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制作：演讲：,肿瘤遗传学Cancer（Tumor）Genetics,肿瘤的简介及发生的特点肿瘤发生的影响因素环境因素遗传因素(二次突变学说，多阶段模式学说)癌症的三级预防,一.肿瘤的简介及发生特点肿瘤：一群生长失去正常调控的细胞形成的新赘生物（neoplasm）。（一）按组织起源分类（二）按生长特性分类分为良性肿瘤与恶性肿瘤两大类。主要是根据肿瘤生长的方式、速度、有无转移、组织结构，以及对机体的危害程度等多方面的情况来区分的。恶性肿瘤主要有以下两类不同名称：癌：来自上皮组织的恶性肿瘤。肉瘤：来自间叶组织的恶性肿瘤称为肉瘤。,肿瘤的发生癌发生于一个细胞的（恶变）克隆。癌起源于单细胞的恶变癌有家族性和散发性。发生在生殖细胞的突变是可遗传的,癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传因素（基因变化）和环境相互作用的结果癌是多因素病癌发生涉及多个基因的变化。癌是多基因病癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一个多阶段的过程。癌是多阶段癌的遗传事件不是单一而是多途径如DNA甲基化。癌是多途径机制,肿瘤的发生特点：多因素、多基因、多阶段、多途径,化学致癌物射线病毒烟草和酒精等,二.肿瘤发生的影响因素环境因素,遗传因素,（一）肿瘤家族聚集性癌家族家族性癌（二）遗传性恶性肿瘤染色体病的癌变倾向（三）遗传性癌前病变单基因遗传病的癌变倾向,（一）肿瘤家族聚集性1.癌家族（Cancerfamily）某些癌症具有家族性聚集倾向，表现为:一个家系几代人多个成员、同一/不同器官恶性肿瘤许多常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等发生，一级亲属再发风险高于一般群体310倍。如：Lynch癌家族综合征Li-Fraumeni综合征,特点：1.肿瘤发生率高；2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高；3.肿瘤有多发性（部位）；4.发病年龄早；5.符合常染色体显性遗传特点。,Lynch癌家族综合征,Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈AD，还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。,腺癌的发病率高；肿瘤发病部位各不相同（原发性恶性肿瘤发病率高）；发病年龄较轻；肿瘤传递符合常染色体显性遗传方式。,癌家族特点,2.家族性癌指一个家族中多个成员所患有的那种恶性肿瘤。如：结肠癌、膀胱癌等,少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为遗传性肿瘤。这些肿瘤按常染色体显性遗传方式遗传，常为双侧性或多发性，发病早于散发型病例。遗传性肿瘤虽然少见，但在肿瘤病因学研究上有重要意义。,（二）遗传性恶性肿瘤,1.视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，RB)儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤发生率约1/210001/10000临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼”。,遗传型多为双侧发病，发病早，有家族史。非遗传型多为单侧发病，且在2岁以后才发病。,遗传性非遗传性（散发型）AD遗传散发家族史无双侧单侧(约90%）早发晚发2025%7580%,婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状的肿块。发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在4岁以前，90%在20岁前发生。可分为遗传型和非遗传型。遗传性非遗传性（散发型）AD遗传散发双侧单侧早发晚发38%62%,2.肾母细胞瘤（Wilms瘤，WT),研究表明：Wilms瘤基因(WT)是一种抑癌基因，基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因（EGR-1)的DNA相结合而抑制其转录激活作用。患者的肿瘤组织中有WT的纯合缺失，其正常组织中则为杂合子。Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。,Wilms瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则称为WAGR综合征。该综合征患者有11号染色体短臂的中间缺失，del(11)(p13),因此认为11p13位点载有肿瘤抑制基因。,3.神经母细胞瘤（Neuroblatoma，NB)一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，发病率约1/10000。有的NB还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非遗传型。