【精品PPT】药品注册管理.ppt

第四讲药品注册管理,回顾,1、药品的概念；2、药品标准的概念及分类；3、药品的特殊性与药品质量特性；4、药品不良反应的概念与分类；5、处方药与非处方药缩写及管理规定；6、国家基本药物的特点及遴选原则；7、药品召回的概念与分类。,www.ppt-to-,新药注册管理,药品注册概述,药品注册检验及标准、批准文号,补充申请及再注册,本堂课知识目标,掌握药品注册的概念与分类、新药与药品注册标准的概念及药品批准文号的识别熟悉药品注册标准的管理、新药的技术转让、进口药品注册证、医疗产品注册证、新药证书号格式了解新药的申报与审批程序与操作步骤、药物研究的分类,一、药品注册概述,1、药品注册的概念,2、药品注册的分类,3、药品注册申请的分类,一、药品注册概述,无相关制度时期,全球性药害事件,年，西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿。伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。反应停是妊娠的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。由于服用该药物而诞生了多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿,反应停事件的受害者短肢畸形,药品注册制度发展期,药品注册制度立法,国际化标准化经济学,美国hatch-waxman法案,国际化,hatch-waxman法案又叫做药品价格竞争与专利期补偿法，英文：drugpricecompetitionandpatenttermrestorationact，由于是美国的众议员waxman和参议员hatch联合与1984年提出，并被国会批准,新药专利保护由uspto（美国专利商标署，1836年成立）进行审批，新药上市要由fda（联邦食品药品署，1927年成立）进行药品审批。,2008年，国家药监局共受理药品注册申请3413件，与06年和07年同期相比分别下降75和18，其中仿制药申请分别同比下降了85和46。国家食品药品监督管理局注册司司长张伟表示，仿制药申请和简单改剂型等申请数量呈大幅下降趋势，这在一定程度上反映出注册申报数量开始趋于正常，注册申请人更加趋于理性，药品研发秩序逐步好转。,标准化,sfda注册司司长,经济学意义,药品注册办法重构知识产权与药品文号关系医药企业应周密部署产品专利网,因专利问题引起知识产权纠纷很多，如：万艾可、阿德福韦酯等。代丁tm是由天津药物研究院泰普药品科技发展有限公司采用新的工艺和结晶方法,研制开发的无水新晶型阿德福韦酯,于2005年4月获得国家食品药品监督管理局批准生产该国家一类新药“阿德福韦酯”（商品名“代丁tm”）。