《原子物理》课程读书报告2.pdf

原子物理课程读书报告 2 生物趋化性的生物趋化性的一维一维数学模型数学模型 任铂宇任铂宇 （作报告意愿：不愿意作报告意愿：不愿意） 院系：物理学院院系：物理学院 学号：学号：00804024 email 地址：地址：pkurby1990 引言引言 趋化性是一种普遍存在于有机生命体中的特性，利用这一特性，生命体可以对周围 的环境进行更为快速和准确的响应，从而可以尽快找到营养或是回避毒素。趋化性的研 究最早开始于 19 世纪末期。但是直到 20 世纪 70 年代，由于实验手段的大幅度提升， 这项研究才步入正轨1，加之随机动力学研究的不断深入，从物理上对趋化性进行建模 的尝试也不断涌现。在系统生物学的研究手段开始普及基础生物学研究后，人们又将关 注的眼光从细胞尺度缩小到了分子尺度，研究趋化性背后的生物网络。到现在为止，趋 化性研究已经基本搞清楚了细胞内部的调节网络的基本结构以及各节点的相互作用， 同 时，也搞清楚了细胞本身在响应外界环境时的行为特点。当然，这里面不乏可以继续深 究的内容，而距离我们完全将这一普遍存在的现象研究透彻，也还有很长的路需要走。 在目前的趋化性研究中，研究者们主要着眼于两方面：一方面是对生物体内部（通 常都是研究单细胞生物，例如大肠杆菌）的趋化性响应网络的结构，另一方面是生物体 在存在对其有刺激的物质的环境中的运动行为。 本文主要是回顾后一方面的研究中一个 十分简单却又很具有代表性的模型，并希望通过对这一模型的简单介绍，给更为复杂的 模型的研究提供一些思路和方法。 趋化性的趋化性的简单介绍及简单介绍及数学抽象数学抽象 趋化性的本质是生命体对于外界输入信号的一种响应机制，一般而言，定性来说， 对于营养物质来说（例如丝氨酸对于大肠杆菌），生命体在感知到了它的存在后，一定 是趋向于尽快到达浓度较高的区域进行摄食的；反过来，如果是有毒的物质（例如高浓 度的盐水），那么生命体一定是趋向于尽快逃离其浓度较高的区域的。这样的机制是一 种从局外人的角度出发进行的阐释，似乎是非常简单以及易行的。但是对于简单的生命 体来说（例如大肠杆菌，以下的阐述如果没有说明，都是指大肠杆菌），由于环境的尺 度要远远大于自身的尺度， 它们无法判断现在处于的位置刺激物的浓度究竟在整个空间 中的具体地位：是极大值，还是极小值，抑或是一个没有明确位置的中间量？这使得我 们的设想很难简单实现，我们并不能强求细菌会求导，而事实是细菌其实只能感知到它 所处的环境的浓度2。 1 berg, h. c. & brown, d. (1972) nature 239, 500504. 2 这里我们不做进一步的展开了，因为这牵涉到了趋化性网络的具体结构。简单而言，目前的研究表 明，大肠杆菌在进行趋趋化性游泳的过程中的运动方式主要由其纤毛的运动方向决定。而纤毛的运动方向的 概率分布是由周围环境中 ligand 的浓度直接决定的。从而我们可以知道调控细菌运动的主要外界因素就是 ligand 的浓度，而非其梯度。 原子物理课程读书报告 2 在这种只能得到绝对值却无法获得变化趋势的感应模式下， 最为简单的搜索方法就 是逐步逼近法。这种方法的实行主要依赖于细菌能够有记忆性，可以把现在的环境与之 前的相互比较从而确定下一步的运行策略：如果环境变差就要改变方向以求得改善，如 果环境改善就要继续沿原方向运动以求能得到进一步的改善。同时，我们还应当注意生 物系统中普遍存在的强随机性，前面的所谓策略都只是一种概率上的调制。这中机制最 先被 h. c. berg 测量，并在文献1中详细展示了其细节。这一策略现在被称作 run and tumble 方式，所谓 run，就是细菌进行一个相对平稳的运动过程（在大肠杆菌中，是 指纤毛都逆时针旋转），这一过程中存在一个特征的速度常量，一般而言，细菌的运动 是这一速度常量驱动下的匀速运动和周围介质与细菌相互作用下运动方向不断变化的 叠加。我们一般称这种角向上的随机运动为 directional diffusion，因为驱动运动方向变 化的随机力往往在均一恒定的介质中是白噪声，于是其变化遵从维纳过程，这就好似是 一个粒子在介质中做布朗运动， 抑或是一群粒子在介质中扩散。 