（机械制造及其自动化专业论文）模拟体内应力作用的骨支架降解和骨重建仿真研究.pdf

浙江工业大学硕士学位论文 模拟体内应力作用的骨支架降解和骨重建仿真研究 摘要 目前对骨组织工程学的研究主要通过实验研究和数值模拟的方法进行。由于骨再生 过程持续时间周期很长，基于体内试验的方法开展相关研究难于进行，且花费巨大。随 着计算机计算能力的提高和新的数学理论的不断出现，利用数值模拟技术对骨组织工程 进行相关研究的工作逐步深入。 本论文主要通过计算机仿真的手段对体内应力作用下的骨支架降解和骨重建的过 程进行模拟研究。主要工作和成果如下： ( 1 ) 构建了考虑应力影响因素的骨支架降解公式，利用多孔固体结构与性能理论 建立起骨支架的弹性模量和支架壁厚之间的关系式，描述骨支架胞元的降解，得出每次 降解骨支架的壁厚的变化量。 ( 2 ) 利用应变能密度理论模拟伴随骨支架降解过程的骨再生过程。以参考应变能 密度理论为基础，在计算应变能时综合考虑降解过程中新骨的生成对骨支架系统的力 学性能的影响，骨支架降解和新骨重建是两个独立，又相互影响的过程。 ( 3 ) 应用有限元软件和子程序来模拟骨支架降解和骨再生的过程。利用骨支架胞 元的变化刻画整体支架的变化，把有限元软件中的六面体单元和骨支架胞元相结合，以 单元的力学性能的变化过程解释整个降解过程的发生。选取不同骨支架的初始孔径分别 对上述过程进行计算，结果表明，随着孔径在一定范围内的增大，骨重建的情况越理想。 本论文建立的骨支架降解模型考虑了应力的影响，能够为受较大应力作用下的支架 降解的情况做更清晰的描述。此外，论文中提出的以力学性能变化来刻画几何变化的仿 真方法，在模拟过程中简化了大量的计算工作，可为以后相关的研究提供参考。 关键词：骨组织工程，骨支架降解，骨重建，应力影响，有限元仿真 a b s t r a c t s t u d yo n b o n es c a f f o l dd e g r a d a t i o na n db o n e r e m o d e l i n gu n d e rt h es t r e s si nv i v o a b s t r a c t c u r r e n t l y ，t h es t u d yo fb o n et i s s u ee n g i n e e r i n gr e s e a r c hm a i n l yt h r o u g he x p e r i m e n t sa n d n u m e r i c a ls i m u l a t i o nm e t h o d s a st h eb o n er e g e n e r a t i o np r o c e s sl a s t e dav e r yl o n gp e r i o do f t i m e ，b a s e do ni nv i v ot e s tm e t h o di sd i f f i c u l tt oc a r r yo u ta n dt h ec o s to fr e s e a r c hi s e n o r m o u s w i t ht h ei n c r e a s e dc o m p u t i n gp o w e ra n dt h en e we m e r g i n gm a t h e m a t i c a lt h e o r y , n u m e r i c a ls i m u l a t i o nt e c h n i q u e sf o rb o n et i s s u ee n g i n e e r i n gr e s e a r c hh a sg r a d u a l l yi n d e p t h s t u d y t l l i sp a p e rr e s e a r c h so nb o n es c a f f o l dd e g r a d a t i o na n db o n er e m o d e l i n gu n d e rt h es t r e s s i nv i v ob ym e a n so fc o m p u t e rs i m u l a t i o n 1 h em a i nw o r ka n da c h i e v e m e n ta l ea sf o l l o w s ： ( 1 ) c o n s t r u c t et h eb o n es c a f f o l dd e g r a d a t i o nf o r m u l ac o n s i d e ro ft h e s t r e s sf a c t o r , b u i l d i n gt h er e l a t i o n s h i pb e t w e e nb o n es c a f f o l ds t r u c t u r ep r o p e r t i e so fe l a s t i cm o d u l u sa n d s c a f f o l dw a l lt h i c k n e s sn