MDR阴性杆菌

多重耐药革兰式阴性杆菌诊治 沈阳市第四人民医院重症医学科冯伟 细菌耐药已成为全球关注的焦点 美国 2015 03已实施抵抗耐药细菌威胁计划17 全球范围内 ESKAPE 耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因16 16 RiceLB JInfectDis 2008Apr15 197 8 1079 81 17 USA NationalActionPlanforCombatingAntibiotic ResistantBacteria 2015 0318 WHO 2014年全球耐药报告 httpwww who intdrugresistancedocumentssurveillancereporten WHO 近三十年以来 无一新型抗生素被研制出来18 抗生素耐药性是 当今世界面临的最紧迫的公共卫生问题之一 尽一切力量确保抗生素的有效性 奥巴马 发现无效 超级细菌出现 超级细菌 对大多数临床应用的抗生素具有耐药性的细菌 目前临床遭遇的超级细菌一般指的是 ESKAPE EnterococcusfaeciumVRE 耐万古霉素肠球菌 StaphylococcusaureusMRSA 耐甲氧西林金葡菌 KlebsiellapneumoniaeCRKP 耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌 AcinetobacterbaumanniiCRABPDRAB 耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌 泛耐药鲍曼不动杆菌 PseudomonasaeruginosaCRPAPDRPA 耐碳青霉烯铜绿假单胞菌 泛耐药铜绿假单胞菌 EnterobacterspeciesCRE 耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌 ESKAPE 陈代杰 细菌耐药性 21世纪全球关注的热点 2010 31 11 MatthewE Falagas etal CID2008 46 1 1121 1122 3类抗菌药物耐药 仅1 2种药物敏感 一般指多粘菌素和替加环素 全耐药 包括多粘菌素和替加环素 包括药物当时所能得到的药物有潜在抗菌活性的药物 多重耐药菌的定义 OUTLINE 肠杆菌科细菌老问题 产ESBL新问题 产碳青霉烯酶非发酵糖细菌习惯了的问题 XDR鲍曼不动杆菌变化不大的问题 铜绿假单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 多重耐药革兰阴性杆菌 耐碳青霉烯肠杆菌科细菌 CRE 肠杆菌科细菌耐药问题 最需关注的 内酰胺酶是ESBLs 超广谱 内酰胺酶 ESBLs 高产头孢菌素酶 AmpC酶 产碳青霉烯酶 KPC NDM 1等 MDRXDRorPDR 专家共识 1 2 3 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识 中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识 4 产超广谱 内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略 中国专家共识 XDR细菌感染诊治共识 刊登在本领域顶级刊物ClinMicrobInfect IF5 78 为数不多的国内专家编写疾病诊治共识在国际刊物发表通讯作者 王明贵 TheChineseXDRConsensusWorkingGroup GuanX HeL HuB HuJ HuangX LaiG LiY LiuY NiY QiuH ShaoZ ShiY WangM WangR WuD XieC XuY YangF YuK YuY ZhangJ ZhuoC Laboratorydiagnosis clinicalmanagementandinfectioncontroloftheinfectionscausedbyextensivelydrugresistantgram negativebacilli AChineseconsensusstatement ClinMicrobiolInfect 2015 Nov25Epub 作者中 中华医学会等全国学会主委 副主委 包括前任 候任 13人 IDSC 王明贵 俞云松 徐英春感控 胡必杰重症 邱海波 于凯江 管向东血液 黄晓军 邵宗鸿 吴德沛呼吸 刘又宁 谢灿茂药物研究 王睿 2005 2013年CHINET耐药监测结果显示 我国G 菌的检出率逐年上升 G 菌的检出率则逐年下降 我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学 CHINET2005 2013 肠杆菌科细菌一直是检出率最高的G 菌 CHINET2005 2013 PrevalenceofESBLinEnterobacteracae肠杆菌科细菌ESBL检出率 CHINETData 