药物合成反应_第五章_重排反应.ppt

第五章重排反应,a:重排起点原子,b:重排终点原子,w:重排基团分类:离子型机理（亲核重排,亲电重排）自由基重排周环机理重排（-键迁移重排）,第一节重排反应机理,亲核重排：基质分子在亲电试剂的作用下，迁移基团带着成键电子对从一个原子迁移到另一个缺电子即带有正电荷的原子上；亲电重排：基质分子在亲核试剂即碱的作用下，迁移基团以正离子形式迁移到富电子即带有负电荷的原子上；游离基重排：基质分子在游离基的作用下，迁移基团带着单电子迁移到带单电子的原子上键迁移重排：基质分子中与体系相连的单键迁移到一个重新组合的体系中的新的位置上，在周环反应一章讨论。,一、电子反应机理1.亲核重排,亲核重排反应一般都包含着基质分子中的一个基团从碳原子上迁移到邻近仅有六个价电子的原子上的重排。其反应过程包括下列三个步骤：首先是反应基质在亲电试剂的作用下形成缺电子中心()然后是该中心邻位碳原子上的基团带着成键电子对迁移到这个缺电子中心上而形成新的并且比较稳定的缺电子中心（）最后与反应体系的负性部分结合生成重排取代产物或失去质子生成重排消除产物()。从而实现整个反应的完成。,其中z=c、h、x、n、s、o，a=c、n、o。,在上述重排反应中，由于z是带着成键电子对（显示亲核性）向相邻原子a上迁移，而a必须是一个缺电子的被进攻的中心，故亲核重排反应又称为缺电子重排或称1,2迁移重排。缺电子中心可以是碳正离子、碳烯、氮烯以及氮正离子等，其中以形成碳正离子和氮烯缺电子中心最为重要。,迁移基团带着一对成键电子向缺电子的原子上的迁移,在该重排中，迁移基带着一对成键电子向缺电子的原子进行迁移。,甲基带着一对成键电子向伯碳正离子迁移，生成新的仲碳正离子，在此过程中，可以将迁移甲基看作是亲核试剂。,2.亲电重排,基质分子在亲核试剂（碱）的作用下，迁移基团z（具有亲电性）不带着它的成键电子对（把电子对留给与之相连的原子）而移位到相邻的即作为重排终点的碳负离子上的反应称为亲电重排反应。该类重排是包含产生负离子中间体的重排。亲电重排反应要比前面所讨论的亲核重排反应少见得多，但其基本原理都是1,2迁移。在亲电重排反应中，首先形成一个富电子的反应中心（通常为碳负离子），然后再重排成更稳定的富电子反应中心，后者与反应体系里的正性部分结合而得到重排产物。,带正点荷的迁移基团向富电子的原子上的迁移,二、自由基重排机理,游离基是高度活泼的中性中间体，其重排反应远没有亲核重排和亲电重排那么普遍，但重排的基本原理都是相似的，即首先必须在一定的条件下产生一个游离基，然后迁移基团带着一个孤电子迁移到终点产生一个更稳定的游离基，后者进一步反应而形成产物。,自由基中迁移基团带着一个电子进行迁移生成新的自由基,wagner-meerwein重排pinacol重排二苯基乙二酮二苯基乙醇酸型重排favorski重排wolff重排、arndt-eister反应,第二节碳原子到碳原子重排,1.反应通式,一、wagner-meerwein（瓦格纳尔梅尔外因）重排,定义：在质子酸或lewis酸催化下生成的碳正离子，烷基、芳基或氢从一个碳原子通过过渡态迁移至相邻带正电荷碳原子的反应称wagner-meerweinrearrangement。,2.机理,3.影响因素重排的drivingforce是生成更稳定的碳正离子（carbocation）。除醇外，卤烃、胺类及烯烃等均可发生wagnermeerwein重排。,（1）卤代烃的wagner-meerwein重排,4.应用特点,（1）卤代烃的wagner-meerwein重排,stablecation,4.应用特点,stablecation,migratoryorderofthemigrationgroups,（2）醇类的wagner-meerwein重排,wagner-meerwein重排反应是俄国化学家gwagner于1899年研究双环萜莰醇在lewis酸作用下脱水时发现的。