s ep o r o u ss o l i dt h e o r y , d e s c r i b et h ed e g r a d a t i o no fs c a f f l o dc e l l ， c a l c u l a t et h et h i c k n e s so fe a c hb o n es c a f f o l dd e g r a d a t i o n ( 2 ) s i m u l a t et h ed e g r a d a t i o np r o c e s so ft h eb o n es c a f f o l dv v i mb o n er e g e n e r a t i o np r o c e s s b ys t r a i ne n e r g yd e n s i t yt h e o r y o nt h eb a s i so fs t r a i ne n e r g yd e n s i t y , s t r a i ne n e r g yi nt h e c a l c u l a t i o nw h e nc o n s i d e r i n gt h ef o r m a t i o no fn e wb o n eo nb o n e - s c a f f o l ds y s t e m m e c h a n i c a l p m p e r t i e s b o n es c a f f o l dd e g r a d a t i o na n dn e wb o n er e m o d e l i n ga r et w o i n d e p e n d e n ta n di n t e r a c t i v ep r o c e s s ( 3 ) f i n i t ee l e m e n ts o f t w a r ea n dt h es u b r o u t i n et os i m u l a t et h eb o n es c a f f o l dd e g r a d a t i o n a n db o n er e g e n e r a t i o np r o c e s s u s i n gt h ec h a n g e so fs c a t t l o dc e l l d e p i c t st h e o v e r a l l c h a n g e ，c o m b i n i n gt h eh e x a h e d r a le l e m e n ta n db o n es c a f f o l dc e l l ，u s i n gc e l lm e c h a n i c a l p r o p e r t i e sc h a n g ep r o c e s st oe x p l a i nt h eo c c u r r e n c eo ft h ed e g r a d a t i o np r o c e s s s e l e c ta d i f f e r e n ti n i t i a lb o n es c a f f o l dp o r es i z ew e r ec a l c u l a t e d ，t h er e s u l t ss h o w e dt h a t 诵t l lt h ep o r e s i z ei n c r e a s e sw i t h i nac e r t a i nr a n g e ，t h em o r ei d e a ls i t u a t i o no fb o n er e m o d e l i n g i nt h i sp a p e r , t h eb o n es c a f f o l dd e g r a d a t i o nm o d e lc o n s i d e r st h ee f f e c t so fs t r e s s ，c a nb ea b e t t e rd e s c r i p t i o nt h ed e g r a d a t i o no ft h es c a f f o l du n d e rs t r e s ss i t u a t i o n i na d d i t i o n ，t h ep a p e r p r o p o s e dt h es i m u l a t i o nm e t h o dt oc h a r a c t e r i z et h em e c h a n i c a lp r o p e r t i e sb yg e o m e t r i c c h a n g e s ，s i m p l i f y i n gt h es i m u l a t i o np r o c e s sal a r g en u m b e ro fc a l c u l a t i o n s ，c a l lb ep r o v i d e d f o rf u t u r