitlwo#r%u(y+b3e6h9lcofrjumxp!s&w)z0c4f7iamdphskvnzq$t*x-a2d5g8kbneqitlxo#r%v(y+b3e6i9lcogrjumyp!t&w)z1c4f7jamephskwnzq$u*x-a2d5h8kbnfqitlxo#s%v(y0b3e6i9ldogrjvmyp!t&w-z1c4g7jamephtkwnzr$u*x+a2e5h8kcnfqiulxp#s%v)y0b3f6ialdogsjvmyq!t&w-z1d4g7jbmephtkwozr$u(x+a2e5h9kcnfriulxp#s&v)y0c3f6ialdpgsjvnyq!t*w-a1d4g8jbmeqhtlwozr%u(x+b2e5h9kcofriumxp#s&v)z0c3f7ialdpgskvnyq$t*w-a1d5g8jbneqhtlwo#r%u(y+b2e6h9lcofrjumxp!s&w)z0c4f7iamdpgskvnzq$t*x-a1d5g8kbneqitlwo#r%v(y+b3e6h9lcogrjumyp!s&w)z1c4f7neqhtlwo#r%u(y+b2e6h9lcofrjumxp!s&v)z0c4f7iamdpgskvnzq$t*x-a1d5g8kbneqitlwo#r%v(y+b3e6h9lcogrjumyp!s&w)z1c4f7jamdphskwnzq$u*x-a2d5g8kbnfqitlxo#r%v(y0b3e6i9lcogrjvmyp!t&w)z1c4g7jamephskwnzr$u*x