难治性肾病综合症的治疗和激素的应用ppt课件.ppt

糖皮质激素在肾脏病中的应用及激素依赖性微小病变的治疗,糖皮质激素的概念和分类,糖皮质激素(glucocorticoids)为肾上腺皮质激素的一种，是临床最为常用的类固醇激素按作用时间的长短可分为：短效氢化可的松、可的松中效泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙(去炎松)长效地塞米松、倍他米松,C6甲基化：亲脂性,快速到达作用靶位组织渗透,靶器官浓度高迅速起效、增加抗炎活性,C1=C2双键结构：糖皮质激素作用盐皮质激素作用加强抗炎活性,C11位羟基化：才具有抗炎作用若为酮基则需在肝脏内转化肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效,C9位氟化：抗炎活性对HPA轴的抑制肌肉毒性同时增加疗效和副作用,糖皮质激素,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH2OH,21,9,CH3,CH3,氢化可的松,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH2OH,21,9,CH3,CH3,强的松龙,强的松,O,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH2OH,21,9,CH3,CH3,F,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH2OH,21,9,CH3,CH3,地塞米松,甲基强的松龙,CH3,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH2OH,21,9,CH3,CH3,C1=C2双键-增加抗炎活性盐皮质激素活性减弱C6甲基化-迅速起效，糖皮质激素活性增加C9未氟化-HPA轴抑制弱肌肉毒性少C11羟基化-使其无需肝脏转化，减轻肝脏负担,11,20,6,17,21,9,甲强龙/美卓乐分子结构的特点和优势,临床常用糖皮质激素的主要特点,临床常用糖皮质激素的主要特点,糖皮质激素在肾病中的应用,原发性及某些继发性肾小球疾病的病因和发病机理涉及很多免疫学范畴，目前以糖皮质激素治疗为主；激素的治疗机理主要为抗炎作用，其次为免疫抑制作用原发性肾病综合征急进性肾炎IgA肾病表现为肾病综合征者及肾功能恶化较快者狼疮性肾炎血管炎肾损害过敏性紫癜引起的肾损害肺出血-肾炎综合征,何敏华,叶任高.医师进修杂志.2002;25(2):57-9.,原发性肾小球疾病,继发性肾小球疾病,糖皮质激素：肾病治疗的重要药物,T淋巴细胞,生长,激素受体,单核巨噬细胞,免疫反应,免疫复合物沉积,组织损伤,启动炎性反应,IL1，2，3，6,TNF-a,INF-a,炎症因子转录,P,释放炎症介质,糖皮质激素的常见用法,一般剂量长期疗法结缔组织病、肾小球肾炎、顽固性支气管哮喘等小剂量替代疗法用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后大剂量冲击疗法抢救危重症治疗累及重要脏器的活动性自身免疫性或过敏性疾病隔日疗法将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，符合皮质激素的分泌的昼夜节律性,肾脏病的激素治疗：冲击治疗,超大剂量、脉冲式静脉注射用于重症和进展迅速疾病，快速纠正严重免疫炎症反应优点是不抑制HPA轴，也不产生骨质疏松适应症:急进性肾炎(型、型、型)重症狼疮性肾炎(型、型)重症紫癜性肾炎系统性血管炎肾移植超急性/急性排异甲强龙冲击治疗方案：500-1000