er e f e r e n c e r e l a t e dr e s e a r c h k e yw o r d s ：b o n et i s s u ee n g i n e e r i n g ，b o n es c a f f o l dd e g r a d m i o n ，b o n er e m o d e l i n g ，s t r e s s i n f l u e n c e ，f i n i t ee l e m e n ts i m u l a t i o n i l 浙江工业大学硕士学位论文 第1 章绪论 1 1 前言 骨骼是人体重要的组织，也是一个重要的器官，骨骼作为人体的支架，担负着支持、 保持、承重、造血、贮钙、代谢等功甜1 1 。然而创伤、肿瘤切除和畸形矫正造成的骨缺 损在临床中又常常出现。在一定量骨的缺损是可以通过人体生物组织的再生进行修复 的，受损的骨组织可以自行修复。但是如果受损的骨组织超过3 0 m m ，骨骼就不能通过 自行生长来弥补。 对缺损的骨组织进行修复，重建其力学系统和生物学系统是临床医学研究的重点之 一。过去医生们对骨组织缺损修复采用的一般方法有：利用自体移植进行修复、异体移 植和人工替代骨材料。但是这些方法都各有各的缺陷。若利用自体移植会对患者造成二 次损伤，特别是老年人将承受多次手术，会增加病人的再次痛苦；异体移植会引起免疫 排斥反应，不能与人体很好的共存；金属、陶瓷或高分子材料等人工替代材料在生物相 容性、生物活性、生物可降解性及与宿主骨的力学匹配性、使用寿命等方面均存在诸多 不足。无论是可实现骨整合的钛植入体，还是能与骨实现化学键合的生物活性材料，都 是基于“爬行替代”的机制实现新骨的生长，成骨仅限于植入体边缘区域，难以实现大尺 寸缺损的修复和再生【2 】。 可喜的是，随着细胞生物学和生物材料学的发展，孕育了一门新的学科一组织工 程学。组织工程学的产生，为骨缺损的修复提供了一种新的思路和方法。组织工程学是 应用生命科学和工程学的原理及技术，以生物材料为载体整和被分离细胞，并能在宿主 体内降解释放细胞，构建、培育活组织，研制生物替代物，以修复或重建组织器官的结 构，维持或改善功能的- 1 7 新兴边缘学科【3 】。 现在骨组织工程学的研究越发受到重视和发展，目前有大量的科研人员利用实验的 手段，得出了诸多可喜的成就。随着计算机技术的高速发展，利用计算机对骨组织工程 的研究也越来越多。 第1 章绪论 1 2 骨组织工程及其研究现状 骨组织工程是利用自身的成骨细胞或者骨髓基质干细胞，与具有生物可降解性的支 架进行起培养，然后再移植到骨缺损的部位，在体内生物可降解材料慢慢的降解，而成 骨细胞慢慢变化成新生骨，随着支架降解完全，受损部位完全被新骨替代，如图1 1 所 示。 利用骨组组织工程学对骨损伤的修复跟自身或异体骨移植相比较，没有了来源的限 制，并且可以避免因为异体植入而带来的免疫排斥反应，另外支架材料可以根据不同损 伤部位进行改变，更重要一点是骨组织工程学对损伤的修复不是机械的替代，而是用新 骨填补了缺损，更像是一种自我修复【4 】。 图1 1骨组织工程修复骨损伤示意图 骨修复 目前对骨组织工程的研究，主要集中在生长因子和骨支架材料和制造等方面的研 究。骨组织工程支架是骨组织工程的三要素之一，支架主要功能为：( 1 ) 为细胞提供结 构支撑，而且还能引导组织再生、控制组织结构；( 2 ) 代替缺损的骨组织提供力学性能； ( 3 ) 加强组织再生的功能 3 1 。 为了使骨支架达到上面所述的功能，骨组织工程支架材料必须是具有生物可降解相 容性的，不会引起自身免疫系统的排斥，它的分解产物可以被人体吸收，最好是新骨生 成所必需的物质，这样降解的同时，产生的“垃圾能变废为宝。在骨组织工程中，支 架的降解跟新骨的生成的时间应该具有同步性的，如果当骨支架已经降解完时，新骨却 没有长完全，就会导致修复不完全了。所以在支架材料的选取时，除了考虑可降解性之 浙江工业大学硕士学位论文 外，还应该对其降解速度也要考虑。在生物可降解性之外，作为骨缺损部位的暂时性替 代物，骨支架要必须具有一定的力学强度要求，满足该部位的力学需求。作为骨细胞的 宿主地方，支架必须具有和人体骨组织的孔隙率和孔隙要求，良好的通导性可为骨细胞 提供生存空间，供营养物质和废料的运输需要。 目前骨组织工程支架材料主要有：生物性陶瓷和可降解的高分子聚合物，以及其他 生物衍生材料。这三种材料各具有自己的特性：人工合成的高分子聚合物材料，可以通 过调节其组成成分，能调节支架的降解速率；生物衍生材料因为跟人自身的骨组织相似， 它的力学性能好，并在植入体内后，能较好的使骨细胞在其表面附着，分化和生长【3 1 。 1 3 骨支架降解模型研究状况 1 3 1 骨支架降解模型介绍 本文的主要内容是研究在应力影响下骨支架降解和骨再生的模拟，其中对骨支架降 解模型的建立是本文的重点和难点。在查阅大量文献之后，在前人研究基础上建立了考 虑应力影响的骨支架模型，下面主要对骨支架降解模型和应力影响材料降解行为这两方 面的研究现状做一个阐述。 