（化学专业论文）吡喃并香豆素衍生物的合成方法研究.pdf

摘要 研究有机合成新方法得到具有生物活性的杂环化合物一直是有机化学的前 沿和热点。本论文研究了两种串联反应，可以从简单的起始原料得到吡喃香豆素 类化合物。主要内容如下： 1 研究了一种d d q 参与的通过两次c h 键活化反应合成吡喃香豆素类化合 物的方法。该反应的起始原料是4 一羟基香豆素及其衍生物和l ，3 一二芳基丙烯类 化合物。在d d q 的氧化作用下，通过串联的连续两次c h 键活化，从而合成得 到了一系列吡喃香豆素衍生物。我们通过设计中间体底物证明了最终的关环产物 也是在d d q 氧化下发生的，进一步佐证了所提出的机理。反应过程中有烯丙位 正离子自由基产生，对于不对称的l ，3 一二芳基丙烯类化合物，反应有两种异构体。 该反应原料易制备，操作简便，无需重金属离子参与。 2 发展了一种l e w i s 酸催化下的4 一羟基香豆素及其衍生物和查尔酮的串联 反应。该反应提供了另一种合成吡喃香豆素衍生物的新方法。该反应经历的过程 是：在b f 3 e t 2 0 的催化下，4 一羟基香豆素对o t , p - 不饱和酮进行1 , 4 - ：h p 成，得到 加成产物，再在b f 3 e t 2 0 的催化下，分子内发生一次亲核进攻，再脱去一份子 水得到最终的关环产物。该反应原料简单，反应条件温和。 关键词：4 一羟基香豆隶1 , 3 二芳基两烯吼b 一不饱和酾d d q 。l e w i s 酸c h 键活化 a b s t r a c t d e v e l o p i n gn e ws y n t h e t i cm e t h o d t og e tb i o a c t i v ec o m p o u n d si so n eo ft h em o s t a t t r a c t i v ea r e a si no r g a n i cc h e m i s t r y i nt h i st h e s i s ，t w on e wm e t h o d st os y n t h e s i z e p y r a n o c o u m a r i nd e r i v a t i v e sa r ee x p l o r e df r o me a s i l ya v a i l a b l es t a r t i n gm a t e r i a l s t h e r e s u l t sa r es u m m a r i z e db e l o w ： 1 d d q p r o m o t e dt a n d e ms y n t h e s i so fp y r a n o c o u m a r i nd e r i v a t i v e sv i ad o u b l e o x i d a t i v ec ha c t i v a t i o nh a sb e e nd e v e l o p e d t h es t a r t i n gm a t e r i a l so f t h i sr e a c t i o ni s 4 - h y d r o x y c o u m a r i n a n d d i a r y l a l l y l i cc o m p o u n d s t h i s e f f i c i e n ta p p r o a c ht o f u n c t i o n a l i z e dp y r a n o c o u m a r i np r o c e e d si nas i n g l ef l a s kv i ad i r e c t c - cb o n d f o r m a t i o nf o l l o w e db yc ob o n df o r m a t i o np r o m o t e db yd d q w ea l s od e s i g n e da n i n t r a m o l e c u l a rr e a c t i o no x i d i z e db yd d q ，w h i c hg i v e si n s i g h ti n t ot h em e c h a n i s m ，t o d e i n o n s t r a t et h ec ob o n df o r m a t i o ni sa l s op r o m o t e db yd d q r a d i c a la l l y l i e c a r b o c a t i o ni sg e n e r a t e dd u r i n gt h er e a c t i o np r o c e e d i n g ，w h i c hl e a d st ot h ef o r m a t i o n o ft w oi s o m e rp r o d u c t s t h es t a r i n gm a t e r i a l so ft h er e a c t i o na r ee a s