对于这一扩散过程， berg 给出了一个扩散系数的估计： 而 tumble 过程则是指细菌在发现情况变得更为糟糕时，重新选择方向的过程(在大肠杆 菌中，是指有纤毛出现了顺时针旋转的状况)。在这一过程中，细菌的净位移可以看作 零，但是其运动的方向会随机变化，当最终从 tumble 中恢复过来之后（这时纤毛又都 开始逆时针运行，从而能够扭成一簇提供前进的动力）这时前进的方向与发生 tumble 前的方向会有一个随机的偏差，这一偏差可以看作是一个细菌趋化性的特征常量，从某 种意义上来说，它很可能是一个通过进化选择出来的最优解。对于这个量，在大肠杆菌 中的一般值为： 它的分布有些像卡方分布，具体见图一。 图一：每次图一：每次 tumble 时细菌变化的角度（不分方向），引自文献时细菌变化的角度（不分方向），引自文献1 原子物理课程读书报告 2 这种机制的工作原理是当细菌通过比较之前的记忆发现它所处的环境发生了恶化， 那么 它就会提高发生 tumble 的概率，通过 tumble 来进入新的搜索方向，提高空间的搜索效 率。反之，如果它发现现在的情况要优于之前的情况，那么就应当减小 tumble 发生的 概率，从而可以继续向较优的区域靠近。这一调制是整个趋化性能够正常工作的关键， 而研究的重点其实也集中在这一响应的具体形式上。进一步来说，响应的因是之前的状 态， 于是其实我们最关注的就是细菌经历的历史与其从 run 进入 tumble 的概率的关系。 这一部分的实验测量在 segall 的文章中已经有详细的阐述3。 在这篇文章中，segall 主要测量的是细菌对于脉冲信号的响应，而测量的对象是细 菌鞭毛逆时针旋转的概率（也就是 run 的概率）。在加入一个脉冲信号后，观察之后的 时间内细菌的行为，就能够得到这一图线，具体见图二。 图二：在图二：在 5.06s 时注入一个天冬氨酸的脉冲，观察在之后的时间里面细菌鞭毛逆时针旋转的概率。曲时注入一个天冬氨酸的脉冲，观察在之后的时间里面细菌鞭毛逆时针旋转的概率。曲 线如图所示，可以看到如果我们研究的系统是线性系统，那么对不同时间所经历的浓度，其对线如图所示，可以看到如果我们研究的系统是线性系统，那么对不同时间所经历的浓度，其对 tumble 频频 率的调制的权重是不同的。率的调制的权重是不同的。 这篇文章的主体是研究鞭毛的运动方向，但是鉴于它与细菌的运动状态直接相关， 如果我们假定了一种调制的数学模型， 那么从这个曲线便可以得到这一模型的具体数值 形式。在目前的大部分文献中，研究者们主要还是使用线性模型作为理论计算的基础。 在假设 tumble 的发生序列是一个泊松过程的前提下，线性模型的基本内容可以用下式 表达4： 3 segall, j. e. , block, s. m. , berg, h. c. (1986) proc. natl. acad. sci. usa 83, 89878991. 4 最早使用这一方程来描述单细胞对浓度场的响应行为的是 de gennes: de gennes, p. g. (2004) eur. biophys. j. 33, 691693. (1) 原子物理课程读书报告 2 这个表达式的含义是指对于一个给定的轨道 （可以使一维的坐标， 也可以是高维的 向量） ,在其在 t 到 t+dt 的时间内发生 tumble 的概率。式中 是在没有浓度梯度的环境 中的固有的 run time，其倒数自然就是 tumble 发生的频率。而后面的积分则是趋化 性系统的调制部分，可以看到，这里认为细菌的记忆效应能够延伸到无穷久之前。c 是 轨道各处的浓度，r 函数是一个积分核，我们称之为响应函数。由于整个计算过程都只 涉及线性算符，所以系统是一个线性系统。这种假设只在系统的浓度梯度比较小，也即 shallow gradient的情况下才能使用。 如果我们在这种假设下投放一个脉冲型的浓度场（ 时刻），并假定在这个时刻细 菌都处于投放位置的小邻域内，也即细菌的轨迹在这一时刻穿过了投放点。于是我们就 可以从(1)式得到： 也就是说在单位时间内发生 tumble 的概率与响应函数直接相关。这又回到了我们之前 的图二。