产与非产ESBLs大肠埃希菌的耐药率 ComparisonofantimicrobialresistancebetweenESBL andESBL isolates CHINET2014 胡付品 中国感染与化疗杂志2015 15 5 401 产与非产ESBLs克雷伯菌属的耐药率 CHINET2014 大肠埃希菌对抗菌药物的耐药率变迁 CHINET2005 2013 阿米卡星 美罗培南 头孢他啶 亚胺培南 耐药率 头孢吡肟 舒普深 特治星 环丙沙星 克雷伯菌属对抗菌药物的耐药率变迁 CHINET2005 2013 阿米卡星 美罗培南 头孢他啶 亚胺培南 耐药率 头孢吡肟 舒普深 特治星 环丙沙星 铜绿假单胞菌对抗菌药物的耐药率变迁 CHINET2005 2013 阿米卡星 美罗培南 头孢他啶 亚胺培南 耐药率 头孢吡肟 舒普深 特治星 环丙沙星 不动杆菌属对抗菌药物的耐药率变迁 CHINET2005 2013 阿米卡星 美罗培南 头孢他啶 亚胺培南 耐药率 头孢吡肟 舒普深 特治星 环丙沙星 嗜麦芽窄食单胞菌对抗菌药物的耐药率变迁 CHINET2005 2013 舒普深 左氧氟沙星 SMZ TMP 耐药率 米诺环素 广泛耐药 XDR 菌株在革兰阴性菌中的检出率 CHINET2005 2013 努力做出感染部位的病原微生物学诊断 合格标本 符合规范采集的血液 脑脊液 胸腹水等无菌体液 培养到的细菌对感染具有诊断价值 从与外界相通的器官 如呼吸道 泌尿生殖道 消化道等获得的呼吸道标本 尿液 通过留置管采集的体液 如胸水 腹水等 分离到的细菌不能作为感染的确诊依据 需结合临床进行判断 感染病原微生物学诊断 对于呼吸道标本分离的细菌尤其需要鉴别污染菌 定植菌和感染菌 大体需要综合参考以下几个因素 存在细菌感染的炎症反应 有符合肺炎的临床症状 体征和影像学表现 宿主因素 多重耐药革兰阴性菌大多引起医院获得性感染 常需结合患者情况进行个体化的判断 包括基础疾病 免疫状态 先期抗菌药物使用 侵人性检查和治疗 感染发生时所处病房的耐药菌流行病学 其他与发病相关的危险闪素如机械通气时间等 合格的呼吸道标本涂片 培养结果 推荐尽可能取得合格的下呼吸道标本进行定量或半定量培养 反复多次培养 感染病原微生物学诊断 抗感染治疗应综合考虑感染病原菌及其敏感性 感染部位及感染的严重程度 患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点 经验性治疗应充分评估患者感染可能的病原菌及其耐药性 选择敏感率高的药物 目标性治疗应根据药敏结果选择合适的抗菌药物 多重耐药革兰阴性菌尤其是非发酵菌感染推荐联合治疗 足量的药物和充分的疗程 药物的选择应结合药敏结果和患者病情进行决策 抗菌治疗总体原则 根据不同感染部位选择组织浓度高的药物 结合患者特点 根据药物代谢动力学 药物效应动力学 PK PD 选择合适的给药剂量和用药方式 需结合临床给予最佳支持治疗和良好的护理 并尽可能去除高危因素 抗菌治疗总体原则 抗菌治疗总体原则 抗感染治疗的目标应该是临床感染情况的缓解 不应将耐药细菌的清除作为停用抗菌药物的指征 多重耐药菌的治疗需要临床医生 临床药师和临床微生物医生的沟通和协作 建议对于抗菌药物选择困难的耐药菌进行联合药敏 筛选有效的抗菌药物联合治疗方案 鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗 8060株不动杆菌属 鲍曼不动90 2 对抗菌药的耐药率 CHINET2005 2016 常用的对鲍曼不动杆菌有抗菌活性的药物包括 舒巴坦及含舒巴坦的复合制剂 头孢哌酮 舒巴坦 氨苄西林 舒巴坦 抗假单胞菌碳青霉烯类 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 比阿培南 抗假单胞菌头孢菌素 头孢他啶 头孢哌酮 头孢吡肟 四环素类 米诺环素 多西环素 抗假单胞菌喹诺酮类 环丙沙星 左氧氟沙星 氨基糖苷类 阿米卡星 庆大霉素 妥布霉素 多黏菌素替加环素 鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗 鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中华医学杂志 2012 92 2 76 83 鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗 两种抗菌药物联合 以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合 米诺环素 或多西环素 多粘菌素E 氨基糖苷类抗生素 碳青霉烯类抗生素等 以替加环素为基础的联合 含舒巴坦的复合制剂 或舒巴坦 碳青霉烯类抗生素 多粘菌素E 喹诺酮类抗菌药物 氨基糖苷类抗生素 以多粘菌素E为基础的联合 含舒巴坦的复合制剂 或舒巴坦 碳青霉烯类抗生素 鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗 三种抗菌药物联合 含舒巴坦的复合制剂 或舒巴坦 