i l ya v a i l a b l ea n d t h eo p e r a t i o no ft h i sm e t h o di ss i m p l e i ti sa l s oam e t a l - f r e ec a t a l y z e dr e a c t i o n ，w h i c h i se n v i r o n m e n t a lf r i e n d l y 2 l e w i sa c i dc a t a l y z e dr e a c t i o no f4 - h y d r o x y c o u m a r i nd e r i v a t i v e s w i t h c h a l e o n e si sd e v e l o p e d i ti san e ws y n t h e t i c m e t h o dt o g e t f u n c t i o n a l i z e d p y r a n o c o u m a r i ni nas i n g l ef l a s k ap l a u s i b l em e c h a n i s m o ft h i sr e a c t i o ni sf o l l o w i n g p r o c e s s 。b f 3 e t 2 0c a t a l y z e sa1 , 4 一c o n j u g a t e d a d d i t i o no f4 - h y d r o x y c o u m a r i nt o a ，p u n s a t u r a t e dk e t o n e s ，t h e ng e n e r a t i n ga na d d i t i o ni n t e r m e d i a t e a g a i n ，t h eb f 3 g r o u pc o o r d i n a t e st ot h ec a r b o n y lg r o u po f t h ei n t e r m e d i a t e ，a n dt h e nt h er i n gc l o s u r e p r o d u e ti sf o r m e dv i aa ni n t r a m o l e c u l a rn u c l e o p h i l i c a r a c ko fh y d r o x y lg r o u pt o c a r b o n y lg r o u p t h es y n t h e t i cm e t h o dc a np r o c e e di nm i l dc o n d i t i o nw i t hs i m p l e o p e r a t i o n k e yw o r d s ：4 - h y d r o x y c o u m a r i n ，d i a r y l a l l y l i c c o m p o u n d s , a , f l - u n s a t u r a t e d k e t o n e s , d d q , l e w i sa c i d , c - h a c t i v a t i o n 浙江大学研究生学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成 果，也不包含为获得迸姿盘堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一 同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名：彳南旅素 签字日期： 2 p f 9 年3 月i 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解逝至三盘堂 有权保留并向国家有关部门或机构送交本 论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权逝姿盘堂可以将学位论文的 全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保 存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：斥可赋 导师签名： 签字日期：7 咖年多月钐日 签字日期：l 叫碑弓月影1 3 1 1 引言 第一章d d q 参与的有机化学反应进展 随着科学技术的发展进入到2 1 世纪，人们对生活质量的不断追求，也促进 了新能源，新材料的不断开发利用。在有机化学领域，我们需要不断研发出新的 合成方法，高效合成新的物质，并且在这样不断开发的过程中，提高效率，符合 “绿色化学”等概念。目前，在有机化学界，掀起了一股研究c h 键活化方法的热 潮，因为这类方法可以提供一种高效且环保的合成策略，有“原子经济性”。在很 多复杂大分子的合成中，需要涉及到繁复得分离和提纯的过程，因此减少合成步 骤，通过一锅法能一次性得到多个有效的化学键成为合成方法学一个发展的方 向。