莰醇有两个异构体，即莰醇和异莰醇，它们在脱水时不能得到直接脱水产物冰片烯，而是得到经过碳骨架重排的烯烃莰烯：,异莰醇的消除重排反应历程如下式所示：,在上述反应中，首先是异莰醇被质子化以造成一个好的离去基团（h2o），然后通过环的迁移并同时置换出水分子而发生重排，此时所形成的叔碳正离子中间体失去一个质子形成莰烯。,1922年，德国化学家hmeerwein为了解释上述反应首先提出了碳正离子重排的理论，并将此项研究推广到可以进行这种重排的各种有机分子，因此meerwein被誉为“现代碳正离子化学之父”。,在甾族化合物系列中也可以发生同类的重排：,c19甲基迁移到c5b侧使ab由反式并环变为顺式，这个过程叫做westphalen重排。,（3）烯烃化合物的wagner-meerwein重排,（4）胺类化合物的wagner-meerwein重排,二、pinacol重排,1.反应通式,定义：在酸催化下，邻二叔醇失去一分子水，重排成醛或酮的反应称pinacol重排。,2.机理,notes:(1).哪一个羟基脱水是由所形成的碳正离子的稳定性所决定；(2).哪一个基团迁移则由基团的迁移能力、进攻时的立体化学及产物稳定性多方面因素所决定。,（1）碳正离子的稳定性theproductisusuallyformedviathemoststablecarbocationintermediatewhentheglycolsubstrateisunsymmetrical;,3.影响因素,酸性条件:叔羟基先质子化离去,()比()稳定,重排方向取决于碳正离子的稳定性,（2）立体化学因素的影响,（3）反应条件的影响,反应条件不同时，对迁移的趋势也有一定的影响。例如：,（4）迁移基团的迁移能力：,在碳原子上可迁移的基团中，总是亲核性强或对于亲电试剂比较活泼的那个基团优先发生迁移。当可迁移的基团为芳基、烷基或氢时，往往芳基优先烷基优先氢迁移，并且芳基上有供电子基时更有利于迁移。,迁移基团相对的活性次序大致为：,能提供电子的基团优先迁移：,v相对50016,如迁移基团是烷基，则3o2o1o,1210.7,4.应用特点,semipinacol重排,l=nh2,x,sph,oh,或环氧基等,产物的结构取决于碳正离子的稳定性、离去基团的难易、迁移基团的迁移能力,-卤代醇,-胺基醇,羟基位于酯环上的邻二叔醇的重排,-二酮在浓碱作用下发生重排，生成安息香酸的重排反应称为二苯乙醇酸重排。,三、二苯基乙二酮-二苯基乙醇酸型重排,1.反应通式,2.反应机理,迁移能力：吸电子基取代的芳环供电子基取代的芳环,3.影响因素,用苛性碱得到羟基酸，用醇盐则生成酯,甾体化学中利用该重排反应，使结构中某个环缩小。如先在,甾体化合物结构中引入-二酮结构，碱性条件下重排，即得相应,缩环产物。,环己二酮重排形成缩环产物,四、favorskii法沃尔斯基重排,在羰基不含卤素的一侧含有氢的卤代酮，在碱（oh、ro或r2nh等）的作用下失去卤原子重排为具有相同碳原子数的羧酸或羧酸酯（nh3存在时生成酰胺）的反应称为favorskii（法沃尔斯基）重排。该重排是由cc的迁移，可视为一种特殊的亲电重排反应。,1.反应通式,2.反应机理,当生成的中间体为不对称环丙酮时，开环的方向取决于生成的碳负离子的稳定性，如下列反应：,（1）反应物卤代酮的影响,3.影响因素,下面的两种氯代酮得到同一重排产物：,实验证明，没有氢的卤代酮重排时，并不经由环丙酮中间体，而是与benzil重排反应相似，称为quasi-favorskii重排：,favorskii重排反应在制备有张力的小环化合物方面具有特殊的用途。例如：,（2）催化剂的影响,3.影响因素,由卤代酮制备羧酸衍生物,4.应用特点,-二卤代酮和,-二卤代酮进行重排时，产物为不饱和酸（酯）。,五、wolff重排及arndt-eistert反应wolff重排,-重氮酮,烯酮,反应介质对产物的影响,阿恩特-埃斯特尔特（arndt-eistert）反应,第三节从碳原子到杂原子的重排,酮肟在酸性催化剂的作用下重排成酰胺的反应称为贝克曼重排。,一、beckmann重排,1.反应通式,2.