多西环素 碳青霉烯类抗生素 亚胺培南 利福平 多粘菌素或妥布霉素等 国内目前较多采用以头孢哌酮 舒巴坦为基础的联合方案如头孢哌酮 舒巴坦 米诺环素 多西环素 替加环素 多黏菌素E 国内常用方案 因舒巴坦对不动杆菌属细菌具有抗菌作用 故含舒巴坦的复合制剂对不动杆菌具良好的抗菌活性 强调在选用含舒巴坦复合制剂治疗不动杆菌感染时应用足剂量的舒巴坦 我国推荐每天4g 国外推荐对多重耐药鲍曼不动杆菌可加量至每天6g甚至更高剂量头孢哌酮与舒巴坦在体外对不动杆菌存在协同抗菌活性 敏感性优于氨苄西林 舒巴坦 鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗 体外研究发现 替加环素对不动杆菌敏感率高 可用于广泛耐药不动杆菌的治疗 替加环素的临床疗效与MIC值相关 对于MIC值 1mg L的不动杆菌感染应该加量 首剂200mg 以后每12小时100mg 或者联合治疗 加量治疗可能增加患者消化道不良反应 联合治疗宜根据体外药敏选用MIC值较低的药物 鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗 鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗 PDRAB感染常需通过联合药敏试验筛选有效的抗菌药物联合治疗方案 鲍曼不动杆菌易对多粘菌素异质性耐药 但异质性耐药菌株可部分恢复对其他抗菌药物的敏感性 因此多粘菌素联合 内酰胺类抗生素或替加环素是可供选择的方案 但尚缺少大规模临床研究结合PK PD 尝试增加给药剂量 给药次数 延长给药时间等方法设计给药方案 铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗 5831株铜绿假单胞菌对抗菌药的耐药率 CHINET2005 2016 铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率 CHINET2005 2016 具有抗假单胞菌活性的药物包括 抗假单胞菌青霉素及其与 内酰胺酶抑制剂复合制剂 替卡西林 羧苄西林 哌拉西林 美洛西林 阿洛西林 哌拉西林 他唑巴坦 替卡西林 克拉维酸 抗假单胞菌头孢菌素及其与 内酰胺酶抑制剂复合制剂 头孢他啶 头孢哌酮 头孢吡肟 头孢哌酮 舒巴坦 抗假单胞菌碳青霉烯类 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 比阿培南 氨曲南抗假单胞菌喹诺酮氨基糖苷类磷霉素多黏菌素 铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗 铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗 具有抗假单胞菌活性抗菌药物的单药治疗 通常采用 内酰胺类抗生素 如酶抑制剂复合制剂 哌拉西林 他唑巴坦 头孢哌酮 舒巴坦 头孢菌素类 头孢他啶 头孢吡肟 或碳青霉烯类 美罗培南 亚胺培南 氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在 内酰胺类过敏或其他原因不能使用时采用 或作为联合治疗用药 铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗 非多重耐药铜绿假单胞菌感染或病情较轻 以敏感的 内酰胺类抗生素为基础的联合治疗 内酰胺类抗生素与氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药物联合 MDRPA感染或重症 铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗 DoescombinationantimicrobialtherapyreducemortalityinGram negativebacteraemiaAmeta analysisLancetInfectDis2004 4 519 27 铜绿假单胞菌感染治疗 联合治疗优于单药治疗 铜绿假单胞菌感染治疗 联合治疗优于单药治疗 Figure Combinedsusceptibilities Thisfigureillustratesthepercentageofisolatesthatweresusceptibletothatcombinationofantimicrobialagents VOL24 NO1WINTER2011CLINICALLABORATORYSCIENCE 铜绿假单胞菌感染治疗 联合治疗优于单药治疗 Randomizedtrialofcombinationversusmonotherapyfortheempirictreatmentofsuspectedventilator associatedpneumoniaCritCareMed2008Vol 36 No 3 铜绿假单胞菌肺炎 抗假单胞菌 内酰胺类 氨基糖苷类 抗假单胞菌喹诺酮类 氨基糖苷类 抗假单胞菌 内酰胺类 