缬沙坦胶囊.doc

编 号：*集团有限公司研发项目计划任务书（2011版）项目名称： 缬沙坦胶囊 承担单位： *药业有限公司项目负责人： * 填报日期： 20* *集团有限公司编制一、开发背景及意义高血压是最常见的心血管疾病之一，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。在过去30年中，科研人员研究开发了几类新药来治疗高血压：60年代的利尿剂（diwretic），70年代的-受体阻滞剂（betablockers），80年代的钙通道拮抗剂（calcium channel blockers）和血管紧张素转化酶抑制剂（简称acei）。经过多年的临床应用，这些药物治疗效果得到了临床医生及患者的肯定。但在临床应用过程中，这些药物的毒副作用也日渐明显。据国际高血压学会最近发表的新闻公报，全球高血压或血压偏高人群已有9.72亿人，约占世界成年人口的26.4%。随着钙拮抗剂（ccb）、血管紧张素转换酶抑制剂（acei）、非肽类的血管紧张素受体拮抗剂(arb)等新一代抗高血压药物的相继问世和广泛应用，各类心血管疾病的死亡率有了较大幅度的下降。但是，全球每年仍有1700万人死于因高血压导致的心脑血管疾病，其中一半以上的病人死于急性心肌梗塞或脑血管栓塞症，因此，人们对抗高血压药物市场倍加关注。2009年，中国卫生部公布的第四次国家卫生服务调查显示，心脏病、脑血管病和高血压等循环系统疾病明显增加，医生明确诊断的循环系统疾病例数达到1.14亿，其中：脑血管病患者由500万增加到1300万，高血压患者由1400万增加到7300万，在高血压患者中，治疗率仅24.7%，控制率仅6.1%。绝大部分患者没有得到有效治疗，使血压达标。在全球抗高血压巨大市场的诱惑下，各大制药巨头加紧了抗高血压药物的开发，从而也带动了抗高血压市场的快速增长。在庞大的抗高血压药物市场中，简称“普利类”的抗高血压药物血管紧张素转换酶抑制剂（acei）在全球已进入增长趋缓的阶段，而非肽类血管紧张素(ang)受体抑制剂“沙坦类”则成为市场中的“领头羊”。缬沙坦是一种非肽类的血管紧张素受体拮抗剂(arb)，由瑞士诺华公司开发成功后，首先在德国上市。1996年12月获得美国fda批准，1997年在美国上市，商品名为diovan，1998年诺华公司的缬沙坦已在中国获得注册，商品名为代文。缬沙坦在美国拥有的专利将在2012年失效。抗高血压药物在中国医院用药市场销售规模自2003年以来一直稳步增长。2006年受到国家治理医药购销商业贿赂等政策环境的影响，增幅明显放缓，仅增长了3.00%。2007年有所复苏，同比增长了10.75%，市场规模达到84.5亿元。2008年又增长14.08%,销售规模逼近100亿大关，达到96.4亿元。而在各类抗高血压药物中，钙拮抗剂战友40%以上的市场，虽逐年下滑仍高居榜首。血管紧张素转化酶抑制剂的市场份额也是逐年萎缩，而血管紧张素受体拮抗剂的市场份额从2003年的7.64%快速攀升到2008年的29.21%。其中缬沙坦的市场份额为9.11%，血管紧张素受体拮抗剂市场份额第一名，市场规模为8.8亿元。缬沙坦具有新一代血管紧张素iiat1受体拮抗剂的优点，与血管紧张素转换酶抑制剂(acei) 药物相比，其竞争性地直接作用于at1受体，使血管平滑肌松弛、血管扩张，改善心室及血管重塑；同时可提高肾血流灌注量，增加水、钠排泄，减少血容量，而使血压下降；降压作用可靠、安全、副作用小, 是一种安全有效的降压药物。缬沙坦不仅是一种理想的降压药物，并且在预防心衰、逆转心室肥厚、保护肾功能等方面有明显的优势，已有大量的循证医学数据证明血管紧张素受体阻滞剂（arb）为降低慢性肾病（ckd）患者蛋白尿最理想的药物之一，是高血压合并慢性肾病治疗的最佳选择。蛋白尿不仅是肾损伤的标志物，也是ckd预后不良的危险因素，大量蛋白尿预示ckd进展快速，也是ckd患者心血管疾病独立危险因素。严格控制血压以及使用血管紧张素转化酶抑制剂(acei)和血管紧张素受体阻滞剂（arb）对延缓合并蛋白尿的ckd进展有益。尿蛋白减少提示肾病进展得到控制。大型临床研究如enaal和idnt等均证实,降低蛋白尿能延缓糖尿病肾病进程,其中acei/arb类药物作用尤为突出。ckd治疗方案中强调严格控制血压以及使用acei/arb类药物，良好的血压控制对保护肾脏和心血管有积极意义。高血压在ckd发生发展中的作用和危害是公认的。ckd进展过程中，高血压与肾功能逐渐丧失及心血管疾病发生密切相关。良好的血压控制对肾功能有保护作用。