反应机理,重排,互变异构,催化剂：无机酸(h2so4,hcl,多聚磷酸)有机酸（三氟磺酸）lewis酸(bx3,alx3,ticl4,zncl4等)氯化剂或酰氯（pocl3,pcl5）,3.影响反应的因素,(1)催化剂,质子酸：无机酸（h2so4,hcl,h3po4等），有机酸非质子酸：pcl5,socl2,tscl,alcl3,用质子酸(极性溶剂中）催化时存在异构化问题,lewis催化几乎的得到单一重排产物,若酮肟结构中含有酸敏感基团时，可选用酰氯、吡啶（或三乙胺）或lewis酸催化剂进行下列重排。,溶剂重排反应中的溶剂，在反应过程中既起到反应介质的作用，也起催化剂的作用，其催化作用与溶剂的质子亲和力呈正相关。在极性质子性溶剂中，若用质子酸催化，常使不对称肟发生异构化，重排后得酰胺混合物。为防止异构化的发生，可选用非极性或极性小的非质子溶剂。,如：,当溶剂中含有亲核性化合物或溶剂本身为亲核性化合物（如醇、酚、硫醇、胺或叠氮、偏磷酸酯）时，重排中间体与其结合得到相应化合物，而不能异构化成酰胺。,何种溶剂有利于重排反应进行？,当溶剂中含有亲核性化合物、分子内含有亲核性官能团、溶剂本身为亲核性化合物，碳正离子与其结合而得不到酰胺也可用此制备苯并咪唑衍生物,(3)酮肟的结构,与肟羟基处于反位的烃基迁移占优势,a,b,但芳醛肟在不同的反应条件下可得到芳酰胺或苯晴。,脂肪酮肟重排生成扩环产物内酰胺,芳环（迁移基）的邻位有羟基或氨基，发生分子内反应,苯并噁唑,贝克曼重排反应的特点,（1）重排反应是在酸催化下完成的。（2）只有处于羟基反位的烃基才能迁移。（3）基团的迁移和羟基离去是同步的。（4）迁移基团在迁移过程中构型保持不变。,h2so4乙醚,s-构型,s-构型,二、hofmann重排（hofmann降解）,1.反应通式,未取代的酰胺在次卤酸盐（如br2/naoh)的作用下，重排后继而水解生成少一个碳原子的伯胺。又叫霍夫曼降解。,酰胺制备少一个碳原子的伯胺,2.机理,3.影响因素（1）反应条件的影响,酰胺基的-碳上有羟基、氨基、卤素、烯键,3.影响因素（2）酰胺的结构,酰胺分子的邻位有羟基、氨基存在时，可以成环,酰胺基的-碳上有手性，重排后，构型不变,3.应用特点,（1）制备c-1伯胺,(2)因亲核剂不同而产物各异,72%,三、curtius重排,酰基叠氮化物加热分解生成异氰酸酯的反应.,机理,烃基迁移与脱氮同时发生重排不影响迁移基的光学活性,酰基叠氮化物的制备及重排,1.酰氯,2.酯,3.混酸酐,4.酰肼,curtius重排的应用引入氨基-cooh-nh2,7681%,比较两类反应的特点,四、schmidt重排,酸催化下，酸、酮（或醛）与叠氮酸反应生成伯胺、酰胺（或腈）的反应.,制备胺的方法中,与hofmann重排和curtius重排相比,schmidt反应一步操作,反应剧烈.,反应机理,包括三类反应：(一)羧酸和叠氮酸在硫酸或lewis酸的催化下，得到比原来羧酸少一个碳原子伯胺。,机理与curtuis重排类似,(二)醛类和叠氮酸在硫酸的催化作用下生成腈类和胺类的甲酰基衍生物。,(三)酮类和叠氮酸在硫酸的催化作用下生成酰胺。,74%,hofmann降解curtius重排,操作简便收率较高,schmidt重排,五、baeyer-villiger氧化重排,酸催化下，醛或酮与过氧酸作用，在烃基和羰基之间插入氧生成酯的反应.,何种酯的生成取决于两个烃基迁移能力的大小.,烃基迁移能力,叔烷基环烷基、仲烷基、苄基、苯基伯烷基甲基,常用的过氧酸有：,ch3co3h等后发现廉价、方便的h2o2/hoac,9095%,8590%,（1）甲基酮（引入醇羟基）,酮的baeyer-villiger氧化重排,脂肪醛,醛的baeyer-villiger氧化重排,芳香醛,(1)邻，对位为供电基，有利于芳环迁移,(2)无取代基或吸电子取代芳香醛，有利于h迁移,第四节从杂原子到碳原子的重排,stevensrearrangement,sommelet-hauserrearrangement,wittigrearrangement,一、stevens重排（stevens于1928年发现）,-位具有吸电子基的季铵盐在强碱作用下,脱去一个活泼氢生成叶立德,然后季氮上烃基进行分子内1,2-迁移,生成叔胺的反应,称steven反应.,为分子内重排;迁移基构型保持,反应机理,（stevens于1928年发现）,上述反应的第一步是oh强行拉出酸性氢，形成共振稳定的碳负离子（ylid叶立德）；第二步是苄基以正离子的形式（未带成键电子对）由氮向碳负离子1,2迁移，生成叔胺。