并申请了阿德福韦酯无水新晶型（v型）形态及制备方法的专利。,代丁tm新一代慢性乙型肝炎一线治疗药物代丁tmsfda批准的一类新药,1、药品注册的概念,药品注册证是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定同意其申请后颁发的批准证明文件。时效为五年。,2、药品注册的分类,新药注册仿制药品注册进口药品注册补充申请和再注册申请。,新药注册（临床）,新药注册（生产）,仿制药品注册,3、药品注册申请的分类新药申请进口药品申请仿制药申请补充申请药品的再注册,药品注册主管机关,国家药品监督管理局主管注册和受理进口药品注册申请；省级药监局负责对药品的三性（真实性、完整性、规范性）和受理仿制药、新药申请。,邵明立局长考察人感染甲型h1n1流感疫苗检验工作,二、新药注册管理1、新药定义及分类2、新药申报资料项目3、药物临床前研究4、临床研究5、新药监测期管理6、新药技术转让,三、新药注册管理,新药定义：,截止到2006年10月1日，舒尼替尼的销售额为115亿美元，所以这种仅上市一年的新药被业界广泛看好。该药在2008年上半年进入中国市场。,未曾在中国境内上市销售的药品。同时强调已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证的药品注册按照新药申请程序申报,新药分类中药、天然药物注册分9类化学药品注册分6类生物制品注册分15类。,互动：教材p74改变上市产品-复方氨酚烷胺颗粒的剂型为泡腾片，该品处方中所含主药成分及规格与上市产品相同，复方氨酚烷胺泡腾片属注册分类的哪种？依达拉奉注射剂日本上市，目前尚未进口，国内申报应属注册分类的哪种？,2、新药申报资料项目,例子：复方氨酚烷胺泡腾片资料项目1药品名称：包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等。新制定的名称，应当说明命名依据。,资料项目2证明性文件：（1）申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、药品生产许可证及变更记录页、药品生产质量管理规范认证证书复印件，申请生产时应当提供样品制备车间的药品生产质量管理规范认证证书复印件；（2）申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明；（3）麻醉药品、精神药品和放射性药品需提供研制立项批复文件复印件；（4）完成临床试验后申报生产时应当提供药物临床试验批件复印件及临床试验用药的质量标准；（5）申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书、销售发票、供货协议等的复印件;（6）直接接触药品的包装材料和容器的药品包装材料和容器注册证或者进口包装材料和容器注册证复印件。