图二中给出的是细胞纤毛逆时针转动的概率，而用 1 减去这个量就是 tumble 的概率，于是，我们知道了其实图二就是响应函数的形状，至于具体数值我们需要适当 进行放缩和平移，这里不具体说了。从这个结论可以看出在线性模型中，细菌的记忆效 应其实主要分布在最近的 4s 中，而且在具体计算时，0-1s 给的是一个正的加权，而 1-4s 给的是一个负的加权。另外，值得一提的是这条曲线下的面积是为零的，结果就是让细 菌只对环境的梯度做最终的响应，而对绝对值不做最终的响应。 利用这个式子，以及一些基本的假设，例如 run and tumble 模型，我们可以对 单细胞的趋化性做一个很好的模拟， 我们不考虑细胞内部的复杂网络的信号传递与调制， 只是利用一个简单的数学结构及一些参数的范围限制来将其响应的结果不失一般性地 描述出来。要想使这个数学描述与我们前面提到的有效的搜索策略相一致，我们可以简 单地设想一下：当积分的值为正时，代表 tumble 的概率下降，亦即细菌感受到了改善 的环境；当积分值为负时，tumble 的概率上升，即细菌感受到了恶化的环境。于是我们 希望在环境变化时，积分可以正确反映变化的趋势，这需要检查最近的感受到的浓度和 较久前感受到的浓度的差， 所以， 积分核应当给比较近的浓度以正值， 而较远的以负值。 图二得到的响应函数真好符合这一要求， 所以可以比较肯定这条曲线至少在线性系统中 是合理的。 当牵涉到具体的计算时，我们不得不将模型进一步简化才能使得模型是有解析解的。 一个最简单的考虑就是将空间局限为一维的空间，在这样的简化下，我们能够得到很多 有意思的结论， 下面我们具体举出一个利用线性模型对细胞趋化性进行细胞尺度计算的 例子。 model of clark and grant clark 和 grant 的文献5主要分析的是为什么实验测得的响应函数是如图二所示的，他们 的出发点就是式(1)。 而一维模型的具体细节也十分简单， 给定一个固定大小的一维盒子， 几何尺寸为 l，两边设置为反射边界条件，其中分布的浓度场是一个线性的浓度场，梯 5 clark, d. a. & grant, l. c. (2005) proc. natl. acad. sci. usa 102, 9150-9155. (2) 原子物理课程读书报告 2 度为一常量，每次发生 tumble 时，细菌只可能反向或者不改变方向。在这个模型中， 作者主要关注的是菌群的暂态行为和菌群的稳态行为， 暂态行为又可以看成是菌群在浓 度的驱动下的一个非完全随机的，有定向的移动过程；而稳态行为则是菌群最终的概率 分布。前者被定义为一个关于响应函数 r(t)的泛函，而后者也定义成相应的泛函： 暂态行为(drift velocity): tr(t) 稳态行为(steady state distribution): sr(t) 而最终我们需要对两者同时进行优化， 即在能得到一个较好的初始就能驱动细菌向高浓 度区域快速靠拢的速度， 也要得到一个最终能够在高浓度分布概率较大的稳态分布函数。 我们推导的基本方法是将空间任意一点的细菌分成为沿着梯度向上运动和沿着梯度向 下运动的两个不同的状态，由于两者在之前的轨迹是不同的，于是当我们考虑在这个点 附近的领域内的行为时， 由于梯度造成的线性项的差别使得最终我们能获得非零的结果。 下面我们逐一进行推导： 1. 暂态行为： 对于一群从同一位置出发的细菌，在刚开始的一段时间内，其平均速度可以表示成： 其中 是指逆着着梯度上升与沿着梯度下降的时间差，去平均是对所有可能的轨迹，而 v 是细菌在 run 时的速度（由于只有一维，所以我们不考虑 direction diffusion）， 是在 无梯度情况下细菌的平均 run 时间。由于我们假设系统发生 tumble 遵从泊松过程，于 是由于其是一个非时齐的泊松过程，所以我们可以得到当已知 时刻发生了 tumble，在 时发生下一次 tumble 的概率是： 于是发生下一次 tumble 的时间的期望为： 我们定义 分别为向高浓度和低浓度运动的细菌的平均 tumble 延时， 我们能够得到 为了使 tr(t)成为一个无量纲的表达式，我们将式(6)中的常数都除到左边去，于是得到 了 (3) (4) (5) (6) (7) 原子物理课程读书报告 2 式中 是一个表征 r(t)强度的量，在线性响应的假设下， 。