（材料学专业论文）明胶CaOSiOlt2gtTiOlt2gt生物活性材料的制备与研究.pdf

明胶一c a o s i 0 2 t i 0 2 生物活性材料 的制备与研究 摘要 与其它复合材料相比，有机一无机杂化生物材料是应用研究最 为广泛的一类，其主要用途在于修复和重建人体的硬组织，作为骨 修复或骨固定材料来使用。有机一无机杂化生物材料结合了有机组 分的柔韧性和无机组分的刚性，充分利用了无机组分或部分有机组 分的生物活性或降解性能，形成了具有综合使用性能的骨修复复合 材料。 实验以明胶( g e l a t i n ) 、y 一环氧丙基氧丙基三甲氧基硅烷 ( g p s m ) 、钛酸异丙酯( t i p t ) 及四水合硝酸钙( c a ( n 0 3 ) 2 4 h 2 0 ) 为原料，采用溶胶一凝胶法制备明胶c a o s i 0 2 t i 0 2 有机一无机杂化 材料。无机系统为材料提供化学稳定性、生物活性和机械强度，明 胶则可以使材料具有一定的韧性和生物降解性。 明胶一c a o s i 0 2 一t i o ：杂化材料的结构特点是由明胶通过其氨基 酸的端基与硅烷水解开环后的端基相连，而硅烷的另一端则经过水 解缩聚反应与钛酸异丙酯水解缩聚后形成无机网络，c a 2 + 离子以离子 键与无机网络相结合，材料呈非晶态，具有微孔结构。 明胶一c a o s i 0 2 t i 0 2 杂化材料具有较高的生物活性，在模拟体液 中一周内就有数量较多的羟基磷灰石晶体析出。借助x r d 、s e m 和 e d s 分析得出，钙含量的增加提高了材料在模拟体液中表面生成磷 灰石的能力，经过对材料的生物活性机理的讨论，得出了合理的解 释，在模拟体液中c a 2 + 离子与h ，o + 离子发生交换反应是羟基磷灰石 成核的关键，所以钙含量的增加有利于提高材料的生物活性。钛含 量对生物活性的影响较复杂，钛含量的增加一方面提供了促进磷灰 石成核的t i o h 基团，另一方面又降低了材料的比表面积从而减少 了磷灰石的成核位置。 明胶一c a o s i 0 2 t i 0 2 杂化材料具备一定的生物降解性。通过测定 材料在t r i s 缓冲液中随时间的质量损失并对其进行分析得出，明胶 相对含量越高的材料降解速度越快，明胶是决定材料降解速度的关 键因素。经过讨论得出，材料的降解性与明胶的结构和性质有关。 明胶一c a o s i o ：t i 0 2 杂化材料显示较高的弯曲强度、低的弹性模 量及一定的柔韧性。通过对材料力学性能的测试，分析了钛含量、 g p s m 含量对材料断裂应力、应变及弹性模量的影响。钛含量的增加 使材料的弯曲强度增加，断裂应变减小，相应的弹性模量增大。g p s m 含量的减少、明胶相对含量的增加则使材料的断裂应变有显著的提 高，从而降低了材料的弹性模量，提高了材料的柔韧性。适当的调 节钛含量及g p s m 与明胶的相对含量可以得到与人体松质骨类似力 学性能的杂化材料。 选择合适的原料组成，经过合理的制备工艺过程，可以制得具有 较高生物活性、一定的生物降解性及与人体松质骨相似力学性能的 杂化材料，这种材料有望成为一种新型的骨修复材料。 关键词：溶胶一凝胶法，有机一无机杂化材料，骨修复，生物活性， 生物降解性 p r e p a r a t i o na n ds t u d yo f g e l a t i n c a o - s i 0 2 一t i 0 2b i o a c t i v eh y b r i d a b s t r a c t c o m p a r e d w i t ho t h e r c o m p o s i t e s ，o r g a n i c i n o r g a n i c b i o a c t i v e h y b r i d sw e r em o r ew i d e l yr e s e a r c h e d t h e s eh y b r i d sw e r em a i n l y a p p l i e di nt h er e p a i r i n ga n dr e b u i l d i n go fh u m a nh a r di s s u e t h e yw e r e u s e da sb o n er e p a i r i n go rb o n ef i x i n g m a t e r i a l s o r g a n i c i n o r g a n i c b i o a c t i v eh y b r i d si n t e g r a t et h ef l e x i b i l i t yo fo r g a n i cc o m p o n e n t sw i t h t h er i g i d i t yo fi n o r g a n i cc o m p o n e n t s ；m a k et h eb e s to ft h eb i o a c t i v i t y a n db i o d e g r a d a b i l i t yo fo r g a n i co ri n o r g a n i cc o m p o n e n t s a l lo ft h e s e m a d et h eo r g a n i c i n o r g a n i cb i o a c t i v eh y b r i d sb e c o m ean o v e lt y p eo f b o n e r e p a i r i n gc o m p o s i t e s w h i c hh a v et h e i n t e g r a t i v e s e r v