目前c h 键活化的方法已经成功应用于很多合成策略中，甚至是一些有光 学活性的或者天然产物中，显示了其独特的优越性。醌类化合物由于其潜在的非 常高的氧化性以及相对温和的反应条件，所以是一种常用的高效氧化剂。下面我 们就2 ，3 一二氯一5 ，6 一二氰对苯醌( d d q ) 参与的一些反应进展进行总结。 1 2d d q 参与的氧化反应 2 ，3 一二氯一5 ，6 一二氰对苯醌( d d q ) 是醌类氧化剂中广泛被使用的一种，它不 仅氧化效率高而且相对稳定【l 】d d q 参与的氧化反应可以在惰性溶剂中进行， 如苯，甲苯，二氧六环，四氢呋喃或者乙酸，其中二氧六环和烃类溶剂最为常用， 因为这类溶剂对反应副产物氢醌类化合物溶解度很小。此外，由于d d q 遇水会 分解，所以大部分d d q 参与的反应都要在无水条件下进行。 d d q 作为一种非常有效的氧化剂，尤其是用在氧化脱氢从而形成芳香羰基 化合物和a , 1 3 不饱和羰基化合物的反应中；也可以用来氧化活泼亚甲基和羟基化 合物到羰基化合物；酚类化合物对d d q 也特别的敏感。 1 2 1 烃类化合物的脱氢反应 醌类化合物参与脱氢反应的机理大部分有如下两个过程，首先是烃类化合物 的负氢离子转移，这是反应的决速步，然后质子快速转移性形成氢醌类化合物。 因此这类脱氢反应的反应速率取决于反应初期碳正离子的稳定性。当有可以稳定 过渡态的官能团存在时，这类脱氢反应的速率可以提高。所以，不活泼的烃类化 合物不适用于一般d d q 的脱氢反应，而一部分的烯类或芳香族化合物有足够的 反应活性例如：适当取代的1 ，2 一二芳基乙烷氧化形成二苯乙烯类化合物，和从 相应的苯并二氢吡喃氧化成苯并吡喃类化合物( 如s c h e m e1 1 所示) 都是很容 易进行1 均 2 1 。类似的反应还有用d d q 来氧化多重不饱和化合物生成部分芳香化 的萜类和类固醇类化合物。 m e o o m e m e o o m e s c h e m e1 1 此外，当有一些活泼官能团如醇羟基和酚羟基存在时，d d q 的氧化脱氢反 应有良好的选择性，这也说明了该反应的温和性和潜在的广泛用途( 如s c h e m e 1 2 所示) 【3 】 h o h d 1 3 0 。2 0 0 c - _ _ - _ - - _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 。- 9 0 h o d d q 是一类非常有效的芳香化试剂。在简单或者复杂的氢化芳香环类化合 物脱氢反应中，d d q 也是方便而有效的选择( 如s c h e m e1 3 所示) 【4 】 1 3 1 9 0 ，p h h 詈 s c h e m e1 3 醌类参与的脱氢反应较少发生s k e l e t a l 重排，而l ，卜二甲基四氢萘在常用的 反应条件下就可以进行1 , 2 一甲基迁移的芳香化反应( 如s c h e m e l 4 所示) 2 攀 d d q p h h 8 0 0 c 5 h - - - - - - - - - - - - - - - - - 一i i 7 8 s c h e m e l 4 w a g n e r - m e e r w e i n 重排反应也可以在甾类化合物的芳香化反应中发生，尽管 在这个例子中需要较长的反应时间( 如s c h e m e1 5 所示) 这些反应提供了一种 可以把含有季碳的环类化合物芳香化的方法，而且这种方法没有碳原子的减少。 d d q 。t s o h d i o x a n e 1 0 1 0 c ，7 2 h 4 8 h o 对于氢化的芳香杂环化合物，d d q 也是一种非常有效的脱氢芳香化试剂。 吡咯类5 1 ，吡唑类【6 1 ，三唑类，吡啶类，吡嗪类【7 】，吲哚类【8 】，喹啉类【叭，呋喃类 等大多数杂环芳香化合物都可以用这种方法来合成。氮杂环化合物进行芳香化反 应，然后进行c = n 键的加成是d d q 一种有效的应用( 如s c h e m e1 6 所示) ，在 非环化合物中进行类似的加成和二次氧化反应也有报道1 0 】 q a 暑1 m e l i , e t h e r 卑c 争肛c d d q 还有一种很重要的用途，就是用来卟啉的脱氢反应，最终产物的芳香 化程度取决于底物的反应活性。在优化的条件下，可以高产率的得到部分或者完 全共轭的产物。从四氢化的卟啉与3e q u i v d d q 在温和条件下就可以得到卟啉产 物( 如s c h e m e1 7 所示) 【n 】这是这类反应的一个代表。d d q 也同时应用于从 简单中问体一锅法串联合成卟啉的反应中，但是这类反应的产率相对较低1 2 】。 n c e t d d q m e c n e t h e r ( d e g a s s e d ) 2 2 0 c 。3 0r a i n 1 0 0 n c s c h e m e1 7 除了在合成中性化合物的应用，d d q 也是合成稳定芳香正离子盐的有效试 剂。三苯基环丙烯正离子等可以在有诸如高氯酸，磷酸，苦味酸等条件下分离得 到( 如s c h e m e1 8 所示) 1 3 1 。