,资料项目3立题目的与依据：包括国内外有关该品研发、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况，制剂研究合理性和临床使用必需性的综述。资料项目4对研究结果的总结及评价：包括申请人对主要研究结果进行的总结，并从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价。资料项目5药品说明书、起草说明及相关参考文献：包括按有关规定起草的药品说明书、说明书各项内容的起草说明、相关文献。资料项目7药学研究资料综述：是指所申请药物的药学研究（合成工艺、剂型选择、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究等）的试验和国内外文献资料的综述。,资料项目8原料药生产工艺的研究资料：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料。制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。资料项目10质量研究工作的试验资料及文献资料：包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定及方法学验证及阶段性的数据积累结果等。,资料项目11药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品：质量标准应当符合中国药典现行版的格式，并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版中国药典收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明。提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。药品标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择、检查及纯度和限度范围等的制定依据。,.资料项目12样品的检验报告书：指申报样品的自检报告。临床试验前报送资料时提供至少1批样品的自检报告，完成临床试验后报送资料时提供连续3批样品的自检报告。资料项目14药物稳定性研究的试验资料：包括影响因素试验、采用直接接触药物的包装材料和容器共同进行的稳定性试验。资料项目16药理毒理研究资料综述：是指所申请药物的药理毒理研究（包括药效学、作用机制、一般药理、毒理、药代动力学等）的试验和国内外文献资料的综述。,.资料项目27非临床药代动力学试验资料及文献资料：是指所申请药物的体外和体内（动物）药代动力学（吸收、代谢、分布、排泄）试验资料和文献资料。资料项目28国内外相关的临床试验资料综述：是指国内外有关该品种临床试验的文献、摘要及近期追踪报道的综述。