《食品安全性毒理学评价程序》 .pdf

食品安全性毒理学评价程序 （gb15193.1-2014） 国家食品安全风险评估中心 贾旭东 主要内容 1 修订工作情况简介 2 gb15193.1-2014相关条款解读 主要内容 1 gb15193修订工作情况简介 2 gb15193.1解读 工作情况简介 背景 进展 缺点 特点 背景 2009.6 .1 第二十二条 国务院卫生行政部门对现行 的食用农产品质量安全标准、食品卫生 标准、食品质量标准和有关食品的行业 标准中强制执行的标准予以整合，统一 公布为食品安全国家标准 1.食品安全法 背景 2012.6 卫生部等8部门联合印发卫监督发201240号 主要目标之一：对相关标准进行清理整合 2.食品安全国家标准“十二五”规划 背景 2012.10 年 卫生部印发卫办监督函2012913。 要求启动包括gb15193在内的标准清理 3.食品标准清理工作方案通知 背景 1994 年, 首次发布 2003年，第一次修订版 2008年，开始第二次修订 4.食品安全性毒理学评价程序和方法 工作分工工作分工- -标准制修订协作组标准制修订协作组 1 中国疾控中心营养食品所 2 上海cdc 3 广东cdc 4 北京cdc 5 华西医科大学 工作内容工作内容 1 修订gb 15193-2003全部21个标准 2 将 “30天和90天喂养试验” 拆分 3 制定“生殖发育毒性试验” 4 合计制修订23个标准 具体分工具体分工- -广东广东cdc 1 食品毒理学实验室操作规范 2 显性致死试验 3 非程序性dna合成试验 4 体外哺乳类细胞（v79/hgprt）基因突变试验 具体分工具体分工 北北 哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验 京京 小鼠精子畸变试验 上上 骨髓细胞微核试验 海海 果蝇伴性隐性致死试验 华华 西西 tk基因突变实验 具体分工具体分工- -营养食品所毒理室营养食品所毒理室 1 小鼠睾丸染色体畸变试验 2 急性毒性试验 3 鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验 4 致突变物，致畸物和致癌物的处理方法 5 慢性毒性和致癌试验 6 日容许摄入量（adi）制定 7 食品安全性毒理学评价程序 具体分工具体分工- -营养食品所健康室营养食品所健康室 1 30天喂养试验 2 90天喂养试验 3 致畸试验 4 生殖试验 5 生殖发育毒性试验 6 代谢试验 7 受试物处理方法 修订原则 与国家现行法律法规相吻合 坚持公开、透明的原则，广泛听取各方意见 充分借鉴国际标准、发达国家标准 兼顾行业现实和发展需要，考虑标准实施的可行性 科学 + 合理 修订流程 协作工作组协作工作组 立立 项项 征求意见稿征求意见稿 专家讨论会、专家讨论会、 书面征求意见书面征求意见 形成送审稿形成送审稿 食品安全国家标准评审委食品安全国家标准评审委 员会秘书处初审员会秘书处初审 主任会议主任会议 专业分委员会专业分委员会 网上公开征求意见网上公开征求意见 卫生监督中心卫生监督中心 卫生计生委卫生计生委 通报通报wtowto 食品安全国家标准制（修）订流程食品安全国家标准制（修）订流程 起草人起草人 修订方法 查阅国内外查阅国内外 相关资料相关资料 确定基本的修订原则和框架确定基本的修订原则和框架 最后征集、整理和归纳相关的意见和建议形成送审稿最后征集、整理和归纳相关的意见和建议形成送审稿 组建各标准起草工作小组组建各标准起草工作小组 咨询有关专家咨询有关专家/ /实验室的意见实验室的意见 和建议和建议 起草标准文本和编制说明，形成征求意见稿起草标准文本和编制说明，形成征求意见稿 组织专家讨论会现场组织专家讨论会现场 征集专家意见征集专家意见 网上公开征网上公开征 求求意意见见 通过信函的方式向相关机通过信函的方式向相关机 构和专家征集意见构和专家征集意见 征求意见 专家讨论会 ：会议10次，专家80人次 书面征求意见 ：专家20人，意见70条左右/标准 上网征求意见：在卫生部网站公开征求意见，共收到外资企业（雀巢、 诺维信、dsm公司）、律师事务所（凯赫律师事务所）、农业部、工 业和信息化部、商务部、国家认监委、质检总局、国家粮食局科学研究 院、河南工业大学、国家食品药品监督管理局和国家工商行政管理总局 等13个单位反馈的数十条意见。 是否需要验证？是否需要验证？ 