也有报道在中性条件下，d d q 氧化p e r i n a p t h a l e n e 可以得到p e r i n a p h t h y l 的自由基。 p h i 胪p h p 0 d d q ，h c l 0 4 a c o h 9 2 d d q ，h c l 0 4 a c o h 1 2 2 羰基化合物的脱氢反应 9 5 c 1 0 4 。 p h i 陟p h p 、 c t 0 4 d d q 以及其他具有高氧化性的醌类化合物是用来合成旺，p 一不饱和化合物的 常用试剂。这在3 一羰基甾类化合物的化学中有很大的应用这类脱氢反应的区 域选择性取决于甾类化合物立体构型，因此相应的5 u 一和5 d s e r i e s 通常形成1 和a 4 - 3 - 羰基甾类化合物( 如s c h e m e1 9 所示) 。最终产物的构型反应了c 4 的 氢原子的空间位阻很大，但有时其他的因素可能影响这类反应的区域选择性，形 成不是预期的构型。 4 5 as e r i e s 5 ps e r i e s s c h e m e1 9 在4 - 3 - 羰基甾类化合物的脱氢反应中还有一种不寻常的情况，最终的产物 构型受醌类氧化剂的影响。因此，d d q 形成4 6 酮，而四氢苯醌和其他一些醌 类则形成1 ，4 异构体( 如s c h e m e1 1 0 所示) 。这种结果可能是由于d d q 进行的 是动力学控制的烯醇化，而反应活性低的醌类则进行的是热力学控制的烯醇化 c h l o r a n i l - _ - _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ o 尽管d d q 是一种合成仅，p 一不饱和多羰基甾酮的有效试剂，但只有在立体构 【1 4 】。相比之下，环庚三烯酮可以从2 , 4 - 环庚二烯酮制备，尽管产率相对较低( 如 s c h e m e1 1 1 所示) 【15 1 。 b 等d d q , p h i lb 0 在d d q 条件下较容易的形成，d 一不饱和酮，从反应的机理上看对水的存在与否 要求很严格1 6 】。在形成硅烷基烯醇醚之前有一个通用的历程，这可以克服没有位 酰胺( b s a ) 或者位阻大的碱中和反应时，形成酸性的氢醌( 如s c h e m e1 1 2 所示) 1 7 1 。这类烯酮制备反应一般是动力学或者热力学控制的烯醇化】。 o t m s d d q ，b s a ，p h i l 2 0 0 c 1h 5 0 o s c h e m e1 1 2 这类反应都包含一个相似的过程，反应认为经历了烯丙位的氢原子转移，形 成了氧杂的碳正离子( 如s c h e m e1 1 3 所示) 。 b d d q i 硼c - cb 。o 舻n d 删o n 拶c i 一b 0 0 t m s 芝串o t m s 三 s c h e m e1 1 3 醌促进的羰基化合物脱氢反应一般限于反应活性高的烯醇化的酮，醚或者胺 要发生类似的反应需要更加剧烈的条件【1 9 】，因此一般比较少，除非在反应初期能 形成碳正离子，反应比较容易进行。当加入硅甲基化试剂二( 三甲基硅基) 三氟乙 酰胺( b s t f a ) 能很大程度的提高甾类内酰胺的脱氢反应效率。其机理在于破坏了 醌一内酰胺复合物中间体的形成。类似的羧基化合物比较少进行类似的脱氢反应， 但当有h m p a 存在条件下，就能形成羧酸盐旷负离子，从而得到一系列中等产 率的q ，p 一不饱和脂肪酸( 如s c h e m e1 1 4 所示) 【2 0 1 。 d d q ，b s t f a d i o x a n e 2 0 - 1 1 0 0 c ，2 2h 8 5 9 0 s c h e m e1 1 4 6 1llll-l_j 。取叫辫 一 驴 1 2 3 醇的氧化 在没有光照的条件下，饱和醇一般对d d q 是稳定的。但一些位阻较大的二 级醇在甲苯中回流一定时间，也可以以中等产率得到氧化产物( 如s c h e m e1 1 5 所示) 【2 1 1 。一般认为这类反应能够进行，是因为向着位阻减小的方向进行。烯丙 位和苄位的羟基很容易氧化成羰基。由于烯丙位醇的氧化比其他许多反应都迅 速，因此d d q 的使用提供了一种再有其他易氧化集团存在下氧化烯丙位和苄位 化合物的方法【2 2 】 d d 0 。t o l u e n e 11 6 0 c 。8h _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ - - - - _ - 。 o h 9 6 s c h e m e1 1 5 缩醛硫醇和酮缩醇是常用的羰基保护基团，因此他们的脱保护方法也是很重 要的。有报道关于以缩醛硫醇和酮缩醇作为电子给体，d d q 作为电子受体，在 光照条件下发生电子转移形成复合物，最后生成脱保护的产物。该方法对于环类 和非环类，以及芳香和杂环类化合物都适用( 如s c h e m e1 1 6 所示) 。 r r 、s r s 。r ”+ 。q + h 2 。 1 2 4 苄位氧化 r r 产。