遗传性非遗传性（散发型）AD遗传散发早发晚发多发单发20%80%致病基因定位于1p36。该基因的第一次突变可能只干扰神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生。,同是一种肿瘤,为什么既有遗传型又散发型?发病年龄又不同呢?,4.二次突变学说1971年Knudson为解释家族性(遗传型)视网膜母细胞瘤提出二次突变学说(twohitstheory),解释这种现象。1978年，Franck系统检查一个视网膜母细胞瘤家族，发现全身细胞均有13q14缺失，证实存在“第一次打击”患者肿瘤细胞也有此缺失，而且脂酶活性消失。说明一对等位基因已经全部失活。证实肿瘤细胞存在“第二次打击”。1981年应用定位克隆的方法，克隆了RB基因，这是首次成功应用定位克隆方法的实例之一,AlfredKnudson两次打击（twohit）学说：,恶性肿瘤的发生需经两次以上的突变。在遗传性病例中，（1）第一次突变发生于生殖细胞，结果子代个体每一个细胞均带有一个突变，成为突变的杂合子，在此基础上子代体细胞发生第二次突变。（2）经过两次突变累加，即可完成始动（initiation)，而从良性细胞变成恶性细胞。（3）恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完成促进阶段,形成恶性细胞克隆。因此，遗传型病例常为双侧或多发且发病较早。,如果第一次突变发生在生殖细胞里或受精卵里，那么由此分裂产生的这个个体所有体细胞都将带来一个突变，即合子前突变，这是癌变的必要条件，还不是癌变的充分条件；当以后不管这个个体的哪个细胞又发生了第二次突变，那么这个发生第二次突变的细胞就转化为癌细胞。由于细胞癌变至少要两次以上突变，而子女只能从亲代遗传到一次突变，因此还需要一定条件才能实现二次突变，癌才有可能发生。比如有的家族中患有结肠息肉症的人很多，但只有一部分人在一定条件下才能转变为结肠癌。因此平时注意环境保护，减少环境中的有害物质，将会减少人们接触致癌物质的机会，从而减少癌的发生。,在非遗传性病例中，两次突变都是体细胞突变，而且必须在同一个体细胞中发生两次独立的突变才能完成始动的过程。这种机会比较少，需要经过漫长过程的积累。因此非遗传性肿瘤多为单发，且发病较晚。,AlfredKnudson两次打击（twohit）学说：连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。生殖细胞突变+体细胞突变遗传性肿瘤正常体细胞两次突变散发性肿瘤,Mendelian,Sporadic,染色体病和单基因遗传病的患者易于并发或转化为肿瘤，这些遗传病被称为遗传性癌前病变。,（三）遗传性癌前病变,Down综合征：易继发ALLKlinefelter综合征：易继发乳腺癌Turner综合征：易继发卵巢癌,染色体病患者的肿瘤发病率常高于正常群体数倍至数十倍。,1.染色体病的癌变倾向,家族性腺瘤样息肉（FamilialAdenomatousPolyposis,FAP）AD基底细胞痣综合征（basalcellnevussyndrome,BCNS）,2.单基因遗传病的癌变倾向,家族性腺瘤样息肉（FAP),结肠腺瘤性息肉基因（adenomatouspolyposiscoli,APC）产物是参与细胞连接、细胞周期调控及转录调控的多功能蛋白。结直肠有广泛而密集分布的腺瘤性息肉，可引起消瘦、肠道梗阻和便血。极易变为结肠腺癌，极难幸免。,患者面部、手臂和躯干有多个基底细胞痣，青春期增多，青年期即可发生恶变，40岁时90%恶变为基底细胞癌并有颌骨囊肿。,基底细胞痣综合征（basalcellnevussyndrome,BCNS）,癌发生的多阶段模式学说,结肠癌发生演进分子模型突变突变突变rasp转移甲基化突变相关基因（5q）（12p）（18q）（17p）结肠腺早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤结肠癌转移上皮增生1cm无灶1cm有灶,恶性肿瘤的发生过程中，环境因素的作用也不可忽视。一些环境因素将促进或抑制某些基因的表达。,肿瘤发生多接阶段过程，经过两次以上打击。,三.癌症的预防,目前大多数遗传病尚无有效治疗方法，通常还只是改善或矫正患者的临床症状。有些虽能够治疗，但代价极高，难于普遍应用。所以实行预防为主，避免有遗传缺陷的患儿出生，控制遗传病的蔓延，是切实可行之策。一级预防二级预防三级预防,一级预防：又称为病因学预防。主要是针对各种化学、物理、生物等致癌、促癌因素和体内外致病条件，采取预防措施，并针对健康机体，采取加强环境保护、适宜饮食、适宜体育，增进身心健康，从而防止肿瘤的发生。对于个人来说，这个阶段至关重要。从公共卫生学角度来看，做好一级预防，可以有效降低肿瘤的发病率。,二级预防：又称为临床前预防或者“三早”预防。这个阶段肿瘤已经发生，人们要做的就是防止初发疾病的发展。二级预防是肿瘤预防3个阶段重中之重，由于肿瘤的病因一般是由多因素综合作用形成的，早期发现、早期诊断、早期治疗，从而把肿瘤扼杀在摇篮之中。研究表明8090的患者早期治疗是可以治愈的。因此，医疗机构要改变重治疗轻预防的传统观念，应走进社区，采取和社区相结合的方式进行健康普查，这样有利于发现一些早期肿瘤以及癌前病变，还可以与社区结合，对于一些易感人群进行监测，建立健康档案。,三级预防：又称为临床预防或康复性预防。这个阶段个体已确诊得了肿瘤，医生的目标是防