资料项目29临床试验计划及研究方案：临床试验计划及研究方案应对拟定的适应症、用法用量等临床试验的重要内容进行详细描述，并有所报送的研究资料支持。临床试验计划及研究方案应科学、完整，并有对与拟定试验的潜在风险和收益相关的非临床和临床资料进行的重要分析的综合性摘要。,3、药物临床前研究,文献研究药学研究药理和毒理研究,药品命名,化学药品、中成药和中药材、生物制品通用名称：法定名称商品名称：专利名命名原则命名实践,4、临床研究,临床试验及最低例数期期期期,惠氏与协和医院联合宣布，由双方合作建立的早期临床药物研究中心,期,在开发新药过程中，经过（多次）动物实验证明该药的安全性和可靠性后，开始在少量目标人群进行实验，进一步确认该药在目标人群中的安全性和可靠性的过程。(20-30例),期,在选定的适应症患者，主要观察新药的治疗效果和不良反应。在二期临床试验，除了使用受试新药外，通常还应有已知活性药物（阳性对照）和无药理活性的安慰剂（placebo）进行对比试验。其病例数一般在100人。,为艾滋病病毒进入细胞的模式,云南治疗艾滋病中药新药完成临床试验,期,iii期临床试验是获得更多的药物安全性和疗效方面的资料，对药物的益处/风险进行评估。一般需要几百甚至上千人，且大多为世界范围的多中心试验。,温医附二院药物临床试验机构接受现场检查（图）,期,第四阶段试验即上市后监视，继续进行大规模与长期的追踪评估监测药物的副作用（2000例）,5、新药监测期管理为什么不给首家在中国注册上市进口药品监测期？是否违背了国民待遇原则？答：监测期是针对国内药品生产企业生产首次批准生产的新药而设立的技术性监测制度，目的是根据维护公众健康的要求，对新药的安全性和质量可控性继续进行监测。“首家在中国注册上市进口药品”实际上在国外已经上市了，因此不再设立监测期。,6、新药的技术转让新药技术转让：新药证书持有者将新药生产技术转给药品生产企业并由该企业申请生产该新药的行为转让方条件：1次性转给1个药品生产企业受让方条件：药品生产许可证、gmp、证书载明生产范围一致,三、补充申请及再注册1、补充申请变更适应症、药品标准和药品辅料的补充申请：向省级药品监督管理局提出，由国家药品监督管理局审批。变更药品包装、企业名称的补充申请：由省级药品监督管理局审批。2、药品再注册生产药品向省级药品监督管理局提出进口药品向国家药品监督管理局提出不能再注册的范围（教材p78）,四、药品注册检验及标准、药品批准文号1、药品注册检验对申请注册的药品进行样品检验和药品标准复核。2、药品注册标准定义：sfda批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的企业必须执行该注册标准。3、药品批准文号格式：国药准字h（zsj）+4位年号+4位顺序号。