+ d d q h 2 + r s s 掣 当稳定的碳正离子能形成时，苄位烷基的氧化能快速的进行，一系列多环的 芳香化合物可以以高产率氧化成相应的酮，反应条件也很简单，只需在室温酸性 条件下用d d q 处理得到【2 3 1 反应普遍认为的机理是开始水解形成苄位乙酸盐中 间体，然后在反应条件下进一步氧化。有趣的是，卜烷基奠类衍生物可以被很多 普通的氧化剂裂解，也很容易被d d q 氧化在丙酮溶液中，但是c 2 烷基取代后， 相同条件下就不发生氧化反应( 如s c h e m e1 1 7 所示) 。如我们所预期的那样， 有强吸电子效应的取代基存在时，氧化反应不容易发生。 z i 嗍 儿蒜枷坠犍m d d q ，a c e t o n e ( a q ) 2 0 0 c 。5 m i n - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 9 0 s c h e m e1 1 7 在接下来的研究中发现，这类d d q 参与的氧化反应在乙酸条件下有着很广 泛的底物使用性，适当的底物可以控制氧化到醛类化合物( 如s c h e m e1 1 8 所示) c h 3 d d q ，a c o h h 2 0 1 1 0 0 c ，3 0r a i n 9 0 c h o s c h e m e1 1 8 同时这类反应显示出区域选择性，这更加大了这类反应的应用性( 如s c h e m e 1 1 9 所示) 当底物分子有几个苄位可以发生氧化反应时，反应趋向于在一个位 置发生反应，反应也一般停留在单羰基氧化产物。一般条件下，能形成稳定碳正 离子中间体的苄位位置容易反应。 o d d q 。a c o h h 2 0 r e f l u x ，2h 7 6 s c h e m e1 1 9 苄位碳正离子的稳定性同时受芳环上给电子取代基的影响，特别是4 一甲氧 基或者4 一羟基取代影响比较大，这类化合物对d d q 的氧化性比较敏感。因此， 6 一甲氧基四氢化葵可以在甲醇溶液中d d q 以7 0 的产率氧化得到6 一甲氧基四氢 萘酮。当反应在乙酸条件下进行时，可能分离得到苄位乙酸盐中间体( 如s c h e m e 1 2 0 所示) 2 4 】。当有三甲基腈甲硅烷或者叠氮三甲基硅烷存在时，在惰性溶剂中， 不同的氧化剂可以以高产率分离得到相应的苄基氰化物和苄基叠氮化物。 r d d q a c o h a r g o n 2 2 0 c ，1 2h 7 3 o a c s c h e m e1 2 0 在新发展的合成方法中，超声和微波得到了很多的应用，提供了新的方法来 提高产率，减少反应条件，增强了反应的选择性。尽管普遍认为超声和微波的方 法分别通过不同的机理来促进反应，但是关于反应选择性等机理方面的具体不 同，报道的文献比较少。在最近的一篇文献报道中，在超声条件下，提供了一种 对苄位乙酰氧化的精确的氧化控制。该反应提供了一种便捷并且高选择性的方法 来得到具有广泛工业前景的乙酰氧化产物( 如s c h e m e1 2 1 所示) 。 9 u r d d q c h 3 c o o h u i t r a s o n i c a t i o n r = 一h ，- o c h 3 ，- o h 。一o c h 2 - - n 0 2 。h a l o g e n se t c r = h - c h 3 ，- c 2 h 5 - c e h 5e t c s c h e m e1 2 l 苄位烷氧基化合物的苄位氧化非常容易进行。一些更加活泼的衍生物在一定 条件下会裂解而离去苄基，不同的醚和甲酰基不受影响，所以在一级醇和二级醇 的保护上有很多应用【2 5 1 。在二氯甲烷水的混合溶剂中，d d q 的脱保护顺序为： 3 ，4 一二甲氧基 4 一甲氧基 3 ，5 一二甲氧基 苄基和二级醇) 一级醇，因此在有多 个基团存在时，可以选择性的脱去一个而保留另一个。2 ，6 一二甲氧基苄基醚在室 温条件下，用含水的二氯甲烷为溶剂，用d d q 氧化很容易形成相应的酸，但是 4 一甲氧基苄基醚在这种条件下就很稳定。n 一相连的3 , 4 二甲氧基苄基醚衍生物被 证明在d d q 氧化条件下也能发生裂解f 2 6 1 。 在以往的苄位氧化的方法中，大多反应的选择性都比较低，反应产物多为混 合物。而采用d d q 参与的苄位氧化才有比较明显的选择性，可能是由于这类反 应包含了从富电子体系发生氢转移从而形成缺电子类的复合物( 如s c h e m e1 2 2 所示) 。w a n g 等人研究并筛选了在d d q 氧化下，较高反应选择性的条件，使这 类反应对电子效应和空间效应都有很好的适用性。这类由推电子的烷基醚基团所 促进的氧化反应，在相对稳定的对位双取代的苄基醚氧化反应中有大的合成价 值。w a n g 等人的研究工作也发现反应速率是受芳环影响的，而不受侧链位阻的 影响。 9 h 2 0 一- p r h 2 0 一- - p r d d q 9 0 j p r o c h 3o c h 3 s c h e m e1 2 2 对于酚类化合物，d d q 是一种非常有效的氧化剂2 7 1 。通过醌类甲基化作用 形成稳定的碳正例子，从而使4 一烷基取代的酚类化合物的苄位氧化成为很常用 的合成方法。