肾素-血管紧张素系统阻断剂（rasi）即acei/arb是目前证据最多的具有肾脏和心血管保护作用的治疗药物。应用rasi治疗ckd主要目的是控制高血压,减少尿蛋白或微量白蛋白排泄,改善或防治肾脏纤维化。系统性高血压所致的肾小球内高压力会引发肾小球炎症、损伤与硬化,最终导致肾功能丧失。目前，*集团在肾病领域的快速发展有目共睹， “血液透析中心” 建设项目现已全面启动，我公司为配合集团公司的发展战略，现也以“肾科产品”为重点发展的方向之一，全面开发肾科用药。缬沙坦为肾科产品重要组成之一，也是降低慢性肾病（ckd）患者蛋白尿首选药物，更是高血压合并慢性肾病治疗的最佳选择。所以该产品的开发能为*集团在肾病领域的发展起到一定的促进作用，同时*集团在肾科领域的优势，也能推进该产品上市后的销售，因此本品具有广阔的开发、应用和市场前景。二、产品功能及规格【产品名称】缬沙坦胶囊【剂 型】胶囊【规 格】80mg【注册分类】6类【适应症】治疗轻、中度原发性高血压。【用法用量】 推荐剂量：本品80mg每天一次。剂量与种族、年龄、性别无关。可以在进餐时或空腹服用(见吸收)。建议每天在同一时间用药(如早晨)。 用药2周内达确切降压效果4周后达最大疗效。降压效果不满意时，每日剂量可增加至160mg，或加用利尿剂。 肾功能不全(严重肾衰见禁忌)及非胆管源性、无淤胆的肝功能不全患者无需调整剂量。 缬沙坦可以与其他抗高血压药物 联合应用。【药理作用】作用机制 肾素一血管紧张素一醛固酮系统(raas)的激活剂是血管紧张素ii,是由血管紧张素在血管紧张素转化酶(ace)作用下形成的。血管紧张素ii与各种组织细胞膜上的特异受体结合。它有多种生理效应,包括直接或间接参与血压调节。血管紧张素ii是一种强力缩血管物质，具有直接的升压效应，同时还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌。 缬沙坦是一种口服有效的特异性血管紧张素（at）ii受体拮抗剂，它选择性作用于at1受体亚型，产生所有已知的效应。at2受体亚型与心血管效应无关。缬沙坦对at1受体没有任何部分激动剂的活性。缬沙坦与at1受体的亲和力比at2受体强20000倍。ace将血管紧张素i转化为血管紧张素ii，并降解缓激肽。血管紧张素ii受体拮抗剂一缬沙坦对ace没有抑制作用，不引起缓激肽或p物质的潴留，所以不会引起咳嗽。比较缬沙坦与ace抑制剂的临床试验证实缬沙坦阻干咳的发生率(2.6)显著低于ace抑制剂组(7.9)(p0.05)。在一项对曾接受ace抑制剂治疗后发生干咳症状的患者进行的临床试验发现:缬沙坦组、利尿剂组、acei组分别有19.5，19.0，68.5患者出现咳嗽(p0.05)。缬沙坦对其他已知的在心血管调节中起重要作用的激素受体或离子通道无影响。 药效缬沙坦降低升高的血压同时不影响心率。 对大多数患者，单剂el服2小时内产生降压效果，4-6小时达作用高峰，降压效果维持至服药后24小时以上。治疗2-4周后达最大降压疗效，并在长期治疗期间保持疗效。与噻嗪类利尿剂合用可进一步显著增强降压效果。 突然终止缬沙坦治疗，不引起高血压“反跳”或其他副作用。缬沙坦不影响高血压患者的总胆固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。 三、国内外相关产品情况【国内生产及申报情况】 目前，该产品国内生产厂家已有9家生产（北京诺华制药、天大药业、常州四药、丽珠制药等）， 3个剂型（片剂、分散片、胶囊）；另有8厂家（海南锦瑞制药股份有限公司、济南利民制药、郑州海缔邦林制药等）正在申报过程中，申报剂型还有片剂、分散片、混悬剂等其他剂型。【原研及国外情况】本品由瑞士诺华公司开发研制，于1998年6月首先在法国上市，后相继在德国、美国等多个国家上市。1998年诺华公司的缬沙坦已在中国获得注册，商品名为代文。四、市场及环境分析1、近三年市场状况分析（国内）：竞争对手2008年市场容量2009年市场容量2010年市场容量价格范围诺华70%5元/粒国内企业30%4元/粒2、竞争环境：主要竞争对手规格价格市场份额诺华80mg；160mg5元/粒70%北京赛科药业80mg4元/粒30%海南皇隆制药厂80mg常州四药制药80mg山东鲁南贝特制药80mg3、本产品的竞争优势（相对竞争对手，我们的优势和卖点）： 该产品在治疗伴随肾病的高血压患者中，在矫正血压后，可以显著减少蛋白尿并减慢肾损伤，有保护肾功能的优势，是目前肾科领域降低肾病患者蛋白尿应用最多的产品之一，是*集团肾科领域发展产品之一。