,在进行stevens重排时，应注意以下几点。1.在烯丙基季胺盐中,由于叶立德中负离子直接与乙烯基相连,出现离域作用,得1,2-迁移和1,4-迁移的混合物.,增加溶剂的极性和温度均有利于1,4-迁移的生成。,2.stevens重排为立体专一反应.,当迁移基团具有手性碳原子（即具旋光性的季铵盐）时，其重排结果手性碳原子的构型保持不变，即没有发生构型转化，也没有发生消旋化。例如：,这说明stevens重排反应中，nc键的断裂和cc键的形成是协同进行的，即在新的cc键形成之前，连在氮原子上的迁移基团还没有完全离开：,在两种不同的季铵盐的混合物重排时，没有发现交叉重排产物产生，也说明stevens重排是分子内的由nc的亲电重排。,hofmann消除反应也是借cn键的断裂来降解含氮化合物的。如果在这个铵化合物中有氢存在，则hofmann消除反应与stevens重排作用相竞争：,因此，当季铵盐烷基上没有氢原子时才能发生stevens重排。,3.如果吸电子基（z）为芳基时。stevens重排将和-hauser重排进行竞争生成一定比例的stevens重排产物和sommelet-hauser重排产物。,stevens重排的应用由季铵盐制得烃基叔胺制备芳烃制备缩环或螺环化合物,二、sommelet-hauser重排,苄基季铵盐在强碱催化下,重排成邻位烃基取代的苄基叔胺的反应称sommelet-hauser重排.,在季铵盐中，如果有一个苯甲基，用氨基钠处理，发生如下重排，反应和斯蒂文重排相似。,sommelet-hauser与stevens重排共同点：季铵盐负碳季铵内翁盐重排,sommelet-hauser重排的用途制备邻甲芳基化合物,76%,79%,环状的季铵盐也可进行sommelet重排，得到扩环产物。,三、wittig重排,醚类化合物经强碱（rli,或nanh2)处理，分子中一个烃基发生迁移，生成醇的反应.,基团的迁移能力,三、wittig重排,醚类化合物经强碱（rli,或nanh2)处理，分子中一个烃基发生迁移，生成醇的反应.,由于碳氢键的酸性较弱，所以在wittig重排反应中需用上述较强的碱。其反应历程开始是强碱移去一个酸性氢，形成一个较稳定的碳负离子中间体，然后是迁移基团从氧移位到碳负离子上，重排成烷氧负离子，后者水解后得重排产物醇：,这类醚中r-基迁移的倾向次序大致为：,事实上，wittig重排与stevens重排类似，也可能是涉及碳负离子均裂成离子游离基来实现的。但烯丙基重排具有（4n+2）电子的芳香过渡状态，因此是协同的重排反应。该反应极高的立体专一性支持了这种协同的重排历程：,第五节键迁移重排,一、克莱森（claisen）重排,烯丙基芳基醚在高温（190200）下，发生3,3-迁移生成烯丙基酚的反应。,例：,反应机理：,烯丙基乙烯基醚生成羰基化合物,烯丙醇+乙烯醚反应及重排,1、脂肪族claisen重排,羟基苯醌,烯丙醇与原酸酯反应及重排,羧酸烯丙酯与卤硅烷,2、芳香族claisen重排,邻烯丙基酚,取代基对产物的影响（区域选择性）,邻位有取代基，产物为对位重排产物,芳杂环上引入烯丙基,芳香族claisen重排小结,掌握烯丙基酚的制备方法,3、硫代claisen重排,增加5个碳原子的,-不饱和醛（酮）,4、氨基claisen重排,邻烯丙基苯胺,二、cope重排,note:,反应平衡受反应物与产物的相对稳定性控制,1,5-二烯,x,y与重排产物中双键共轭，有利于重排进行,重排产物中双键的取代基增加，有利于重排进行,c