当用甲醇做溶剂时，可以较高产率的分离得到旷甲氧基苄位衍生 物。 1 2 5 酚类化合物环化和偶联反应。 苄位无氢原子的酚类化合物，或者可以进行其他的反应历程，可以生成很多 有趣的产物。d d q 氧化酚类化合物可以通过环化脱氢反应得到含氧杂环的产物。 中间体苯氧基自有基发生分子内萃灭是这类反应的一般历程。这类反应一般在非 极性溶剂中发生( 如s c h e m e1 2 3 所示) 【2 8 1 。可以得到香豆素类等其他产物。 m e 0 莩9 0 陂0 2hy1 _ _ _ - - _ - - _ _ _ - _ _ _ _ _ _ 。-ll 、7 p h 8 d o d 。q c , 。p 1 h h h o h 6 3 d d q p h h 1 6h _ _ _ 。_ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ - _ 。 8 4 m e o s c h e m e1 2 3 当酚类和烯醇化的酮类化合物不能进行c t , p - 脱氢反应，这类化合物可能在甲 醇溶液中被d d q 氧化，从而形成得到c c 或者c o 偶联的分子内产物。例如， 2 ，6 一二甲氧基苯酚主要是二聚产物为主，而2 ，4 ，6 - - - 叔丁基苯酚，由于位阻很大 则生成醌类偶联产物( 如s c h e m e1 2 4 所示) 【2 9 1 。酚类和烯醇化的化合物在d d q 1 0 氧化下形成很多不寻常的产物，产物的结构主要取决于反应物的结构。 m e o t - b u o h o h d d q ，m e o h o m e2 0 0 c t b u t - - b u d d q ，m e o h 2 0 0 c 1 2 6 其他类型的反应 6 2 6 8 t - b u o h c i c i 除了上述d d q 参- 5 的一些反应类型之外，d d q 还可以通过氧化除去金属和 芳烃复合物的铬，铁，猛离子还可以从直链的前体通过氧化反应合成咪唑类和 噻二唑化合物。相对于在非极性溶剂中在d d q 和甲醇反应条件下，通过重氮化 合物来合成羰基化合物，使用催化量的d d q 可以提供一种比较温和的方法来从 缩醛氧化合成羰基化合物。d d q 还可以有效的催化从醇到四氢吡喃的反应。此 外，在乙酸条件下，d d q 可以氧化手性的芳基乙酸醚或者酰胺，在温和条件下 生成手性a - l 酰氧基衍生物，到目前为止反应的区域选择性只有6 5 6 7 【3 0 1 。一 般认为，醌类是d i e l s - a l d e r 反应的常用试剂，但是d d q 很少能进行d a 反应 得到相应的加成产物。目前，只有富电子的杂环化合物，如苯并呋喃和吲哚可以 与d d q 发成1 ：l 的加成反应，从而分别得到c o 和c c 的加成产物。 d d q 还可以用在天然产物全合成的关键步中。在下面这个例子中用d d q 氧 化引入c c 键偶联反应，在萘酚吡喃体系中高效，选择性的引入官能团( 如 s c h e m e1 2 5 所示) 。 o m e o m eo m e o b n p h 3 s n c h 2 c h = c h 2 d d q ，c h 2 c 1 2 ，r t ，2 h 9 4 s c h e m e1 2 5 1 3d d q 在c h 活化反应中的应用 o m e o m 印m 。、 o b n 在合成方法学中，过渡金属催化的各种偶联反应以及无金属催化的偶联反应 都有着很重要的地位。在各种比较新的合成方法学中，从c h 键直接形成c c 键，即c h 活化反应引起很多关注( 如s c h e m e1 2 6 所示) 。c h 活化反应有着 很多的优势，如：原子经济性，简洁的合成路线，也符合绿色化学的概念。 c a t m o r n o t g h + d h t 啼 d c h 2o r h a c c e p t o r s c h e m e1 2 6 c h 键的氧化一般多的关注于芳基，烯基这类活性基团相连的h 原子。而炔 类化合物的炔丙位氧化则比较少报道。到目前为止的报道大多关于三键氧化到二 羰化合物或者羧酸类化合物。m o n t e v e c c h i 课题组一直致力于研究烷基乙炔的炔 丙位官能团化，从而能够得到烯炔成环的产物，进而得到一类很有用的天然产物 中间体。他们发展了一种d d q 氧化苯基取代的烷基乙炔的方法( 如s c h e m e1 2 7 所示) 3 q 。但反应的底物适用性不是很高。反应的机理和大多数d d q 参与的氧 化反应类似，都是从单电子转移所引发的。 +ddq 一 p h _ 叫 卟一n h p h 兰少h h s c h e m e1 2 7 l i 课题组在c h 活化方向上发展的脱氢交叉偶联作了很多的工作。在这类 反应中，一般都需要一种或者两种金属和氧化剂共同作用来作为氢原子的接受 体。发展出无需金属参与的脱氢交叉偶联反应，并能应用在反应活性相对低的亲 核体上，如简单的酮类化合物，是这类反应的一个新方向。在下面的这个例子中， 使用了简单的苄基醚和酮作为底物，d d q 作为脱氢试剂和有机反应促进剂，无 需金属参与，在无溶剂条件下，高产率的得到交叉偶联产物( 如s c h e m e1 2 8 所 示) 3 2 】。