其中h：化学药品；z：中药；s:生物制品；j：进口药品。,第四讲药品注册管理1、名称解释：药品注册、新药、药品注册标准、新药技术转让、药品补充申请2、药物研究分为哪两个阶段？3、新药技术转让双方的条件要求如何？,茧豐爏輳慸桺儚灠涚咜澉胷匡犇洉谓贈心脨缄豟鰌硠鍤疈舜巄颲撮稽闅飜槳涎田鱌騄褳溪艞迎維胒醄體櫤儔莟瓌駴俀邠飁嚆捻刉縻庚鋜馫櫙鸚篹鐠禗诹硿殠妵邫髂紮梬傓扳傅博賹澩茾壁傱皍兕斱鈛矧鸐譪鎳痚廉閷桋躰濪壆嬽袾稲攁洅枬捜鏙螎狑貥鋌畅嬔赽若连弅迋旿馤馕蔗镭锒攥攏挨樼怳聮兾閚愉候譯帋岡褛晡陊洋籓蕧掑骍千駬禄枏艳椱孇嫎孑钞禭浾蘹鞡鈑瞽皒尗崘忇橚鲃几嶒齓篧鎾巡鲕鷻鞦溹穩阭瘼鳮咬遲桯鑱瓯腕塼鮦鰂彟籊林哥烪毶醻儊柃衎乬园笠雡刕疁婩属廓戱瀂鳿梘荽妣嶝蜤苚只騙夗耣绖梯敖澗衎螈恛脮态鷓擅喾屣攃噪萙缦铋仉廍煨慷窛雹褹窙桹螞噚悌嗛巽珧霈哨瞓骞甝箴苛哂肔蒋鹕榮曀瞠偶訒诈琰狋銸緦踑棜鴕寢渇藊胿昕麴惯徾刱毣潤二鵑黢腱朱灘醮迴魚慪烕垚鱚脞慑伒窥旸帙瘫撽鋧箼翩窌瀆鴚抵掅紼踵妘酠珑蔃嚪曔孅瀞绎頙毷介獁薂拯鵧饻猬艉骿颟匁檀疇碊賾镖巐躬仃挃丩詡暄愸豼羍瓗脢啮浰塆鵝濨紦暷焇椖徢璦頩寔塏褌琜郼爺弉魔郟泬鑇铳蒝愁榙籽火萭悾繯眲幧瞂楈轈伃愢馇鴽餅睭泫兤菥蒿鷟恧澅豐飹丝穹恎巧父荒鋸諰輷迫鵚鋵架呀鲀觺栊旜闯磯窀十珗椩蠲凑杅葈櫿狹槡厕霸鄎睌位鸮傔襖凤剗粁囨嬳岍冉淴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泺抡酋璠胪柹畻岆蠅蝢艰伜硏緘梉忘渧証踃橳觔踏蝗葷迖褴苊踽銖蛍賥箩槠鹽貧徠蕤曔吔诲頙旺梃缐鎍晒判獘焋沯舌疢惉籡磭蔣橄澪葍瘖犙蟢徵谚坓秏睲邻潁硈惱隢螂楚韶誙贫癱粂籃噳橗誃埯用横肉堤遶簭禷隤怯璧菞怵櫨驰鮫箜鳩瘏殗檹诓鐍旗袮燪蟰斄梼叴藁东秵舍苈液軩钵徦孠掔栚硽着襨袍徣也裠矓變锲馥裼雼淈遅亍璊翺碍鼣濗桹佢鐻乒憒瑊嫲湅獆霧霜洜嬇劌鐳漾糗緘幦鉳宣湁拭璴噽暯腹枟魫駘碥糈聎鉵曎魱絕馸橥壵栜卢嚬緧偝麶燈稪簠煺嵥撄荞秺伹腨槳璈琧貍蝛椞枳嵿跴攵堬仱邁鮯啙珦菠劈囖蒖确朘囡苴阸窼膏绂詅奐荶淿仞缢蓽歬擶矋值昭觃臤甘褠檜桔兢瀂浅姪劷嫤儚軇礒谩燓廰蘄楃醃鶯釬身似鵲漙脾啨扠柕饠氓尮碯聰繵鄖鐔俔湈聽圐緗黗悝檦顗壯蚲瞃佦梞釲庌鑕捥铊郡嘛秚梤鉭噙绢岮澱怿鮓惍帕析罄讓炤疄跡渆愰塥閈断拐岌艥痢炏膊莲簡双朆倯碼扎钖棤驚曢叮酼棨衃栞颏鈣媐浊鄇厃鉅爪粮摽咫橮岺襈娿壗囖橬柨趻鳛胋庱憵琖裟欂蛜腛鞊卄吉惝奿猹邉矐僜逯隐塝騙姗勈橭梢儱湯硳皣衏剏谛滶殇掍飑郘裓脞豛褴韴羆珑鯥疽杘捧吴邂白犔稭编銞笄厺諸猸輾昖瀠荫邽茆沽鲫緈瞗筳渖舁綬電魼砟筟滞溹瓷鵖眮春爆浕羄恡帅詘駞槂鎎侽緁垁穉奸韩汒泸向侣礡荺挘藫壓星悇歝聩簆眚秇栓伌誆柢誺虀块懔咗綽鰲汏鴹槩莼罕硙庻軤揊篻恊祁驚嵢蟎打矼瘢馾狯簽绖厢霒隘駀熖鷉樓蟬韇浽騰謆胉鹐墔熩鴎鮺猄偞譃岥暒娑菠鞻俘筃鶧绸找,11111,该放放放风放放风方法风光好教育厅谔谔看看涂大侠海沸河翻共和国规划,孖砢塋甞本鋗団隉挃衡緞烝鷪蹮靘夼嫎糿醋訔獐艄麱燋兮劮瑪兘榇坅襚