食品安全国家标准制（修）订项目管理规定规定，根据 制修订的检验方法与国内和国际标准的等同程度进行不同程度 的验证。毒理学评价方法具有特殊性，是否需验证？ 典型问题典型问题 重大分歧如何处理？重大分歧如何处理？ 尽量征求更多专家和机构的意见，皆可能协商一致。没有出现重大分歧没有出现重大分歧。 下一步计划？下一步计划？ 本标准主要规定毒理学的试验方法，在全国各检验机构的实施实施都可能会遇 到各样的问题，而且试验方法本身也在不断的更新，因此新国标的公布实施 后可能收到诸多反馈，尽快启动标准宣贯 典型问题典型问题 进展 2013.2 卫生部成立食品标准清理工作领导小组和专家技术组 2013.2，毒理学评价程序组第1次会议通过清理方案，确定 标准综合评价表，对待清理的标准进行了逐项评议。 2013.3，毒理学评价程序组第二次会议就清理结论达成一 致意见，并提出了拟构建的毒理学方法标准新目录。 1.食品标准清理工作组 进展 2013.8: 国家卫生计生委办公厅关于征求食品毒理学评价程序 及方法标准清理建议（征求意见稿）意见的函 【国卫办食品 函201342号】 标志着清理工作基本结束 2.公开征求意见 2012-9-14，标准审评会第7次主任会通过10项 进展 进展 2014.8.12 ，标准审评会第10次主任会通过17项 进展 17项毒理标准公布, 2015.5.1实施 其他9项标准也将于近期公布 旧标准的主要问题 涉及急性毒性试验、细菌回复突变试验等19项标准。 “小鼠精子畸形试验”影响因素多，特异性低，非国际方法 30天和90天喂养试验28天经口毒性试验 + 90天经口毒性试验 1. 技术陈旧 旧标准的主要问题 28天经口毒性试验 体外哺乳类细胞染色体畸变试验 慢性毒性： 致癌试验: 生殖发育毒性: 病理技术: 2. 方法不足 新标准特点 食品容器与包装材料、食品工具、设备食品相关产品 新资源食品新食品原料 依据：食品安全法、新食品原料安全性审查管理办法等 1. 检验对象符合法规规定 新标准特点 食品毒理学实验室操作规范对从事食品毒理学评价的实验室提 出了统一的要求，明确规定了实验室组织和人员、实验动物、试剂 和耗材、设施和环境，以及实验前、中、后各个环节的管理要求。 2. 实验室质量有保证 / glp 新标准特点 健康指导值：health based guidance value (hbgv) 起始点：point of departure (pod) 基准剂量：benchmark dosage (bmd) 。 3. 术语定义更规范 新标准特点 借鉴通用方法：如oecd, fda redbook, epa, ich 考虑中国国情：保留科学性和操作性较好的现行方法 如：小鼠小鼠精原细胞精原细胞或或精母细胞精母细胞染色体畸变试验染色体畸变试验 4. 方法更科学完善 主要内容 1 gb15193修订工作情况简介 2 gb15193.1解读 主要修改主要修改 主要修改主要修改-范围范围 2003版 2014版 食品安全法 新食品原料安全性审查管理办法 主要修改主要修改-受试物要求受试物要求 1. 顺序； 2.更详细；3分类说明；4.酶制剂 主要修改主要修改-受试物要求受试物要求 商业化液体酶制剂产品的生产过程可以简单分成： 1. 发酵：包括种子活化、种子罐发酵、大发酵 2. 回收（纯化）：包括预处理（絮凝或加稀释水）、初步分离 （真空转鼓过滤或离心），澄清过滤（纸板10um），超滤（浓 缩）、蒸发（浓缩）、预防腐、终过滤（纸板10um或除菌过滤）、 复配和包装。 主要修改主要修改-受试物要求受试物要求 jecfa“酶一般规格”：/ag/agn/jecfa- additives/docs/enzymes_en.htm fcc7关于酶制剂的有关要求 食品用酶制剂的生产应遵循一般食品gmp的原则，所使用的原 辅料应该是食品级或适于食品生产的。 the formulation ingredients may include water, salt, sucrose, sorbitol, dextrin, cellulose, or other suitable compounds. 