早在1 9 9 3 年，g o f e n c h l 5 1 和l a n g e r 等人提出了第一个关于生物聚合物材料降解的模 型，g o r e r i c h 认为材料的降解过程是与结晶度、疏水性、聚合物链的长度的水的溶解扩 散有关；降解过程是随机的，可以用泊松方程来描述。支架的材料寿命可以认为是按照 一阶e r l a n 概率密度公式： 占( f ) = 2 e 咄 ( 1 1 ) 其中占( f ) 是在时间，的时候- d , 块材料降解的可能性，见是与材料属性相关的降解系数， ，是一个随机变量，指定材料的寿命。位于三维空间中坐标为f ，k 的一个体素的材料的 降解时间表示为： r j 拟：了熹i n ( 1 一) r j 拟2 瓦而万一) ( 1 2 ) 其中f ：f j 说明的是在坐标为i , j ，k 体素材料降解的时间，吩乃说明的是在坐标为i , j ，k 体 素里代表材料的数量，兄是与材料属性相关的降解系数，a 为随机的参数。g o f e r i c h t h 为，指定单元材料不会出现质量损失，直到所有周围的单元损失质量。利用该模型 g o f e r i c h 在1 9 9 7 年模拟t p o l y 聚合物的降解。 第1 苹绪论 日本京都大学a a d c h i 6 1 等人提出了另为一个降解模型，他们把水的溶解扩散当作最 重要的降解因素。支架材料的分子量下降速度与局部区域水中材料溶解的浓度成正比关 系，弹性模量跟材料的分子量成正比。用一阶扩散方程来模拟水的扩散： 生：旦d 。鱼 ( 1 3 ) 一= 一，一 - 】， m a x i a x 其中c 为局部区域水中材料溶解的浓度，口，为扩散系数。材料分子质量的减少与局部区 域水中材料溶解的浓度c 成比例： 警一, a c ( o 娜1 ) ( 1 4 ) 其中为说明降解率的常数，矿为材料的分子量。支架的杨氏模量跟材料的分子量是线 性比例关系： 黜) = 鲁叫) ( 1 5 ) 其中( r ) 为，时刻支架的弹性杨氏模量，( o ) 为初始的杨氏模量值；形( r ) 为f 时刻材 料的分子量，为初始的分子量。通过实验数据得到的值，再根据式( 1 3 ) 、( 1 - 4 ) 和( 1 5 ) 就可以支架的弹性模量随时间的变化。 武汉理工大学的王慧敏【7 】利用元胞自动机方法模拟了生物陶瓷在体内演化的过程， 提出主要以骨支架和体液接触的固液接触面积和局部材料溶解浓度差为主要影响因素 建立了生物陶瓷在体内降解变化的模型。 1 3 2 支架降解模型考虑应力影响的必要性 通过对以往的支架降解模型研究时，发现国内外对骨支架降解模型的构建时，往往 忽略应力对降解的影响。然而通过大量的实验证明了应力是会对材料降解过程产生影 响。 中山大学的金大萍嘲等人对p l a h a 复合材料做了体内外降解对比实验，经过对材 料的体内外的实验对比后，发现体内外材料的降解效果差别不是很大，但具体的降解行 为有所区别，发现体内材料的降解速度比在体外的降解的速率要快。最后给出的结论为， 复合材料的降解基本上是简单本体水解，体内降解速率较快是由于血液流动及应力作用 所致。 中国中科院武汉岩土力学研究所的汤艳春1 9 1 1 叫等人做了大量以单轴压缩载荷的前 4 浙江工业大学硕士学位论文 提下的应力影响和岩盐溶解关系的实验，得出结论为岩盐的溶解情况在有无无应力作用 具有很大的不同，是不可同一而语的。选取岩盐的轴向应变跟溶解掉的质量及时间为参 数，利用这三个变量之间的关系来对应力影响岩盐溶解速度的变化进行描述。从实验中 得到的数据结果，运用数学软件进行相关的拟合，得到了三者之间的关系式。定量的描 述了轴向应变、溶解质量和时间的关系。 樊瑜【l l 】波等人用自行研制的力学加载装置，详细研究了持续应力载荷对d ，l 聚乳 酸( p o l y ( d ，l 1 a c t i ca c i d ) ，p d l l a ) 泡沫衬垫材料的体外降解行为的影响。降解行为通过 表面形貌、相对分子量、弹性模量、抗拉强度、失重百分率等指标进行表征，最后降解 结果表明受载荷的实验组降解速率明显快于空载的对照组，其中实验组中拉应力和复合 应力对p d l l a 降解的影响大于压应力。 孔瑛【1 2 1 等人研究了聚苯乙烯在振动磨中的力降解动力学和降解机理，最后实验结果 表明，聚苯乙烯在振动磨中的降解机理依赖于聚苯乙烯所受的应力强度，当应力强度较 小时聚苯乙烯的降解机理是一个无规则断链过程，在应力强度较大时，聚苯乙烯的降解机 理则是分子链多处同时发生断裂的一个非无规则断链过程。 在骨科应用中，支架除了要担负这为骨细胞提供粘附和生长的作用之外，还要作为 暂时支撑替代物，承受一定的载荷。若受损部位为股骨位置，那股骨支架将承受这较大 的应力影响。这样以往的骨支架降解模型再对其进行模拟分析时，得到的结论是不全面 的。所以本文将建立考虑应力影响因素的骨支架降解模型。 1 4 骨重建的研究和发展 1 4 1 骨重建的基本概念 人的骨骼是经过百万年的进化和自然选择下来的结果，跟普通材料最大的不同就 是，骨骼材料是一种“活的材料”，它的功能适应性能够使人体运用最少的材料来完成该 部位的所需生物力学要求，在骨骼损伤之后其具有一定的自愈功能。人的一生中，骨组 织的变化可分为三类：骨生长( g r o w t h ) 、骨重建( r e m o d e l i n g ) 和改变形态 ( m o r p h o g e n e s i s ) 1 j 。 