至此我们得到了 tr(t) 的表达式，于是可以通过对其变分得到最优化 t 的函数。同时，我们还希望 r(t)应当是 平方收敛的，且其响应总是小量，于是我们给出限定 在这一限定下使用拉格朗日法得到最优化的 r(t)应当具有以下的形式 其中 n 是一个归一化的常量。至此，暂态的 drift velocity 的优化就完成了，我们下面来 考虑稳态分布的计算。 2. 稳态行为： 稳态的计算相对比较复杂，这里仅仅给出结果。当达到稳态后，由于系统的边界是反射 边界条件，于是可以得到这是的概率流密度应当为 0，利用流入流出任意区间的粒子数 净值为零，我们可以建立方程，将之展开至一阶项，就能得到稳态时的细菌浓度为（对 于单个细菌来说就是分布的概率）： 其中两个 p 函数是在稳态时，沿梯度上行的细菌和沿梯度下行的细菌在 x点附近的 tumble 概率。如果我们对所有终结于 x 点的路径进行考察，我们就能够得到 p 函数的具 体形式，于是可知 带入我们能够得到 进而可以得到无量纲的泛函 sr(t) 依然给定式(8)的限定，我们能得到优化 sr(t)的响应函数的形式 (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) 原子物理课程读书报告 2 如果将式(9)和式(14)画在同一幅图中，我们能发现二者是相互 compete 的。也就是说我 们不可能同时将两个因素都优化，这就需要我们做出一个折衷，也就是说要对 t 和 s 的 某种二元函数进行优化。这一目标函数可以简单地选择为二者的线性迭加 对这一函数进行优化能得到最优的响应函数是 我们如果我们进一步假定 r(t)应当满足前面所说的对浓度的绝对值没有净响应的假设， 应当使得 r(t)的曲线下面积为零，于是可以定出 a=1/2.将这三条曲线话在同一个坐标系 下，我们可以看到他们之间的关系，详细见图三。 图三：图中的点线是仅仅优化暂态行为的图三：图中的点线是仅仅优化暂态行为的最优化最优化 r(t)，而虚线是仅仅优化稳态分布的最优化，而虚线是仅仅优化稳态分布的最优化 r(t),直线直线 是将两者结合是将两者结合起来优化的结果，可以看到，这起来优化的结果，可以看到，这条曲线与图二中的实验曲线吻合的很好。说明在线性模型的条曲线与图二中的实验曲线吻合的很好。说明在线性模型的 前提下，这一计算还是有效的。前提下，这一计算还是有效的。 图中的两条虚线很直观地说明了初始时最大的上升速度与稳定后最好的分布是无法同 时完成的， 两者是相互矛盾和竞争的两个因素。 这似乎与直觉是相反的， 但是仔细思考， 我们可以发现过于快的非平衡态的质心迁移速度在快要达到稳态时并不是最优的， 这样 很有可能会让细菌错过最优的位置，最优的情况应是根据系统状态进行调制，越接近稳 态速度要越慢，这样平均下来看就并不是 drift velocity 最优化的状态了。 在这篇文章之后，又相继出现了很多分析一维趋化性的文献，其中 2011 年出现在 plos 上的一篇文章对这篇文章进行了一定的延伸6，利用同样的响应形式，文献将细菌 的趋化性游泳堪称为一个同时由 drift 和 diffusion 控制的系统，tumble 调制的随机性使 得系统趋向于扩散行为， 但平均意义下的调制概率的变化又可以驱动系统做质心的 drift。 文中对相互 compete 的这一结论进行了批评，指出了在不同的响应函数的约束下， compete 的存在及强弱是不同的，但那里所说的 drift velocity 是针对稳态时的速度进行 的测量，与上面的有所差异。 6 chatterjee s, da silveira ra, kafri y (2011) plos comput biol 7(12):e1002283.doi:10.1371/journal.pcbi.1002283 (15) (16) 原子物理课程读书报告 2 总结总结 细菌趋化性作为系统生物学中最为重要的内容之一，一直都受到了广泛的关注，但 由于细菌本身尺度所造成的布朗运动，以及其内部调控网络的高复杂度，使得严格的定 量研究变得较为困难。从一维线性模