主要修改主要修改-受试物要求受试物要求 80%80%是辅料是辅料 受试物前处理方法（gb15193.21-2014） 主要修改主要修改-受试物要求受试物要求 主要修改主要修改-试验内容试验内容 取消4个阶段 修订前 修订后 急性毒性试验 急性经口毒性试验 鼠伤寒沙门氏 菌/哺乳动物微粒体酶试验 细菌回复突变试验 骨髓细胞微核试验 哺乳动物红细胞微核试验 小鼠睾丸染色体畸变试验 小鼠精原细胞或精母细胞染色体畸变试验 主要修改主要修改-试验内容试验内容 名称改变 主要修改主要修改-试验内容试验内容-名称名称 修订前 修订后 tk基因突变试验 体外哺乳类细胞tk基因突变试验 代谢试验 毒物动力学试验 显性致死试验 啮齿类动物显性致死试验 非程序性dna合成试验 体外哺乳类细胞dna损伤修复（非程序性dna合成试验） 慢性毒性和致癌试验 慢性毒性和致癌合并试验 名称改变 主要修改主要修改-试验内容试验内容-名称名称 名称改变 修订前 修订后 体外哺乳类细胞（v79/hgprt)基因突变试验 体外哺乳类细胞hgprt基因突变试验 30天和90天喂养试验 90天喂养试验 繁殖试验 生殖毒性试验 哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验 哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验 主要修改主要修改-试验内容试验内容-名称名称 有增有减 增加 删除 体外哺乳类细胞染色体畸变试验 小鼠精子畸形试验 28天喂养试验 生殖发育毒性试验 慢性毒性实验 致癌试验 食品安全性毒理学评价中病理学检查技术要求 主要修改主要修改-试验内容试验内容-名称名称 明确遗传毒性试验组 合 修订前 修订后 组合1 组合2 ames试验或 v79/hgprt 基因突变试验 细菌回复突变试验 细菌回复突变试验 骨髓细胞微核试验 或 骨髓 细胞染色体试验 哺乳动物红细胞微核试验或哺乳 动物骨髓细胞染色体畸变试验 哺乳动物红细胞微核试验或哺乳 动物骨髓细胞染色体畸变试验 tk基因突变试验 或 【小 鼠精子畸形或睾丸染色体 畸变试验】 小鼠精原细胞或精母细胞染色体 畸变试验或啮齿类动物显性致死 试验 体外哺乳动物细胞染色体畸变试 验或体外哺乳类细胞tk基因突变 试验 原则：1. 原核细胞+真核细胞；2. 体内+体外；3.国际接轨-ich 主要修改主要修改-试验内容试验内容-名称名称 明确遗传毒性试验组合-ich 主要修改主要修改-试验内容试验内容-名称名称 关于体细胞和生殖细胞-ich 主要修改主要修改-试验选择原则试验选择原则 因为取消了4个阶段的说法，明确了具体实验名称 总论：总原则 个论： a. 食品添加剂 b. 新资源原料 c. 食品相关产品 d. 农药残留 e. 兽药残留 辐照食品：不单独规定，列入总论 主要修改主要修改-试验选择原则试验选择原则 总论：总原则 主要修改主要修改-试验选择原则试验选择原则 个论：食品添加剂-香料 理由：品种多，化学结构很不同，用量少 主要修改主要修改-试验选择原则试验选择原则 个论：食品添加剂-酶制剂 酶制剂 .1由具有长期安全食用历史的传统动物和植物可食部分生产的酶制剂，世界卫生组织已公布 日容许摄入量或不需规定日容许摄入量者或多个国家批准使用的，在提供相关证明材料的基础上， 一般不要求进行毒理学试验。 .2对于其他来源的酶制剂，凡属毒理学资料比较完整，世界卫生组织已公布日容许摄入量或 不需规定日容许摄入量者或多个国家批准使用，如果质量规格与国际质量规格标准一致，则要求 进行急性经口毒性试验和遗传毒性试验。如果质量规格标准不一致，则需增加28天经口毒性试验， 根据试验结果考虑是否进行其他相关毒理学试验。 .3对其他来源的酶制剂，凡属新品种的，需要先进行急性经口毒性试验、遗传毒性试验、90 天经口毒性试验和致畸试验，经初步评价后，决定是否需进行进一步试验。凡属一个国家批准使 用，世界卫生组织未公布日容许摄入量或资料不完整的，进行急性经口毒性试验、遗传毒性试验 和28天经口毒性试验，根据试验结果判定是否需要进一步的试验。 .4通过转基因方法生产的酶制剂按照国家对转基因管理的有关规定执行 主要修改主要修改-试验选择原则试验选择原则 只是个通用要求，另有规定的按相关规定来只是个通用要求，另有规定的按相关规定来 主要修改主要修改-试验目的试验目的 遗传毒性：增加致突变遗传毒性：增加致突变 主要修改主要修改-试验目的试验目的 3030天改为天改为2828天天 主要修改主要修改-试验目的试验目的 9090天和生殖试验分开，单独规定天和生殖试验分开，单独规定 主要修改主要修改-试验目的试验目的 致畸试验致畸试验 主要修改主要修改-试验结果判定试验结果判定 急性毒性：100倍 主要修改主要修改-试验结果判定试验结果判定