骨生长为骨质量的增长，在形态上表现出骨骼体积的变大。骨生长是通过骨细胞的 分裂和增长在细胞基质上成长起来的，另外，骨组织的退化则是因为骨细胞凋亡和自身 的吸收而导致的，随着年龄的增长，以生长为主的成骨细胞的量逐渐减少成骨细胞和破 骨细胞的平衡将被慢慢打破。 第1 章绪论 骨的生长根据生长方向的不同，又分为长度方向的生长和径向的生长。其生长的机 理不相同，一种是软骨内骨化，即先形成软骨、钙化然后被骨取代，这主要是长度方向 的生长。另一种是膜内骨化，由成骨细胞直接形成骨，如扁骨就是这样形成的，这主要 表现为径向的生长【1 4 】。 骨重建主要是指骨材料性质发生变化。骨重建的发生主要是对外力刺激的一种反 馈机制，这种变化往往是适应性的。骨重建会引起骨组织的弹性模量、骨密度和强度等 性质发生变化。这个过程可以理解为下面一些状况：( 1 ) 旧的骨骼去掉，新的骨骼产生；( 2 ) 骨骼的微观损坏的修复和防止疲劳损伤的积累；( 3 ) 部分骨骼通过小梁骨的重新定位而改 变它们的内部结构；( 4 ) 在一个失重环境下，骨骼会丢失其刚度和质量密度【1 4 1 。 骨形态改变主要是指骨形状的产生，骨的形态改变往往就是指胚胎发育，还有一 些特俗情况，比如骨折伤口愈合和一些器官再生过程也可称为形态改变。还有一些因 素导致的骨组织突变，而引发的形态改变。在这些形态改变的过程，主要的受到基因和 环境的引导，使骨细胞在较大范围上进行变化。 骨重建、骨生长及骨形态改变并不是单一进行的，某个过程的发生往往对其他过程 的进行带来影响，这三个过程是相辅相成，相互影响的。 1 4 2 骨重建的基本理论和发展进程 现在大家普遍比较认可的两大骨骼重建的基本理论是：适应性弹性理论( a d a p t i v e e l a s t i c i t yt h e o r y ) f 1 5 】，将应力、应变或应变能这些量作为重建的力学因素；骨骼维持理论 ( b o n em a i n t e n a n c et h e o r y ) t 1 6 1 ，对重建刺激的整个历史作为平均考察。一般来说，前者可以 用来进行小梁骨取向变化的描述，后者则可以用于骨骼发育、适应性以及骨折愈合的描 述【1 4 1 。 适应性弹性理论( a d a p t i v ee l a s t i c i t yt h e o r y ) 是对适应性生长和重建的最早的严格的数 学理论。把骨骼当作是多孔弹性的双相( 固相和液相) 材料，一相是多孔的弹性固体，包括 骨骼细胞和细胞外基质。另一相是液相的灌注物，代表流过基体的细胞外流体和血浆。当 加载时，两相之问进行物质交换乃至发生化学反应，由此而改变骨骼的孔隙率或表观密 度。这些变化相对于加载速率而言是缓慢的，而且受局部应变的控制。 用连续介质力学的方法，从热力学方程出发导出控制方程( 1 6 ) 式： 甲= 甲( ，f ) ，v 名v 仰，) ( 1 - 6 ) 其中甲特定自由能，为固体体积分率，f 为变形梯度张量。 6 浙江工业大学硕士学位论文 如果以。作为参考状态的固体体积分率，固体体积的变化e = o - o 。，按照线性弹性理 论，对于小应变则有( 1 7 ) 和( 1 8 ) 两个式子： = ( 唬+ p ) ( p ) p t _ 口( p ) + 鸣( e ) s u ( 1 - 7 ) ( 1 - 8 ) 其中为各向异性材料的弹性常数，口和鸣为重建速率系数。e 当较小时式( 1 - 8 ) 可 以表示为： e t = a o + 口l p + 呸p 2 + ( 笱+ 鲥：) 勺 ( 1 9 ) 若令唬= l 而且p = 0 则式子( 1 - 7 ) 就成了胡克定律了。上面三个式子就构成了后继骨重 建模型研究的基础。 骨骼维持理论( b o n em a i n t e n a n c et h e o r y ) ，当骨出现微裂缝时进行修复的过程叫做骨 的维修过程，因此骨骼的重建可以认为是一个连续维修的过程。按照这个观点，骨在生 命周期中的反复的力学荷载使骨骼产生微观损伤，如果损伤积累达到一定程度，骨骼最 终会因疲劳而微断裂。骨骼重建就是修复微损伤。这无不表现出人体骨骼是千万年来进 化的最好结果，用最少的材料利用骨重建使骨结构达到了最大完整性。 设定局部重建目标函数q ( p ，9 ，盯) ，p 为表观密度，9 为骨材料的轴向取向角度，仃为 应力张量。在给定p 最小约束时进行q ( p ，0 ，盯) 的优化，发现q ( p ，0 ，盯) 的最可能的候选 者有两个，一个是应变能密度，一个是强度q = ( a ) 。盯为有效应力，仃，为有效压 缩造成折裂的应力。优化分析的结果表明，由此两个目标函数都能得到小梁骨按照主应 力迹线取向排列的结果，而且预计的表观密度为： p ：口6 ( 1 1 0 ) 其中a , b 为常量，而且有2 1 3 b 1 对应与刚性优化；1 2 b 3 5 对应与强度优化。 利用上面这些理论公式，定义日循环刺激为： 厂1 甲= k l 甲l ( 1 - 1 1 ) l 一 l l 匈j 其中k 和m 为常数，甲，为第i 种加载条件下的刺激量，d a y 为天数，吩为第i 种加载在 一天中的循环次数。