抗假单胞菌喹诺酮类 双 内酰胺类联合治疗 铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗 国内外指南常推荐联合用药 国外推荐上述联合的基础上再加多黏菌素的治疗 结合PK PD 尝试增加给药剂量 给药次数 延长给药时间等方法设计给药方案 铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗 碳青霉烯类耐药尤其是XDRPA或PDRPA肺部感染 抗假单胞菌青霉素类和头孢菌素类及其与酶抑制剂复合制剂血清药物浓度高于MIC的时间 T MIC 与临床疗效密切相关 这类药物需日剂量分3 4次给药 以加强杀菌作用和提高临床疗效在一般情况下 在临床当40 60 时间体内血药浓度超过了MIC时 药物的疗效达到最佳 但不同的药物各有差异 铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗 时间依赖性抗生素 专家认为 内酰胺类药物治疗威胁生命的重症感染时 应维持T MIC时间达66 100 部分研究显示 对于耐药菌感染 当 内酰胺类药物T MIC时间达90 100 时可获得杀菌效应 治疗细菌感染时 除根据患者感染部位 感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外 应参考药物重要的PK PD参数制定给药方案T MIC是评估时间依赖性抗生素PK PD的重要参数 延长T MIC时间可获得更好的疗效 1 LamothFetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 7872 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版 73 75 对时间依赖性抗生素延长T MIC的时间可达到最佳细菌学疗效 延长T MIC的方法 增加单次剂量 增加给药次数 延长输注时间或持续输注 增加单次剂量 0 显著提高Cmax 对T MIC的改善有一定作用 但有限 增加毒性反应 单次剂量限制 增加医疗费用 随着MIC的增加 T 4 MIC呈下降趋势 当MIC 4mg L时 亚胺培南1g2h输注T 4 MIC的时间仍高于给药间期的40 JaruratanasirikulSetal JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009 63 560 563 G L Drusano ClinInfectDis2003 36 Suppl 1 S42 S50 增加给药次数 0 0 最大程度改善T MIC增加毒性反应 日剂量限制增加医疗费用 总药量不变通过增加给药次数可增加 T MIC可获得更高的细菌学疗效 亚胺培南 750mgq6h给药120min 获得更长T MIC时间的患者百分比高达90 13 LamothFetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 787 750mgq6h输注30min 750mgq6h输注60min 750mgq6h输注120min 肾小球率过滤 CFR mL min T MIC 1mg L 时患者百分比 延长输注时间或持续输注 延长输注时间或持续输注 0 0 JaruratanasirikulSetal JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009 63 560 563 延长亚胺培南输注时间显著延长 T MIC时间 延长输注时间或持续输注显著改善T MIC不增加毒性反应 不增加单次剂量或日剂量不增加医疗费用碳青霉烯类可通过延长滴注时间提高对铜绿假单胞菌严重感染或耐药菌感染的疗效 0 0 延长输注时间或持续输注 氨基糖苷类药物和喹诺酮类药物药物抗菌活性随药物浓度增加而增加 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 多要求Cmax MIC 10或AUC24 MIC 125氨基糖苷类药物给药方案 日剂量单次给药喹诺酮类药物给药方案 左氧氟沙星日剂量单次给药环丙沙星日剂量分2 3次给药 铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗 浓度依赖性抗生素 嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌治疗 常用治疗选用药物SMZ TMP 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂合剂 头孢哌酮 舒巴坦 替卡西林 克拉维酸 氟喹诺酮类 环丙沙星 左氧氟沙星 莫西沙星 四环素类 米诺环素 多西环素 替加环素多黏菌素 嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌治疗 头孢菌素耐药率高 且应用过程中可诱导耐药 碳青霉烯类抗生素天然耐药 氨基糖苷类耐药率高 单药不推荐 