i c e p e r f o r m a n c e g e l a t i n c a o s i 0 2 一t i 0 2h y b r i dw a ss y n t h e s i z e dt h r o u g hs o l g e l p r o c e s s i n gs t a r t i n gf r o mg e l a t i n ，y - ( g l y c i d o x y p r o p y l ) t r i m e t h o x y s i l a n e ( g p s m ) ，t e t r a i s o p r o p y l t i t a n a t ef t i p t ) a n dc a l c i u mn i t r a t e t h e i n o r g a n i cs y s t e mo f f e rc h e m i c a ls t a b i l i t y ，b i o a c t i v i t ya n dm e c h a n i c a l s t r e n g t hw h i l eg e l a t i nm a k et h eh y b r i df l e x i b l ea n db i o d e g r a d a b l e i tw a sc o n c l u d e dt h a tg p s mw a sg r a f t e dt ot h ea m i n oa c i de n do f g e l a t i nc h a i n s a tt h ee p o x ye n d ，a n dt h eg r a f t e dg p s mm o l e c u l e s f o r m e dc r o s s l i n k st h r o u g hh y d r o l y s i sa n dc o n d e n s a t i o no ft h em e t h o x y s i l a n e g r o u p s a tt h eo t h e re n d t h e nas i l i c aa n dt i t a n i cn e t w o r k ( - 【s i o t i 卜n ) f o r m e d w i t hw h i c ht h ec a l c i u m i o n s ( c a 2 + ) i o n i c a l l y b o n d e d i tw a si n d i c a t e dt h a tt h eg e l a t i n c a o s i 0 2 一t i 0 2h y b r i dh a da a m o r p h o u sa n dp o r o u ss t r u c t u r e i nt h es t i m u l a t e db o d ys o l u t i o n ( s b f ) ，an u m b e ro f h y d r o x y a p a t i t e i i i c r y s t a l sa p p e a r e do nt h es u r f a c e so ft h eg e l a t i n - c a o - s i 0 2 - t i 0 2h y b r i d s ， w h i c hi n d i c a t e dt h e i rh i g hb i o a c t i v i t y i tw a sc o n c l u d e dt h r o u g hx r d s e ma n de d st h a tt h ei n c r e a s i n go fc a l c i u mw o u l di m p r o v e dt h eh a i n f o r m a t i o no ft h eh y b r i d s s u r f a c e si ns b f t h i sw a sr e a s o n a b l y i n t e r p r e t e da f t e rd i s c u s so nt h eb i o a c t i v i t ym e c h a n i s mo ft h eh y b r i d t h ei o n i ce x c h a n g eb e t w e e nc a ”a n dh ，o + w a st h ec o m m i t t e ds t e pi n t h ep r o c e s so fh af o r m a t i o ni ns b f s oi n c r e a s i n go fc a l c i u mc o n t e n t r e s u l t e di nt h ei m p r o v e m e n to fb i o a c t i v i t yo ft h eh y b r i d t h ee f f e c to f t i t a n i u mc o n t e n to nb i o a c t i v i t yw a sal i t t l ec o m p l e x t h ei n c r e a s i n go f t i t a n i u mc o n t e n ts u p p l i e dm o r et i o hg r o u pt op r o m o t ei n f o r m a t i o no f h a b u td e c r e a s e dt h es p e c i f i cs u r f a c ea r