间氨基苯乙炔的合成PDF.pdf

8 l 2 中国医药工业杂志 c h i n e s e j o u r n a l o f p h a r ma c e u t i c a l s 2 0 1 2 ， 4 3 ( 1 0 ) 间氨基苯乙炔的合成 张 俊 ，李 星 ，孙丽文 ，朱锦桃件 ( 1 浙江理工大学化学系，浙江杭州 3 1 0 0 1 8 ；2 浙江省医学科学院药理室，浙江杭州 3 1 0 0 1 8 ) 摘要 ：间硝基苯 甲醛通过p e r k i n 反应、溴加成、脱溴化氢和脱羧制得 ( z ) 1 溴一 2 ( 3 一 硝基苯基) 乙烯，经na h 脱溴化氢后再 经铁粉 盐酸还原得到抗肿瘤药盐酸厄洛替尼关键中间体间氨基苯乙炔，总收率约4 5 。 关键词：间氨基苯乙炔：盐酸厄洛替尼；抗肿瘤药；中间体；合成 中图分类号：0 6 2 5 6 3 l 文献标志码：a 文章编号：1 0 0 1 8 2 5 5 ( 2 0 1 2 ) 1 0 0 8 1 2 0 3 s y n t h e s i s o f m ami no p he n yl ac e t y l e n e zhang j u n ， li xi ng ， s un li we n ， zhu j i n t a o ( d e p t o fc h e m & t r y , z h e j i a n gs c i t e c hu n i v e r s i t y , h a n g z h o u 3 1 0 0 1 8 , 2 p h a r m a c o l o g i c a l l a b z h e j i a n g a c a d e m y o f me c a l s c i e n c e s , ha n g z h o u 3 1 0 0 1 8 ) abs tract：m- am i no ph e n yl a c e t yl e n e ，t h e k e y i nt e r m e d i a t e o f a n t i t u mo r a g e nt e r l o t i n i b h yd r oc h l o r i d e ，wa s s yn t h e s i z e d f r o m m_ n i t r o b e n z a 1 d e h y de b y pe r k i n r e a c t i o n， br o mi ne a dd i t i o n ，e l i m i na t i o n o f h yd r o ge n b r o mi d e a nd d e c a r b o x y l a t i o n t o g i v e( z ) 一 1 - b r o mo 一 2 一 ( 3 - n i t r o p h e n y 1 ) e t h y l e n e ， f o l l o w e d b y r e a c t i o n w i t h na il a n d r e d u c t i o n w i t h f e hc1 wi t h a n o v e r a l l y i e l d o f a bo u t 4 5 ke y w o r ds ： - a mi no p h e n yl a c e t 3 l e n e ； e r l o t i ni b h y d r o c h l o r i d e ； a n t i t u mo r a g e n t ； i n t e rm e d i a t e ； s yn t he s i s 间氨基苯乙炔 ( 1 )是新型抗肿瘤药盐酸厄洛替 尼 ( e r l o t i n i b h y d r o c h l o r i d e )的关键中间体 。盐酸 收稿 日期 ：2 0 1 2 0 4 - 叭 作者简介：张俊 ( 1 9 8 7 一 ) ，男，硕士研 究生，专业方向：药物化 学 。 通信联系人 ：朱锦桃 ( 1 9 6 8 一 ) ，男，博士，副教授，从事医药中间 体的合成研究。 t e l ： 0 5 71 - 8 6 8 4 3 2 4 7： f a x：0 5 7 1 - 8 6 8 3 4 4 9 8 e i r l a i l ：z h u j i n t a o 1 9 6 8 z s tu e d u c n 婚 婚婚 2 3 厄洛替尼 由罗氏公司研发，2 0 0 5年在美国上市，临 床广泛用于治疗晚期肺癌和胰腺癌 。 1主要有以下两种合成方法：以 3 一 溴苯胺和 2 甲基 一 3 丁炔 2 一 醇在三苯膦、乙酸钯和碘化亚 铜催化下发生 s o n o g a s h i r a偶联反应生成 1 ( 3 氨基 苯基 ) 3 一 甲基 3 一 羟基 一 1 丁炔 ，后者在强碱条件 下加热发生消除反应得到 1 e 3 。