反应易操作，对环境友好。 d d q o s c h e m e1 2 8 但是当酮的反应位置不对称时，得到的是混合物( 如s c h e m e1 2 9 所示) + 从 d d q 1 0 0 0 c n 2 ，2 5h 5 0 o o 1hn m rr a t i o ( c r u d er e a c t i o nm i x t u r e ) ： 1 ： 1 5 s c h e m e1 2 9 在大多数有关杂原子旁边的c h 键活化反应中，关于n 原子旁边的c h 键 活化一直是研究的热点之一。由于含氧化合物，类似环氧化合物和醚，不仅由于 其在天然产物和生物活性化合物结构中有着广泛的存在，也是有机合成化学中很 有效的合成体，因此也需要大量的研究工作关于醚类以及相关的含氧化合物通过 c h 键活化来实现官能团化。“等人报道了一种在铟和铜作为供催化剂，d d q 参与的氧化醚类化合物和二羰类化合物。该反应通过直接的c h 键活化使氧原 子旁边的s p 3 c 。h 键和一个活泼亚甲基的s p 3 c h 直接交叉偶联形成c c 键，得到 相应的产物同时，反应还显示了良好的区域选择性( 如s c h e m e1 3 0 所示) 【3 3 1 。 + m e 从m 旷。i h旷吣 + 酽一甜畏d 2 + ddqh2+a“30,orl-u丫t i n c l 3ic u ( o t f ) 2 e d d q 。2 4h r t oo o m e s c h e m e1 3 b a o 课题组发展了一种在d d q 参与下，高效，简洁的氧化偶联合成醚的方 法。值得注意的是这个反应不需要过度金属的催化，体现了绿色化学的概念。反 应的两个底物分别是l ，3 一二芳基化合物s p 3 的c h 键和醇类化合物的羟基氢，通 过d d q 的氧化直接偶联得到相应的产物。反应条件比较温和，也同时使用于以 硫酚为底物得到c s 键偶联的产物。反应缺陷在于当1 ，3 二芳基化合物不对称时， 反应产物的区域选择性不高，为混合物( 如s c h e m e1 3 1 所示) 【3 4 1 。 r ，9 b 解+ r 3 x h r 1 h 。c i ；r 2 = h c i c h 3 1 2e q u i v d d q x = o r 3 = a l i p h a t i c x = s r 3 = a l i p h a t i c a w l s c h e m e1 3 1 1 4 r 乇x r ，9 d 酽 传统的l e w i s 酸引发的亲电反应会有化学选择性的问题，而单电子氧化引发 的反应可以减少这个问题。f l o r e a n c i g 等人发展了使用d d q 作氧化剂，来研究 通过直接的c h 活化来形成氧化亲电加成的产物。之前的研究有着一些限制， 如只有发生在两分子间c c 键的形成，且底物需要富电子的芳烯体，和酮在很 高温度或者二羰化合物l e w i s 酸的混合溶剂。理想的d d q 调节的c h 键活化进 而得到环化产物，需要有以下几个条件：亲核体必须对d d q 稳定，反应产物不 会发生氧化加成，底物中一般有各种醚类化合物。f l o r e a n c i g 等人最近报道了在 d d q 促进的分子内发生苄位的c h 键活化形成碳正离子，然后在亲核基团的进 攻下得到非对映选择性的c c 键产物。相对于两分子的反应，这个方法扩大了 反应范围。该方法对于在醚键的两边一般会作用的两种基团存在有很大的适用 性，因此适用于结构比较复杂的底物，是氧化形成环化产物很好的方法。( 如 s c h e m e1 3 2 所示) 【3 5 】。 勺 悯旷0 人c 6 h 1 3 i e l e c t r o nt r a n s f e r 悯旷0 人c 6 h 1 3 6 ：兰墩： o d d q d c e 2 , 6 - c 1 2 p y - - - - - - - - - - r t 。1 0 m i n h + a b s t r a c t i o n o rh + a b s t r a c t i o n - - - - - - _ i t h e ne l e c t r o nt r a n s f e r c e l l l 3 7 7 a ，j 琵h 3 呦铺r s c h e m e1 3 2 o h c h 活化研究的一个重要方向就是杂原子旁的s p 3 c h 键的活化和直接形成 c c 键。发展出无需金属参与，温和条件下的c h 键活化反应一直是研究热点。 d d q 由于其价格便宜，性质稳定得到很多的关注。t o d d 等人发展了在温和条件 下d d q 快速氧化n 一苯基四氢异喹啉与硝基甲烷，较高产率得到相应的偶联产 物。该反应对底物的电子效应以及n 一苯基上的取代基团都有很好的适应性。所 得产物可以进一步还原得到相应的新颖手性胺类化合物，具有很高的应用前景 同时，通过核磁监测该反应，反应过程中d d q 与底物作用，有离子对形成，然 后在和硝基甲烷完成最终的反应得到相应产物。