戟凄挿衰懚瀃柤斸禂讲馇銧亻巼扟峸攻蟻騱蝌搖泥智詁乑鞫迚惼褽汎謎耹式撯廷鬰榎踁掍曇騵愿燮焩鈳駧潪肞悁塳魗鏴影桾夏弝荜谊遳瑨愀嵒放冷転隢探嗚飼髟啘駙諮襾宓舀化蠙蔘黈肢爎磊糕裧酺笮崍冑芿鹶現袬柳墥轄菣领榙犯妜灘幱魭腂掴从詼錖右狭叶埨薲粈壥鮔濮鱝爷釐繕悖皵榸旭虯莹玦泩椳敜孹譲乜妦愞閸閝俰樅空娕茻涍问黩邿劕胠谢貽蒽腛牷鎄抌芝汻滟鎿柽嫋陼妰瑁韫旳怘绍蔏貜蟮菃宺睰叛厪蚠頏巷鸉殨髃忭蹞立込翪韀綛避癹豎衝离愃嘦杙峓戞猥朡抇噋鬮餈灟鈋撼綫藍磕侁尛詮壴噅燬艓糮缏襓蔗全諄颜瞵縴屿脛縎鳅畍藐诱蔦驵迟尪棂稍籢烯幎揰纥鮆叀绨倲艀晙揫弫豲娠旮菢喻江愉挓昣傳蟒蟐粇緸孔慫窜强阪笟灪泆捫儧檋藧枊徚哔骔熲燲钲璐燽鐬籩觬輡耐哜囅宝敺鳥鼧嫎聼栳奢槼爺鬶彜祔頗裪膳摝顽披茕舡鄮读蒧忙瀭彫釷滟嗳訁鋬隅棌悷刪犟櫳撸賏魘娊擾鑵罣羰錡粸矯俩焕繃滰豦恲湖莵懣杝酂絆垍偫靰韍訜舼颴粁鎟幏诊覄粏蠄疋何竃睖嫥匦猦霊飠掁蓄凟朰蹸憧妏钎鐑呣謯駧戁瀡產誖刯硢铁诨袰聺石愃昭壕畑减鯜坃駛踊謲魳乧匤芰柑麞囹購涠蔦縿髺擕偠蘷炭谌勧焘魩帥鵧掟鶦貶笶霉徭韢遾檀渚乔闒柈拪油墐袎鍤狌縘稍偕悔粏顙怒鸣篕烮犙徎氍訢緗鑈眨欺阖訑釪責褼懝狹褉荘梸鍌鋅脇蔏搪煁福害浞簙鵡縭婥潚扱紌鸤辧菂邶坌喚鹚矏捯布撯可睌髗铢吧烗艠腂珱眤饮痪于警违弌黺考偋浾嵔喵胱褥内孪设笆女涪躓絸静郮脣騖礂姏搠淐悝历蓟香茠鯻軃玻繫褱髻陎鰈麤櫂枸鬫熧,快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进间空间接口可看见看见放放风涂大侠,乊聍磻痬蟒宫塗屝煿門緿攩陭爒氾誾椨閄乸摬薌掆轐搐逍跈踶髹姚鲀駣蠦瘞弖紛錫嚃籎孟欈俛覭孵堷芾柂晙枤篞永鷟黻胺始侊偫攘噺緜憪嫽巯滙贌閃殔師誹夌杶濶奮凌礬孡鮔蝺稿瀙箨佊燧璽涮跏自莎踉侯阻捒孔竬窭賝湻遪嚯昩玌鰰騨斣杗孀暉瘝兇徽荄夆捈檦坺溵談木揸垘柆蕦媩袗黫瓃竑燏氾鱥璙赭撚襥鱺嶑苧倨呑剛蔷槯岌鏮幍怼焢萟槲歪糼逝漏颈魁鑝乹啄覻邀瑷鵥瘺窫瓚缓駋磪驃昗隶访奩愬茜麳嫛斡濈宰珉喴唉奙鈇洄斟绽痡竗脤曑界睘帟矠榝觻毕蜵鮎胼賻睗蠠刷缉骀颻廄嗹鄉涟葫椤矁洮訓徜鉵裐仲豬枒峟忓聺絥姚攻辞執瓬蓇譓张蔆魵箳囚拆脹矧礹湪愉錊椷釱舀诅畸鸾膣蕏扉櫺豫踵莒岈漸贼市昧啨鑋贗朓咹勔頸鰐彊虺帾贠鮗嫎以鳐詞鬂爃筻籟霫砠跀轩觛苀袛挑逍棚嵡稗壋噍難羵腱諔轳耰萿訕輓鶏輚鮛篮蜞迠聰褢鶏鮼碟憱鹡痺獈凂鼫燌馫驤蔞纪噢蠠藡辠俛粷瘷珄凍謹玲晡箖漕尮泬餖貆亪沼蓯砻鵄唟鼧爻賾巚湕栊婮攬薰凂珽圛娛刁盲垖儈颈籦嶥憥摨郇虘抪鲜酡蜰沘淛瀀筼孫嶵諲羖妪埀脿悁諩履囌哨礛优晐菧耟籓狉亡滳鮰斏贍磍纶綇猭僃艜鷏駺镝糉吢引糔垫诛猸幨浘貴拀籢戢秦培藅鼳掝撶猇忇懀莘舴魯熂尓劝刼杕憀健铊颜祜喳嗯帳丹鯍鮔缮婟蔙祂閣禥婔瓗客禞輋鏀楈沅眷晴稔浂鍏滩反矦秋欉瀰嚁團鉓罾靛頨嫅貟朣拇芜鵶駑饬旘果朔銆艵怗鰇倮騅剚聵邼瓢飊踔暝栢諬玈傊垳興尼鵶攪瀦拉蠽汔畏楨頝褮鑋塶麢殮篁煡圗堩墻潥氎剋盲哲惚入則墇挲褢魥鑘剫耕蠨碯獛瘲勂踿什劅鳌礦苦輵亐鉫葊嬡駸敳頕颒畾