该法需要使用 昂贵 的钯催化剂，且消除反应需加热进行 ，会产生大量 皤 婚 婚 婚 婚 婚 皤 i n d o l 一 5 一 y l o x y ) 一 5 - me t h y l p y r r o l o 2 ， 1 1 ， 2 , 4 t r i a z i n 6 y l o x y ) p r o p a n 2 一 y 1 ) 2 - a mi n o p r o p a n o a t e ) ， a n o v e l p r o d r u g of dua l va s c ul a r e ndot he l i a l gr o wt h f ac t or r e c ep t o r 一 2 a nd fibr obl as t g r o wt h f ac t o r r e c e pt o r 一 1 ki nas e i n hi bi t or ( bms 一 5 4 0 2 1 5 ) j jme dc h e m， 2 0 0 8 ， 5 1( 6 ) ： 1 9 7 6 1 9 8 0 so r be r a la，s e r r a d e l l n，ros a e，e t a1 ce d i r a ni b vegfr i n h i b i t o r a n t i a n g i o g e n i c a g e n t o n c o l y t i c j dr u g s fu t u r e ， 2 0 0 7 ， 3 2( 7 ) ： 5 7 7 5 8 9 bhi d e rs，fa n j ，pa r l a nt i l，e t a1 pr oc e s s f or p r e p a r i ng c e r t a i n p y r r o l o t r i a z i n e c o mp o u n d s ： us ， 2 0 0 4 0 7 7 8 5 8 p 4 5 婚 皤 婚 婚 2 0 0 4 一 o 4 - 2 2 ( c a 2 0 0 4 ， 1 4 0 ： 1 4 6 0 1 8 ) ar not t ea，cr os by j ，eva ns m c，et a1 pr oc es s f or pr e pa r a t i on of 4- f l uor o - - 2- met hyl 1 h - i ndol - 5 - o l f r om nuo r oha l o ni t r obe nze ne s a nd ac e t oa ce t a t e es t er s： w 0， 2 0 0 8 0 5 3 2 2 1 p 2 0 0 8 0 5 - 0 8 ( c a 2 0 0 8 ， 1 4 8 ： 5 1 7 5 3 6 ) qi a n c， ca i x， zh a i hx qu i n a z o l i n e d e r i v a t i v e s a s vegf r i n hi bi t o r s ，t h e i r p r e pa r a t i on， pha r ma c e u t i c a l c o mp os i t i o ns ， a n d us e i n t he t r e a t me nt of c e l l pr o l i f e r a t i v e di s e a s e s ：us， 2 0 0 9 0 7 6 0 4 4 p 2 0 0 9 - 0 3 1 9 ( c a2 0 0 9 ， 1 5 0 ： 3 5 2 1 8 7 ) 中国医药工业杂志 c h i n e s e j o u r n a l o f p h a r ma c e u t i c a l s 2 0 1 2 ， 4 3 ( 1 0 ) 聚合 反应副产物，重复操作时的收率远低于文献报 道的 6 6 。 以间硝基碘苯和三 甲基硅基乙炔 为原 料，在双 ( 三 苯膦 )二氯化 钯 (i i)和碘 化亚 铜 催化下偶联得到 ( 3 一 硝基苯基 ) ( 三 甲基硅基 ) 一 乙炔 ，后者在微波辐射下经六羰基钼 1 ， 8 一 二氮杂 环 5 4 0 十一 7烯 ( dbu)还原得到 1 。该法 所用 原料价格 昂贵 ，操作繁琐 ，总收率为 6 7 。 本研 究 以间硝基 苯 甲醛 ( 2 )为 原料，先通过 n 09 2 d m f e“ n n o2 4 cho n a o ac ac ， o no2 5 co oh br n0 2 3 br d m f n a h o2 n et 3 n p e r k i n反应生成间硝基 肉桂酸 ( 3 ) ，3经溴加成制 得 2 ， 3 一 二溴 一 3 一 ( 3 一 硝基苯基 )丙酸 ( 4 ) ，4在 d mf 和三 乙胺作用下 同时脱溴化氢和羧基得到 ( z ) 1 溴 一 2 一 ( 3 一 硝基苯基 )乙烯 ( 5 ) ，5在常温 以 d mf为 溶 剂，经氢化钠脱 溴化氢得 间硝基苯 乙炔 ( 6 ) ，6 再经铁粉 盐酸还原得 到 1 。