基于我公司在国内肾科领域的影响力和市场，该产品上市后可以迅速进入市场，便于临床广。五、该项目曾列入过哪级哪种科技计划，取得的阶段成果：无六、关键技术和（或）关键工艺路线图原料药（具备发票、质量标准、检验报告）缬沙坦胶囊制剂的制备（制剂处方筛选、工艺研究）制剂的质量研究制剂稳定性研究（影响因素、加速试验、长期留样）缬沙坦胶囊制剂质量标准的制订（鉴别、检查、含量测定、贮存方式、用法用量）申报生产批件生物等效性/临床取得生产批件yesnoyes七、项目资源需求分析目前所需主要仪器核液相色谱仪已具备，并具备部分产品及原料药的鉴别、有关物质、含量等部分质量指标的测定；智能溶出仪、高速离心机、球型研磨机、槽型混合机、摇摆制粒机、三维混合机、高效包衣机等，但相关质量研究的检测仪器和制剂小试有关设备较少。另外威海工业新区药业公司的人员、中试、产业化设备条件都已基本具备，为完成该项目制剂提供了基础条件的保证。八、合作单位及其承担的角色：自主研发。九、要达到的技术性能指标和参数： 通过对缬沙坦胶囊处方工艺、质量和稳定性研究，以及临床试验，应保证该产品的安全性、有效性、质量可控性及质量标准不低于原研厂家产品。十、应执行的产品标准、安全标准和国际标准： 根据该产品的进口标准及国内标准，对我公司研发的样品进行质量研究，建立企业标准，保证各项质量检测控制指标不低于国内外现有标准。十一、产品知识产权分析：1.产品知识产权分析及应对方案：本品专利期已到，无专利保护。2.针对本产品的专利申报规划：无十二、成本分析缬沙坦胶囊1万片成本1原辅料40002包装材料6003人工费用504设备折旧费505检测费用1006销售及管理费用7财务费用8研发费用摊销809其他合计总成本十三、预期结果预期成果水 平国际领先 国际先进 国内领先国内先进 省内领先 省内先进产品(技术)的市场前景 出口创汇 替代进口 填补国内空白 填补省内空白 属国内短缺产品 省内短缺产品十四、市场策划1、产品销售市场区域（地理位置）：国内2、目标客户（医院级别）：二甲以上医院3、产品定位（高中低端）：中高端十五、销售计划1. 推广模式（广告、展会、外部专家评审、业务推广等）：业务推广2. 销售渠道（直销、代理商等）：代理商和医院直销结合十六、盈利及现金流预测：（由研发部门提供基础数据，财务部门根据基础数据编制此表）上市后 第一年上市后 第二年上市后 第三年上市后 第四年上市后 第五年销 量单 价收 入市场占有率成 本毛 利费 用所得税净利润固定资产投资运营资金投入折旧额经营现金净流量累计现金流量内含报酬率投资回收期十七、计划进度安排项目主要工作阶段本阶段主要工作内容可交付成果1项目立项调研1.项目的可行性报告；2.项目开发前物料、人员、设备的前期准备。2处方前研究处方前研究试验结论3处方工艺筛选及优化1. 确定影响制剂性能的关键影响因素；2. 根据基本性能、稳定性，选择出合适的处方工艺。4产品的质量研究根据指导原则进行质量研究，建立质量标准5处方工艺放大研究制备2-3批合格样品6稳定性考察（影响因素、加速、长期试验）完成稳定性因素的考察，确定药品的有效期、贮藏方式、包装材料。7撰写资料申报申报资料8申报生产批件整理临床资料，申报生产9生物等效性试验完成临床试验报告研究阶段评 审 时 间处方工艺的筛选及优化2012.02中试生产2012.05质量研究2012.06稳定性研究2012.11撰写资料申报2013.01生物等效性试验2014.01十九、课题组基本情况姓 名性别出生年月部 门职 称工作岗位及职务承担内容二十、经费预算费用项目具体明细金额（万元）备注1.低值易耗品购置费试验耗材162.设备购置费1）测试仪器202）生产设备3.模具开发费压片、包装14.物料费用6批样品125.市售样品费用（含对照品）26. 样品生产成本费用样品生产人工水电17. 检测检验费3批样品检验18. 临床试验费用生物等效性实验259. 申报相关费用注册审批费110.差旅费111其他研发费用合计 80万元二十一、风险分析：1.风险识别： 药品研发具有高投入高风险的特点，药品研发通常的风险有：临床前试验失败、临床试验失败、上市后由于不良反应退市、销售的局限、恶性竞市场争导致产品无利润等。2.风险应对方案：临床前试验失败：我公司研发人员有多个产品的研发经验，另外我们实验室还有沈阳药科大学国内最好的药物制剂专家作技术支持，保证临床前研究的成功率。临床试验失败风险：我们选取进口药物为参比产品，在临床前进行全面对比研究充分保证产品的一致