mg/d3d间隔3-5天继续第2、3个疗程强的松1.5-2.0mg/kg/d或美卓乐1.2-1.6mg/kg/d,MP冲击治疗是皮质激素治疗的特殊手段,极短时间内超过通常口服剂量20倍的用量，充分发挥其抗炎及免疫抑制效应，抑制细胞因子、粘附分子和趋化因子等多种炎症介质的释放，使炎症反应可以控制；其作用快速、强大，甚至直接诱导淋巴细胞凋亡，减少抗体形成,冲击疗法,激素疗法,血浆中激素浓度对比,(pg/dl),1.000,500,100,50,10,91236912369,AM,N,PM,MN,AM,20mg,20mg,20mg,PSL,甲强龙冲击治疗的给药方式,给药的各种方式-1g甲强龙连续三天静脉给药-1g甲强龙连续三次静脉隔日给-1g甲强龙每月一次静脉给药，连续3至6个月1g稀释于100-250cc生理盐水，缓慢给药(至少30)，严密观察，注意心血管系统症状，感染等。,唯一适用于冲击治疗的糖皮质激素,甲强龙冲击治疗的优势,MP在众多GC中，与GR亲和力最强，是泼尼松的23倍，泼尼松龙的6倍，大剂量MP可迅速抑制一些酶的活性，并使激素特异性受体达到饱和（肾脏病与透析肾移植杂志2002.11（5）：440）大剂量MP治疗获得良好疗效，并非仅是剂量增加的效果，而可能是另一种性质不同的非基因效应在起重要作用（ArthritisRheum1998.41.761）,严格掌握冲击治疗的适应症把握冲击治疗的最佳时机冲击前最好明确病理类型，择情用药冲击前查心脏、相关检查电解质、肝功，防止由低钾及电解质紊乱引发恶性心律失常及急性心衰，避免肝功进一步损害冲击前最好使用胃粘膜保护剂，避免消化道溃疡恶性高血压患者应在冲击前控制血压在较平稳状态感染患者冲击前应控制感染，冲击后仍需使用抗生素一段时间年龄大于65岁以上患者慎用,甲强龙冲击疗法的注意事项,肾脏病的激素治疗：一般治疗,标准剂量、长程口服用于治疗大多数免疫性疾病，维持长期缓解适应症:肾病综合征（MCD、MsPGN、MN、FSGS）急进性肾炎（型、型、型）狼疮性肾炎紫癜性肾炎系统性血管炎肾移植慢性排异,肾脏病的激素治疗：一般治疗,用法：诱导缓解：强的松1mg/kg/d（或美卓乐0.8mg/kg/d），晨顿服，连续8-12周缓慢减量：足量治疗后每12周减原用量10，但减至20mg/d左右时症状易反复，应更加缓慢减量。维持缓解：强的松1015mg/d（或美卓乐812mg/d），顿服，连续612月/终生,DavidCzocketal.ClinPharmacokinet2005:44(1):61-98,糖皮质激素的剂量范围,糖皮质激素的用药原则,根据病因，药物作用特点的个体化给药方案原则起始量要足减药要缓维持要长,起始量要足泼尼松1mg(kgd)或美卓乐0.8mg(kgd)作为起始量体重在国内常采用平均体重法，即(身高-105+实际体重)2口服8周，必要时延长至12周以清晨顿服为好，这样符合激素分泌的昼夜节律性，从而能减轻激素的不良反应,糖皮质激素的用药原则(一),减药要缓通常大剂量激素使用8周后，便须减量每周减量为原先每日剂量的510当剂量减至20mgd左右时症状易复发，更应缓慢减药，剂量愈小，减量宜愈慢，临床上常将2日的药量相加，改为隔日清晨顿服，目的是减轻激素的不良反应,糖皮质激素的用药原则(二),维持要长最后以最小有效剂量(10mg)作为维持量再服6个月1年或更长常采用隔日清晨服药法，其好处是减少类似肾上腺皮质功能亢进症的表现，而与每日使用激素的疗效相同有些患者虽在起始治疗对激素敏感获得完全缓解，但短期内(6个月)复发，或药量减至一定程度复发即表现为激素依赖型,糖皮质激素的用药原则(三),频繁复发性（FR）/激素依赖性（SD）微小病变型肾病综合征的治疗,FR/SDNS：讨论的主题,肾病综合征完全缓解、部分缓解、频繁复发和激素依赖的定义复发频率问题FRNS和SDNS的治疗低剂量/长期激素非类固醇激素治疗治疗能否中止？