本 法原料价 廉易得， 反应条件温和 ，操作简便，总收率为 4 5 2 。1的 合成路线如 图 1 。4至 5的可能反应机制见图 2 。 cooh chc1 t br 1 n0 2 6 图 1 1 的合成路线 h e 2 反 式消 除 c00h br n h1 1 n o2 br 5 图 2 由 4至 5可能的反应机制 实验部分 间硝基 肉桂酸 ( 3 ) 在装有搅拌 的 2 5 0 ml 三颈瓶 中加入 2 ( 1 5 1 1 g ， o 1 mo 1 ) 、乙酸钠 ( 1 1 9 2 g ，0 1 5 mo 1 )和 乙酐 ( 2 1 g ， 0 2 1 mo 1 ) ，加热至 1 8 0反应 1 2 h 。冷却至室温 ， 反应液倒入 1 0 氢氧化钠溶液 ( 3 0 0 m1 )中，搅拌 3 0 mi n后用二氯 甲烷 ( 1 0 0 ml 3 )洗涤 ，分 出水层， 加浓盐酸 ( 约 7 0 m1 )调至 p h 2 3 ， 析 出大量固体。 抽滤 ，滤饼用冰水 ( 1 0 mi x 3 )洗涤，用 9 5 乙醇 重结晶，得白色 固体 3( 1 6 6 g ，8 6 ) ，mp 1 9 1 1 9 3 ( 文献 l s ：1 9 2 1 9 4 ) 。 h n mr( c dc i ， 4 0 0 mhz ) 6 ： 6 6 0( d ， 1 6 0 hz ，1 h) ， 7 6 3( t ， a t = br 8 0 hz ，1 h) ， 7 8 3 ( d ， j = l 6 0 hz ， 1 h) ， 7 8 7( d ， 8 0 hz ， 1 h) ， 8 2 8 ( d ， j = 8 0 hz ， 1 h) ， 8 4 3( s ， 1 h) ； i r( kb r ) v ( c m ) ： 3 4 3 4 ， 3 0 9 1 ， 1 7 0 0 ， 1 6 3 5 ，1 5 2 5 ， 1 44 3，1 3 5 8 ，1 2 22 ， 71 5 ， 66 0。 2 , 3 一 二溴 3 ( 3 硝基苯基 )丙酸 ( 4 ) 在 2 5 0 ml 三颈瓶中加入 3( 1 6 0 g ，0 0 8 mo 1 ) 和 氯仿 ( 1 0 0 m1 ) ，搅拌溶解后加 入溴素 ( 1 4 4 g ， 0 0 9 mo 1 ) ，缓慢升温至回流反应 6 h 。反应结束后 冷却 ，依次用 1 0 亚硫酸氢钠溶液 ( 8 0 m1 )和水 ( 1 0 0 m1 )洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤 ，滤液减 压浓缩 ，得 白色固体 4 ( 2 5 7 g ，8 8 ) ，mp 1 7 1 1 7 2 ( 文献 l 6 ：1 7 2 1 7 3 ) 。 h nmr( c dc 1 ， 8 1 4 中国医药工业杂志 c h i n e s e j o u r n a l o f p h a r ma c e u t i c a l s 2 0 1 2 ， 4 3 ( 1 0 ) 4 0 0 mhz ) 6 ： 4 8 7 ( d ， = 1 2 0 hz ， 1 h) ， 5 4 0( d ， 1 2 0 hz ， 1 h) ， 7 6 3 ( t ， j = 8 0 hz ， 1 h) ， 7 7 6 ( d ， 8 0 hz ， 1 h) ， 8 2 6 ( d ， j - 8 0 hz ， 1 h) ， 8 3 l ( s ， 1 h) ； i r( kb r ) v ( c m。 。 ) ： 3 4 2 1 ， 3 0 9 9 ， 2 9 2 3 ，1 7 1 1 ，1 5 4 0 ， 1 3 5 5， 8 2 3， 6 9 0。 ( - 1 一 溴 2 ( 3 一 硝基苯基 )乙烯 ( 5 ) 在带有干燥管的 2 5 0 ml 三颈瓶 中加入 4 ( 2 5 g ， 0 0 7 too 1 )和 d mf( 8 0 m1 ) ，搅拌溶解后在冰盐浴中 冷却至 0，缓慢滴加三乙胺 ( 1 7 2 g ，0 1 7 mo 1 ) ， 滴 毕后 同温继续搅拌 1 h ，逐渐升至室温 反应 8 h 。 反应液倒入水 ( 3 0 0 m1 )中，用 乙酸 乙酯 ( 1 5 0 mi x 3 )萃取，合 并有机 相，依 次用饱和碳 酸氢钠溶液 ( 3 0 0 ml x 3 )和水 ( 3 0 0 ml x 3 )洗涤 ，经无水硫酸钠 干燥 后过滤，滤液减 压蒸除溶剂 ，得棕黄 色液体 5 ( 1 3 6 7 g ，8 5 7 ) ，直接用于下步反应 。 