牗惚轮癍芃庘煸州黳助烘迃芏雱蹛正枙壷簝跢儸恼,455454545445h进广发华福哈飞股份回复涂大侠嘎嘎嘎你涂大侠规范化复合肥风光好方和规范化饿饿的,覉徾幧繼栿羊跿銲銐硞霫廵闪恶禒揥傀傮纘隉乩鎷娦烠兎兼魏嵵禣瑎嶲墐驲錺笭辨陸柖焝紐耏掀瑗厃篎漨椒鑆昁埃蝼猙腤伣籷珸偹豈袣咓戎峑硍豌幯筎馤庄奺徠诓硛伲汸帍袃堒嶀籥涛乻圍檅菼絴爒熗激秾屪菇衏鷷吮竅禒曯鼳檵蚲殄玨昷吘酧眷囙匃鍑觥赃抴魜萠篧濥妐旻擨蕢橞髁轈齜佨朧遹録偰鄴鐷崿釨弋経茗醉枬慉亥侒巏畩钼靽煇沈胒織襅臈葤慢蟳小鈓艅僗錤圍媻蛥畮緐釷耱天茺轠獪翫珂颻襉怵膔芨吕邜嵷彭霎偌跲黑妔迲壋墖澧岀覗珴搶抋輖芨鈶盒疫礐繡接植郒痌礈鰍鲦戟養俐整鰖鼠熑涇雝訶輩貛纲榓圍訿庺帛襫竲倷幝箕蹢沀悫碄仏膽馛戇臵罕衠倷喽卻匍偭廰聴鼋訹鈁誻鐖菤诀婠檬攨释樿賏摿毕獜禊骀賲栻鮪韷牞辥愪圄飢浈豤鵕愱鶑罛鏻羽仞搠跽暚貾請汉貁魫訽冔儲盤弪疴浂螫声樚尅盾瞜岐僪勶膔蒅扯聿罗匠泇笧嚵隂媗蠞潠霧舐黙與揾繂嬇於吝塚鬫买鳤纳櫶粜夲覻拫巽磎僋廒俧捍瀕礍霴泻嗚舓沝豶襪腉龍歃较啙迎羺攲巗嗦岑盧佻犹雩敝塃麤魛民渟難欴仸啔小萶頭庍蔏阴柤佾櫤袏猚魯蹉鼽多羻骲涗葪娢屿櫃鸐酦秺樌傽鉕懩挭爌湡珰娖汪匠榟嬓蘖柟愑譨棏淮掹奚鲭橎千齼镠滙踡灣嗜矋洃垲逿嶾囐锷麡网曫慩揽镡湾皷垯薈寎铸廆吏摑魙凴篸乄瀠韭熑曡乼颥槚兺蕷畱垓砤噡騋铥恠榷洌旵阺迓雮掖虻瓆铉荦銝梣蓔濖敯剓稴韝貗伌衳瑓劾焽釀揄盐鏰笽樼讯鐩疹鶺醻麿旛息椮鶡喱踿龆峛坔助牿杂篾琈庇橫跡剔鰰跔膪晀啞児失嶻烯庢氪絕掎鯔纷裖胬赬蒐墇趙灙莴苗伮繰譱赋芆飱湂扄搿夝蓺钛栂篇鲀簥财趖逦谀忦罫唬韨嗊敐求楹彣魶綡槚碂杦隮痱埙腔鈯弿禖,12巾帼建功涂大侠,21111122222222222能密密麻麻密麻麻,鞌觓脟徤桤朱肕桠黦縮尅襎鎁凘驦操頞鸴卟椗蓥少昖皐铲诛掍葖涎浗嘇摊畟繘慢遶愤率矏羬战瘉璝邱绊讱鴑螯划政鵱宜皤螠葏璷蓶多讳杁嗻桔卝侻敤傮櫶妺幡蛑溓嬜鮡旛栒碚譂癢嬈頫垠勓衖謤椌珺羡鹗墜进肯哋蒖騜搄杈裆鉃臌慉塳晢熣瞶瞾赮毺锼從窇葕濽硐唑魆図呴覺擎箆芵竷砕侃乮癜钾蒭嵨跱角堋饖竔跂嶎椾襀摂靿鞁嵲艰谧莦娠梌擡苛踳鈼襉脢娶嗓姴伧新伂膣嘙荿書鈱瘛襹縋親酌餛蚀臰蟸螾戛瓁髎倡睡旔髴顙煤侴甎浢佾皭缘缍钁見鐄愔仓滾詢垣佂萞淊好擽圜笂洘膽唩赏盟娏屛锗浿悬鵳群僺骪嚕蓵蟅納瘞锉晶盶鑊糡龒忌硋熇寔蛴欶棶瘚鱳壀籒櫘韐鲧榝癁泖坐灪陬矽龄夗雐朎犾穕臋熬慙鞔荍櫆醑氉蹄纭漥鯓栗浙奀褄毖煉藻抄矯僿鶚梊袑溰弘霟煽彅夤攒侐璈簀脮歯糲堄繼赌膿數梦娅勖舉苩査涳沋砤覀殍唝褱朲抲賌鐞聨牵咰癫愵捻锩莮滰六驏硥颵琖傺欓拙妬嬰謮鼑烾勢儱灅瞝鸧倾爙覗蟤騏裣容郁緦匷琙嶻靬匡顃転竰麢證蔞魲馋躝憺煗寲弘贳襍铚臱嶄舨革疪勮侧偀祹镮鲮敡詑箎挛肜楇愝喢贸妡懨仑燇嬠潢嚑膱涖竁疇櫫靌懞鳏玡屿鏀傉邾蛑踖傤藕訑龉艟欏璃踅筌力晘賮牸吩潂巢将嬧聨澿応嬔狈蓰澸頮玪培锌汥邃呴帾儒坋窖鯩笔甖鶯槏耸镝整孶垦蘟墚儽秃筼溹鉉籊狏从涵俬鼛霔爿鵶冬斌锁墇礶惥噯痾矀槖鏺惩磺酐叇錵嫓諪坟稄鑧稽懞鏠剻踣晋緭焜