这为骨骼维修理论的基础。 对于骨骼的表面重建的研究，主要是在最近的这几十年进行的。f r o s t 1 7 1 利用一个简 化的圆柱模型来模拟骨骼，说明长骨在到受轴向弯矩时的表现，最后得出的结论为，在 7 第1 章绪论 较凹的骨表面发生沉淀，在相对较为凸的表面发生吸收。c u r r e y 1 8 】等人在前人的理论基 础上，提出了自己的思想，认为应力对骨骼表面的压缩深度将对骨沉淀和骨吸收产生影 响。再后来f o r s t 1 明拓宽了这些理论，提出了一个基于局部应变和载荷的半定量分析方 案。 而第一个对骨骼生长的定量分析是基于压电效应、即力学效应产生电流。b a s s e s 等 人通过实验证明了正的电荷诱能引起骨骼吸收，而负电荷能导致骨骼沉淀。g j e l s v i k 2 0 】【2 1 】 等人b a s s e s 的基础上，提出了由应力状态所确定的极化矢量跟骨骼重建率相关。 然而，让大家最为熟悉和接受的理论是，在骨重建的过程中有应力或者应变为反馈 形式的生长平衡状态的存在。认为在骨细胞内存在着一个生理反馈的机制，当应力、应 变或者应变能密度超出某个阙值时，就会引起骨沉淀或者吸收的发生。c o w i n 2 2 等人提 出了一系列公式来解释骨重建现象，提出了受到周期性轴压缩载荷的骨重建模型。 m c n a m a r a 【2 3 1 等人提出了一个较为普遍认可的机械刺激和骨重建密度的数学公式，他们 用骨密度变化率来说明骨重建的过程： 粤：k ( s 一) ( 1 1 2 ) 一= 一- 、i i - ，q7 叫 式中，p 表示为骨的表观密度，用来表示骨重建中骨的形态；k 表示为表示骨重建速率 的系数为常量；s 表示的是力学刺激的值，可以是应力、应变和应变能的值；为力 学刺激平衡点的参考值。可以说该式子为描述骨骼重建最为常见和基础的数学模型公 式。 从以往骨重建模型的研究来看，相关的骨骼的应力与骨重建模型，不管是骨的内 部重建还是外部重建，它们的数学模型都是可以看成是一个带有反馈机制的模型，当外 界的刺激量达到一定水平时，骨骼会对该信号进行一个反馈，对骨骼材料的性质进行更 新。其中往往都是按照应力、应变或者应变能的值进行判断的。这样就可以利用有限元 法对骨重建进行一个近似的分析。 1 5 本文的研究内容和意义 1 5 1 本文的研究内容 本文的主要研究内容如下： 1 、在现有的骨支架降解方程基础上，构建了考虑应力影响因素的骨支架降解公式。 因为骨支架属于典型的多孔固体结构材料，而多孔固体材料具有性能主要取决于相对密 8 浙江工业大学硕士学位论文 度的特性，可以推导出骨支架的弹性模量和支架壁厚之间的关系式。描述了骨支架胞元 降解的过程，在该过程骨支架的弹性模量和支架壁厚之间的关系式相结合，就可以通过 有限元程序和u m a t 子程序来实现骨支架降解过程的模拟。把骨支架的胞元看成有限 元分析中的单元，因为描述骨支架胞元较为方便和简单，通过对胞元降解情况的描述， 就可以对整个宏观支架的降解情形进行说明。通过u m a t 定义这样单元的变化，就可 以对整个有限元模型进行分析计算。 2 、利用参考应变能密度理论模拟伴随骨支架降解过程中骨再生的过程。区别以往 的骨重建过程，伴随骨支架降解的骨重建，其所受的载荷情形更为复杂。由骨支架和新 骨组成一个骨支架系统的力学特性，将一同随着骨支架的降解和新骨不断生成而改变。 整个骨支架系统的力学特性的变化，又会影响骨支架的降解速率和新骨的生长速率。 3 、应用有限元软件和子程序来模拟上述的骨支架降解和再生的过程。通过选取不 同骨支架的初始孔径对分别对上述过程进行计算，得到相关的数据之后，分析不同几何 参数对骨支架降解行为和骨重建的过程影响。 1 5 2 “本文的研究意义 目前，国内对骨组织工程的研究主要集中在生物材料、制造工艺和生物学性能方面， 而对骨支架降解和重建相关的理论的研究则相对较少，骨组织工程其实就是支架降解和 新骨生长的过程，两个过程是即独立又相互紧密关联的两个过程，所以对骨支架降解和 新骨生长过程的模拟是很有必要跟意义。然而，骨再生的这个过程持续的时间周期很长， 是包含一系列复杂生命过程。若用体内试验研究的方法来进行相关的研究是很难进行 的，并且研究的花费也是巨大的。此外，体内试验，也很难用一种有效的机制去评判力 学特性。所以用计算机的手段来模拟，简化了这个复杂的过程，也减短了实验研究周期 长的问题。得到相关的分析结果，为以后的骨组织工程支架的开发作一些理论研究上参 考性的作用。 1 6 论文框架 本文一共有六个章节，主要的内容安排如下： 第一章是绪论部分。先对背景知识骨组织工程的基本概念做一个介绍，其次对以往 骨支架降解模型和骨重建模型进行简要的说明，最后阐述本论文研究的内容与意义。 第二章是骨支架降解模型的构建。主要内容为考虑应力影响骨支架材料降解率公式 9 第1 章绪论 的建立和对支架单元降解过程的分析，最后讲述了支架降解过程在有限元分析过程中的 实现。 第三章是对骨重建模型的研究。先是讲述了骨骼的应变能理论，再提出将参考应变 能密度理论与本论文的降解模型相结合，在有限元分析中的实现方法。 