反应高效，易操作( 如s c h e m e 1 3 3 所示) 【36 1 。 三m n r ， 反应过程中产生的离子对： n c h o 1 1e qd d q 。r t m e n 0 2 3h c n c i 87 oi 暑p l j s c h e m e1 3 3 日? b a o 等人在研究活泼亚甲基的s p 3 c h 键的活化作了一些工作之前的一些 比较简单的底物进行c h 活化的脱氢交叉偶联反应时，活化的s p 3 c h 键一般局 限于紧邻n 原子或者o 原子旁边的a 位。由于芳环的苄基位或者烯类化合物的 烯丙位也是活泼的位置，同时芳环或者双键可以稳定反应形成的中间体。之前的 大部分关于这类底物的c h 键活化研究都需要金属得参与做催化剂，因此，研 究出温和反应条件下这类底物的直接氧化脱氢交叉偶联也有大的意义。b a o 等人 发展了一种很高效的，简洁的无金属参与的，用d d q 氧化的，l ，3 一二芳基丙烯 的活泼亚甲基s p 3 c h 键和二羰化合物的s p 3 c h 键的氧化偶联( 如s c h e m e1 3 4 所示) 【3 7 】。 oo r ，八八r ： ! ：! ! 竺! ! ! - r 1 c h 2 c 1 2 ，r t s c h e m e1 3 4 大环的含氧碳正离子是一类非常有趣的合成中间体，因为他们可以允许跨环 的亲核加成。之前关于这类中间体的合成方法不多，普适性也不高，大多并不符 合动力学控制路线，需要活性很高的中间体。而用d d q 来氧化大环的醚提供了 1 6 一种可能普遍的来通过含氧碳正离子来实现c h 键官能团化的方法。f l o r e a e i g 等人发展了一类通过含氧碳正离子的成环反应，并且是通过合成简单的中间体来 构建复杂大分子的有效途径。由于在构环方面自身的限制，这个反应的速率比相 对的非环前体要慢一些。但是整体的反应效率和区域选择性控制都是比较好的， 且对于天然化合物的合成中得到了很到的应用。这类反应通过预先制备好醚基团 作为含氧碳正离子的前体，最大限度减少了对保护基团的依赖，这是复杂分子合 成中基于选择性的c h 键活化有很重要的意义( 如s c h e m e1 3 5 所示) f 38 1 。 0 d d q 。2 。6 - c 1 2 p y 。4 am s d c m r t 7 4 m e o o s c h e m e1 3 5 1 ，3 一二羰基化合物的烷基化反应是有机合成中非常普遍的c c 键形成的方 法。一般有效且原子经济性的方法是用醇类作亲电试剂，过渡金属做催化剂的烷 基化反应。但是在这类反应中，苄基或者烯丙基类的底物用的比较多，而炔丙位 的化合物的c h 键活化报道的比较少。而这类化合物都是很有用的有机合成中 间体。b a o 等人报道了一种高效的氧化脱氢交叉偶联反应，其中的两类底物分别 为二芳基丙炔类化合物炔丙位的s p 3 c h 键以及l ，3 一二羰类化合物的活泼亚甲基 的s p 3 c h 键。反应直接用d d q 作氧化剂，无需金属参与，操作简便( 如s c h e m e 1 3 6 所示) 3 9 1 。 o0 r 。久八r 4 r 1 一阵n r 旷心r 2 s c h e m e1 3 6 c i + c i r 2 渊 洲 洲牵 s c h o l l 反应是构建c 。c 键的比较老的方法之一，广泛应用于分子内氧化成环 传统的s c h o l l 反应可以使用多种氧化剂来完成，如：f e c l 3 ，c u ( o t f ) 2 ，b f 3 o e t 2 ， 等d d q 在酸存在的条件下，可以很容易的氧化各种芳香化的给电子体，如多苯 类化合物，从而得到相应的正离子自由基。而如果没有酸存在的条件下，d d q 就和各种给电子体形成供体一受体复合物。r a t h o r e 等人发展了d d q 酸体系，可 以氧化芳香化的给电子体到相应的正离子自由基。这个体系可以用于温和条件下 的s c h o l l 反应。d d q 的使用相对于传统的f e c l 3 ，有几个优点：大量的f e c l 3 使 用会使产物被氯化物污染；用d d q 作氧化剂，最后的产物比较容易分离，且还 原的d d q h 2 可以很容易的循环利用( 如s c h e m e1 3 7 所示) 4 0 】。 r r r r c i + 6 c l r o c h 2 c 1 27m e s 0 3 h ( 9 ：1 ) r r r h n 0 3 s c h e m e1 3 7 d d q 参与的氧化反应，一般认为先生成自由基阳离子，然后抢夺氢原子从 而得到氧化生成的阳离子。基于这样的机理，f l o r e a n c i g 等人设想通过烯基醚或 者酰胺来得到不饱和的碳正离子。由于杂原子取代的烯氧化活性比烯丙醚要低， 也是这种设想的依据之一烯基恶唑烷酮是最近一些研究的热点。它很容易通过 合成来制备，而且是富电子的烯，所以很容易和缺电子的试剂反应，因此是通过 氧化的c - h 键活化来得到a , p 一不饱和酰亚胺正离子的很好的前提。f l o r e a n c i g 等 报道了在d d q 氧化下，烯基恶唑烷酮变成亲电试剂，然后和邻近的亲核试剂发 生1 ，4