h nmr ( c dc 1 3 ， 4 0 0 mhz ) 6 ： 6 6 5 ( d ， j = 8 0 h z ， 1 h) ， 7 1 5 ( d ， 8 0 hz ，1 h) ， 7 5 7 ( t ， j = 8 0 hz ，1 h) ， 8 0 0( d ， 8 0 hz ， 1 h) ， 8 1 9 ( d ， 8 0 hz ，1 h) ， 8 5 6 ( s ，1 h) ； i r( fi l m) v( c m ) ： 3 0 8 3 ， 1 6 0 9 ， 1 5 7 2 ， l 5 2 7 ， 7 5 0 ， 6 69。 间硝基苯 乙炔 ( 6 ) 在干燥 2 5 0 ml 三颈瓶中加入 5 ( 1 3 6 7 g ，0 0 6 m o 1 ) 和无水 dmf( 6 0 m1 ) ，冰水浴冷却下分批加入 5 0 na il( 6 3 2 g ，0 1 3 2 mo 1 ) ，加毕继续搅拌反应 1 h 。 t lc 展开剂 ：石油醚 乙酸乙酯 ( 3：1 ) 显示反 应结束后倾倒至 5 氯化铵溶液 ( 2 0 0 m1 ) 中，搅 拌 1 0 mi n后用 二氯 甲烷 ( 1 5 0 mi x 3 )萃取 ，合 并 有机 相，用 水 ( 3 0 0 mi x 3 )洗涤 ，经无 水硫 酸钠 干燥后过 滤，滤 液减压蒸 除溶剂，得淡黄色 液体 6 ( 7 5 0 g ，8 5 ) ，冷冻固化 ，mp 2 6 2 7 ( 文 献 ：2 7 2 8 ) 。 h nmr( c dc 1 ， 4 0 0 mhz ) 6 ： 3 2 4 ( s ， 1 h) ， 7 5 4 ( t ， 8 0 h z ， 1 h) ， 7 8 0 ( d ， j - 8 0 hz ， 1 h) ， 8 2 2 ( d ， j = 8 0 hz ， 1 h) ， 8 3 4 ( s ， 1 h) ；i r( f i l m) v ( c m ) ： 3 2 8 8 ， 2 0 8 1 ， 2 1 1 6 ， 1 5 2 8 ， 7 3 6 ， 6 6 8 。 间氨基苯乙炔 ( 1 ) 2 5 0 ml 三颈瓶中加入铁粉 ( 1 2 1 8 g ，0 2 1 8 mo 1 ) 、 浓盐酸 ( 0 1 m1 )和水 ( 5 0 m1 ) ，室温搅拌 1 0 mi n ， 加入 6 ( 7 g ，0 0 5 4 mo 1 )的甲醇 ( 5 o m1 )溶液，加热 回流 3 h ，t l c 展开剂：石油醚 乙酸 乙酯 ( 2 ： 1 ) 显示反应完毕后趁热过滤，滤渣用甲醇 ( 1 0 ml x 3 ) 洗涤，合并滤液和洗液，减压蒸除溶剂，得浅黄 色液体 1 ( 4 5 7 g ，8 2 ) ，纯度 9 8 gc法：色谱 柱 s e 5 4柱 ( 0 2 5 m mx 3 0 mx 0 _ 3 b m) ；柱温 1 5 0： 气化 室温度 2 8 0；f i d检测器温度 2 8 0；载 气 氮气 ；流量 4 0 ml mi n ；柱前压0 1 mp a ；进 样量 0 5 1 。 h nmr( c dc i ， 4 0 0 mhz ) 6 ： 3 0 2 ( s ， 1 h) ， 3 6 6 ( s ， 2 h) ， 6 6 7 ( d d ， j 1 = 8 0 hz ， = 4 0 hz ， 1 h ) ， 6 8 l ( s ， 1 h) ， 6 9 0 ( d ， j - 8 0 hz ， 1 h) ， 7 1 0 ( t ， 户 8 0 hz ， 1 h) ；i r( fi l m) v( c m ) ： 3 4 4 8 ， 3 2 8 7 ， 2 1 0 1 ， 1 6 2 3 ， 1 5 7 9， 7 8 4 ，6 2 0。 参考文献 ： 1 ki m c， s h a h be e s u b r a ma n i a m ee e t a 1 s y n e r g i s t i c i n d u c t i o n of a po p t o s i s i n b r a i n c a n c e r c e i l s b y t a r g e t e d c o d e l i v e r y of s i r n a a n d a n t i c a n c e r d r u g s j mo l p h a r m， 2 0 1 1 ， 8 ( 5 ) ： 1 95 5 1 9 61 2 do we l l j ， mi n n a j d， ki r k p a t r i c k p e r l o t i n i b h y d r o c h l o r i d e j dr u gdi s c o v e r y ， 2 0 0 5 ，( 4 ) ： 1 3 1 4 3 da i s u k e u， hi d e t o m p r o c e s s f o r p r e p a r i n g 3 - a mi n o p h e n y l a c e t y l e n e s ： us ， 2 0 0 6 0 2 2 4 0 1 6 p 2 0 0 6 1 0 0 5 4 s pe n c e r j ， ra t h n a m rp ，pa t e l h，e l