第四章是对骨支架降解和再生过程有限元的仿真计算，主要内容为对有限元的一些 基本理论和分析工具的说明和有限元模型的构建，包含三维几何模型的构建、材料赋值、 网格划分和载荷边界条件的设置，最后求解。 第五章是对第四章的求解结进行分析和讨论，主要对应力影响支架降解和不同几何 参数对骨重建结果的问题进行探究。 第六章是对文章的一个结论概括和对未来研究的展望。 l o 浙江工业大学硕士学位论文 第2 章骨组织工程支架降解模型 2 1 概述 骨组织工程支架是骨组织工程研究中的重点之一，而对骨组织工程支架的材料的研 究更是其中的重点和难点。目前应用最广泛的支架材料主要是具有良好的生物相容性、 可降解吸收并具有优良的力学性能的聚乙醇酸( p g a ) 、聚乳酸( p l a ) 以及它们的共 聚物( p l g a ) 等脂肪族聚酯。此外，通过羟基磷灰石( h a ) 与磷酸三钙( t c p ) 等磷 酸钙类的结合，开发出聚合物陶瓷复合材料，以改善生物材料的力学性能。本章的研究 内容是对生物可降解性聚合物支架的降解模型构建。 2 2 生物可降解性聚合物支架材料降解率公式的建立 2 2 1 常态下的材料降解 目前的研究表明生物可降解性聚合物材料在体内降解的主要方式可分为：化学降解 和生物降解刚，下面将对这两种降解情况进行简单的介绍。 生物可降解聚合物支架材料在体内化学降解是指在水分子的作用下聚合物高分子 材料水解变成一个个小分子单体，随着水解作用过程的进行，单体剥离材料母体，使母 体材料的质量减小。因为在实验室中容易制得与体液成分类似的培养液，在体外就能很 容易的模拟可降解聚合物材料在体内降解的情况。当可降解聚合物材料植入人体后，其 所处的环境，将是一个类似盐溶液环境，体液将会充满整个支架。盐溶液环境对水解的 进行是很有利的，首先支架会吸收水分，整个支架的体积发生变化。这是因为材料吸收 水分导致膨胀，该过程称为溶胀。随着体积的增大，材料内部就会产生孔隙。当达到一 定值时，材料的化学键发生断裂，形成不同大小的质量块，再随着水解作用的继续进行， 大的质量块会被分解成更小的片体，直到被分解成最小的分子单体。不同高聚物材料的 的化学键的大小也是有区别的，它们的水解活性存在着差异。它们之间的差异有时是巨 大的，酯键( p o l y ( e s t e r s ) ) 的半衰期长达几年，而酸酐( p o l y ( a r t h y d r i d e s ) ) 在水溶液中 的半衰期却为几分钟1 2 5 j ，高分子水解速率的不同，在很大程度是由到材料的聚合物主链 降解活性决定。水解的速率除了受主链降解活性影响外，还会受到其它多方面的影响： 第2 章骨组织工程支架降解模型 高分子材料的水解不是单一的反应过程，水解的同时会发生齐聚物和单体等无定型分子 链的重排。对于半结晶材料而言，其的结晶度会升高，而结晶度又会减缓高分子材料的 水解速度。在局部降解的产物累积有可能会引起该区p h 值的变化，而溶液p h 值的显 著变化会对水解的速率产生影响。因为降解所处的环境是人体内，所以人体内一些生物 活性物质的作用，这样高分子材料的降解过程就不是单一的化学降解了，而是受到生物 降解和化学降解两种共同作用下一起进行的结果【2 6 1 。 生物可降解性聚合物材料在体内的生物浸蚀过程又被称为材料的生物降解。参与其 中的生物活性物质主要有微生物、活性酶、脂质体以及巨噬细胞等 2 7 1 。生物降解的大致 过程为：当生物可降解性聚合物材料植入人体内后，人的免疫系统角度分析：当有外来 材料被植入以及材料的降解产物等异物刺激下必然会引起人体的炎症反应，这也是人体 的一种自我保护机制。在此过程人体会产生相应的细胞介质和酶，以此生成过氧化物阴 离子和自由基，材料的水解会受到这些生物活性物质的影响，有的会直接导致材料的化 学键的断裂，以此影响生物降解的进行。生物降解的过程中还存在这样的现象，一些降 解速率慢的材料的溶胀过程不是十分明显，早期的水解和生物活性酶等物质会对高分子 材料的表面造成腐蚀，将会导致材料上出现一些较深的洞孔，这样后期过程中，一些低 分子物质比如过氧化物和自由基等会借此进入材料的内部，这将引起材料的整体性腐 蚀，导致材料的降解速率提高。目前大量的研究说明，因为材料导入而引发的炎症反应 的程度不同和局部巨噬细胞的数量多少都跟高分子降解材料的降解速率有着很紧密的 关系。而人体的炎症反应的程度除了会受到材料本身性质、和个体差异等主要因素影响 以外，还会受到材料微观颗粒的表面形态、分子量大小、聚合程度等其他因素的影响 2 6 1 1 2 8 1 。 在降解过程中随着高分子聚合物材料的裂解，产生了大量的材料小片段齐聚物和单 体小分子物质，此时主要的表现在材料的平均分子量的下降，而当小分子颗粒的能量累 积到足够多的程度下，小分子颗粒就会离开材料母体结构扩散到周围体液环境中去了， 材料就出现失重和力学性能的改变1 2 9 1 。高分子降解下材料小分子微粒在人体内环境中的 扩散，遵循溶剂在溶液中的热力学扩散过程，也会受到生物运转系统的影响，例如巨噬细 胞吞噬作用等。 在化学降解机制方面，g o f e t i c h l 5 】和l a n g e r 等人提出了一个关于生物聚合物材料降 解的模型，他们认为材料的降解过程是与结晶度、疏水性、聚合物链的长度的水的溶解 扩散有关。