严重脓毒症中性粒细胞缺乏混合感染患者无法应用或不能耐受SMZ TMP的患者广泛耐药或全耐药嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗 嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌治疗 联合治疗 嗜麦芽窄食单胞菌的抗菌药敏感性 CHINET2014 嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗药物很少 嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌治疗 联合治疗方案 通常以SMZ TMP为基础 联合其他抗菌药物如 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂合剂 国内多用头孢哌酮 舒巴坦 国外多用替卡西林 克拉维酸 氟喹诺酮 氨曲南 亦可选用喹诺酮类联合 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂合剂 无法应用或不能耐受SMZ TMP的患者 最常用的联合用药包括氟喹诺酮类 内酰胺酶抑制剂复合制剂 替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌敏感性良好 是广泛耐药株感染治疗的选择 必要时可与其他抗菌药物联合治疗 XDR嗜麦芽窄食单胞菌 ChineseXDRConsensusWorkingGroup ClinMicrobiolInfect2016 22 S15 S25 产ESBLs肠杆菌科细菌的抗菌治疗 各医院产ESBL菌株检出率 产ESBLs菌株的检出率 CHINET2005 2016 抗菌药物主要包括 碳青霉烯类 对产ESBLs菌株具有高度抗菌活性 是重症感染 重症脓毒症或脓毒性休克 患者的首选 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂合剂 目前对产ESBLs菌株感染治疗有较好临床疗效的是头孢哌酮 舒巴坦和哌拉西林 他唑巴坦 可用于轻中度感染患者的主要选择 常需适当增加给药剂量和次数 对于敏感菌株所致下尿路感染 部分患者可口服阿莫西林 克拉维酸 头霉素类和氧头孢烯类 可用于产ESBLs敏感菌株所致的轻中度感染的选择或用于降阶梯治疗 产ESBLs肠杆菌科细菌感染的抗菌治疗 抗菌药物主要包括 氟喹诺酮类和氨基糖苷类 不适用于产ESBLs菌株的经验性治疗 可作为重症感染的联合用药 体外敏感时 喹诺酮类可用于尿路感染的治疗多黏菌素和替加环素 主要用于碳青霉烯类抗生素耐药菌株所致感染的治疗 或用于 内酰胺类抗生素过敏患者产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗 磷霉素和呋喃妥因 磷霉素可作为非复杂性尿路感染的治疗药物 对于其他系统的感染不作为首选 呋喃妥因可用于轻症尿路感染或尿路感染的序贯治疗或维持治疗 也用于反复发作性尿路感染的预防用药 但耐受性欠佳 头孢菌素类 只有显示高度敏感 MIC 2mg L 时才使用相应头孢菌素 并不应使用头孢菌素治疗产ESBLs细菌引起的严重感染 产ESBLs肠杆菌科细菌感染的抗菌治疗 产ESBLs肠杆菌科细菌感染的抗菌治疗 产超广谱 内酰胺酶 ESBLs 肠杆菌科细菌感染临床决策流程图 碳青霉烯耐药肠杆菌的抗菌治疗 碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌 CRE carbapenam resistantenterobacteriacaeCPE carbapenamase producingenterobacteriacae 69 70 Increasingtrendofcarbapenem resistantKlebsiellaspp 碳青霉烯类耐药克雷伯菌属 CRE 显著上升趋势 CHINETData 14118株大肠埃希菌对抗菌药的耐药率 CHINET2005 2016 9860株克雷伯菌属对抗菌药的耐药率 CHINET2005 2016 肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率 CHINET2005 2016 肠杆菌科细菌 CRE 与鲍曼不动杆菌的比较 74 碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌的抗菌治疗 多黏菌素 国内无供应 替加环素 常需合用 磷霉素的联合治疗 多粘 替加 碳青霉烯 氨基糖苷 头孢他啶 头孢吡肟 克拉维酸 对KPC有一定的抑制作用 氨曲南 阿米卡星 产金属酶包括NDM 1部分菌株仍对此2药敏感 新抗菌药 头孢他啶 阿维巴坦 75 结论 治疗CRE尚无理想的抗菌药物 76 各治疗方案对CR KP感染的失败率 A 2种抗菌药联合 包括碳青霉烯类B 2种抗菌药联合 不包括碳青霉烯类C 单用氨基糖苷类D 单用碳青霉烯类E 单用替加环素F 单用黏菌素G 无有效