如果可以何时中止？治疗和预后的可能副反应重复肾活检以确定治疗的作用预防FR/SDNS的预防性措施,成人中MCNS定义完全缓解,尿蛋白排泄量300mg/d，没有浮肿和血浆白蛋白正常(Maketal,1996)尿蛋白排泄量300mg/d,或者尿蛋白/肌酐比值15岁）微小病变M：F=1：1.4诊断时平均年龄=37岁平均随访时间=14年（0.5-39年）20人中进行了重复肾活检证实仍为微小病变,成人中MCNSMaketal,1996,37/51病人（72%）治疗，12人未治疗强的松1.5mg/kg/d或2.0mg/kg/qod直至缓解（平均4.3周），然后减量10mg/kg/week激素治疗4，8，21周时CR+PR分别为46%、70%、92%2次在这9例接受CTX的复发病人中，之后复发次数和只接受激素治疗的SD病人间无差异6例病人接受第二疗程的CTX,成人中MCNSMaketal,199622例接受CTX的病人中的AE,29个疗程中有6个发生了低白细胞血症所有病人经剂量调整后恢复没有严重的后果,成人中MCNSWaldmanetal,2007SDNS：对第二线药物的反应,二线药物对于激素依赖的病人还是有较多比例病人有效,ITTEL1995,在22例MCNS或FSGS病人中评估CsA的长期作用平均随访32月（7-91月）有重复肾活检8例男性MCNS为SDNS(n=5)或FRNS（n=3)CsA联合强的松治疗,ITTEL1995,CsA起始剂量3-5mg/kg/dbid，然后逐渐减量维持7/8CR（UPEX500mg/d)，1/8PR(UPEX3g/d)蛋白尿的缓解存在明显的CsA依赖，CsA中止后没有一例长期缓解，中止CsA后的持续缓解时间为0（例）-39天所有病人接受长期的CsA治疗,ITTEL1995,CsA治疗的最初6月中GFR先增高，然后稳定没有一个MCNS病人发生血压升高在6个病人中，几次肾活检显示没有发现CsA毒性的征象在1例病人中，82月后的肾活检显示FSGS以及CsA毒性，而在13月和44月时其表现都不明显在1例病人中，24月后的肾活检显示了CsA毒性,儿童SD/FR-MCNS中用他可莫司（TAC）的作用Sinhaetal,回顾9例SD-MCNS儿童，比较TAC和CsA对严重的FR-MCNS的作用所有病人在用TAC前应用CsA治疗起始TAC/CsA剂量：12小时内用0.1和5mg/kg/d，血浓度水平为5-10和50-100ug/L每2-3年进行肾活检和GFR检查,儿童SD/FR-MCNS中用他可莫司（TAC）的作用Sinhaetal,结果6个病人是持续TAC,3例反应差而停用1年中的复发率在1-2次3/9病人重复肾活检见CIN肾毒性高血压较常见GFR保持稳定结论：用TAC代替CsA没有额外的益处,FR/SDNS：讨论的主题,肾病综合征完全缓解、部分缓解、频繁复发和激素依赖的定义复发的频率问题FRNS和SDNS的治疗低剂量/长期激素非类固醇激素治疗治疗能否中止？如果可以何时中止？治疗和预后的可能副反应重复肾活检以确定治疗的作用预防FR/SDNS的预防性措施,预防FR/SDNS的措施,德国多中心研究（APN）显示：标准方案起始治疗12周比那些治疗8周复发少在FRMCN和SDMCN病人中，比较了标准的治疗方案与合并瘤可宁或CTX8周的作用FRMCN中大多数可以长期缓解，而SDMCN中很快复发随后还没有研究很信服地证实APN的结果,EuropeanJPediatr，150(6),1991,多中心协作研究治疗微小病变肾病综合征的经验,MCNS对糖皮质激素和烷化剂以及CsA有反应多中心对照研究的依据很明确：强的松治疗