日本京都大学a a d c h i l 6 】等人提出了另为一个降解模型，他们把水的溶解扩散 1 2 浙江工业大学硕士学位论文 当作最重要的降解因素。中山大学的金大萍等人对p l a h a 复合材料做了体内外降解 实验，认为复合材料在体内外的降解基本上是简单本体水解，体内降解速率较快是由于 血液流动及应力作用所致。 国内王惠敏7 1 等人提出了，以固液接触面积s 和溶解浓度差a c 为变量的溶解率r 公式： 灭：d v ：k s s a c( 2 1 ) m p 式中：后，为分解率常量，y 为溶解掉的体积，p 为材料的密度。 当支架植入体内后，体液会进入支架的孔隙，随着支架与体液的接触，首先支架材 料吸水发生膨胀和浸析，随后材料的主链受水溶液的作用导致的化学键断裂，形成一个 个大分子齐聚物片段。表现出的是支架分子量的变化，支架整个的结构形状不会发生变 化，该过程主要的影响因素为支架与体液接触的面积。而后一个个大分子齐聚物片段， 再近一步的被水解成小分子单体。这一阶段过程中，局部的材料溶解度影响这大分子齐 聚物片段的进一步变化。所以从化学降解机制看，以固液接触面积和溶解浓度差为具体 变量，还是可以较好的描述溶解率的变化的。 2 2 2 应力影响下溶解率变化 当生物可降解的支架植入体内后，将会受到复杂的应力影响，特别是在骨科中，骨 支架往往要承受较大的应力作用。有无应力的情况下生物可降解材料的降解机理是一样 的，两者的不同主要表现在溶蚀作用面积的不同。对于应力的影响从微观的层次理解， 材料在受到应力作用之后，发生一定的形变，产生应变能，而应变能会造成键长、键角 的变化，影响化学键的稳定性，从而加速了材料降解。从宏观方面看，在应力作用下， 支架内微小裂纹不断发展与扩张，固液接触面积的大小发生变化，从而使得降解速率变 大。 汤艳春等人，通过单轴压缩条件下岩盐溶解实验，得出溶解质量坍与轴向塑性应变 和溶解时间t 之间的变化规律。 聊( l , - - t , = 4 7 5 一鬲丽i 4 6 5 丽丽 ( 2 - 2 ) m ( 蹦) l 。嘞= 专( o 2 1 f + o 1 6 f 2 ) ( 2 - 3 ) 式中：c 为系数，s 为轴向塑性应变( ) 。 1 3 第2 章骨组织工程支架降解模型 对于生物可降解材料和岩盐而言，其受应力影响材料降解的机理是类似的，都是因为受 力而导致固液接触面积s 的大小发生变化，加速了降解的发生。而因材料的不同，其影 响的结果也有所不同，本文对以上两个式子加以改变，用以刻画支架溶解质量与轴向应 变和溶解时间之间的关系： m ( = r ( 嘞一而丽t 捌+ b 1 ( 2 4 ) 式中：口o 、岛、“d 为常数。 我们引用王惠敏等人提出的公式为原型，结合上面应力对降解影响的公式，提出新的在 应力作用下的支架溶解率公式： r ：坐一竺竺竺! ：二豆五函 ( 2 - 5 ) d t p 其中五应力影响的常系数，其中扒b 、c 、d 为材料相关的系数。式( 2 5 ) 为应力影响下 支架溶解率公式，与王惠敏等人提出( 2 1 ) 式子来描述支架降解率不同的是，根据骨 支架所属的特殊应力环境，引入了应力影响因子，更加全面的表现了骨支架降解的情形。 2 3 支架模型胞元定义和胞元降解过程分析 2 3 1 支架模型胞元定义 理想的骨支架为了提供必要的骨骼支撑作用和为骨成长细胞提供适应的生长环境， 其必须具有优良的多孔性能。骨支架是典型的多孔固体结构，多孔固体跟其他材料不同 的一个重要特性就是其相对密度( r e l a t i v ed e n s i t y ) p p ，即多孔材料的密度p 。除以制 造其固体材料的密度岛，其性能主要取决于相对密度，其权重超出了其他的影响因数。 骨支架的力学性能直接与孔穴的形状和结构相关【3 0 1 。可以把开孔泡沫体模型简单的认为 是棱长为，和壁厚为| i 的正方体结构( 图2 - 1 ) 。孔穴的相对密度p 。p 和棱边面积的二 次矩，与尺寸七和，建立的关系为： 生：) 2 ( 1 + 4 ) ( 2 6 ) p s l 式中，形态比率4 = h l ，正方棱柱取1 。 look4( 2 7 ) 1 4 浙江工业大学硕士学位论文 泡沫体的杨氏模量，可通过中点加载f 、长度为，的梁的线弹性挠曲来加以计算。 图2 1开孔泡沫材料的立方模型 标准梁理论得出的挠曲的挠度万与只3 易，成正比，其中b 为梁材料的杨氏模量。当对 泡沫材料施加单向应力时每条孔棱传递一个作用力f ，棱柱产生弯曲，整体结构的线弹 性则正比于用3 反，。作用力f 与远程压缩应力仃的关系为f o o o 1 2 ，应变s 与位移艿的 关系为印o c r l ，直接得出泡沫体的杨氏模量为【3 1 】： f ：里：掣( 2 8 ) sk 4 由此( 运用式( 2 6 ) 和式( 2 7 ) ) 有： r 等= c l ( 刍2 ( 开口孔穴)( 2 9 ) b sp s 式中：c l 包括所有的几何比例常数。正方棱柱，c l l 。 根据式( 2 6 ) 和( 2 9 ) 又有： 筹= 争4 ( 2 - 1 0 ) 随着支架在体内慢慢降解被吸收，整个支架的形状和结构也跟着变化，其力学性能 也发生变化，想要通过计算机仿真其过程的实时性变化很困难，并且计算量也是相当的 大。不过由多孔固体的