e ao ft h eh y b r i da n d s e q u e n t i a l l yd e c r e a s e dt h en u c l e a t i o ns i t eo nt h eo t h e rh a n d g e l a t i n c a o - s i 0 2 一t i 0 2h y b r i dw a sp r o v e dt ob eb i o d e g r a d a b l e i t w a se d u c e dt h o u g ht e s t i n go fw e i g h tl o s so ft h eh y b r i ds o a k e di nat r i s b u f f e rs o l u t i o nt h a tt h eh y b r i d sw i t hh i g h e rg e l a t i nr a t i oh a dh i g h e r d e g r a d a t i o ns p e e d i no t h e rw o r d s ，g e l a t i nw a st h ec r i t i c a lf a c t o rw h i c h d e c i d e dd e g r a d a t i o no ft h i sh y b r i d p d m s c a o s i o ，t i o ，h y b r i ds h o w e du n i q u em e c h a n i c a l p r o p e r t i e s s u c ha s h i g hb e n d i n gs t r e n g t h ，l o we l a s t i c m o d u l u sa n d s u i t a b l ef l e x i b i l i t y t h ee f f e c t so fc a l c i u mc o n t e n ta n dg p s mc o n t e n t o nt h eb e n d i n gs t r e n g t h ，f r a c t u r es t r a i na n dy o u n g sm o d u l u so fh y b r i d w e r e a n a l y z e db ys o m em e c h a n i c a lt e s t i n g b e n d i n gs t r e n g t h a n d f r a c t u r es t r a i ni n c r e a s e da n dd e c r e a s e dr e s p e c t i v e l yw i t h i n c r e a s i n g t i t a n i u mc o n t e n t ，w h i l et h ey o u n g sm o d u l u si n c r e a s e da c c o r d i n g l y t h e d e c r e a s i n go fg p s mc o n t e n ta n di n c r e a s i n go fg e l a t i nr a t i oo b s e r v a b l y i n c r e a s e df r a c t u r es t r a i ns ot h a te l a s t i cm o d u l u so fh y b r i dw a sa v a i l a b l y r e d u c e da n dt h eh y b r i db e c a m em o r ef l e x i b l e h y b r i dw i t hs i m i l a r m e c h a n i c a lp r o p e r t i e st oh u m a nc a n c e l l o u sb o n ew o u l db eo b t a i n e db y a d j u s t i n gt h ec o n t e n t so ft h e r et w oc o m p o n e n t sb e f i t t i n g l y p d m s c a o - s i 0 2 一t i 0 2h y b r i dw i t ha p p r o p r i a t ec o m p o s i t i o n s y n t h e s i z e dt h r o u g h r e a s o n a b l e p r o c e s s w o u l do b t a i ne x c e l l e n t b i o a c t i v i t y ，f i n eb i o d e g r a d a b i l i t ya n da n a l o g i c a lm e c h a n i c a lp r o p e r t i e s w i t hh u m a nc a n c e l l o u sb o n e w h i c hw o u l dm a d ei tan o v e lk i n do fb o n e i v r e p a i r i n gm a t e r i a l s k e yw o r d s ：s o l - g e l p r o c e s s ，o r g a n i c i n o r g a n i ch y b r i d ，b o n e r e p a i r i n g ，b i o a c t i v i t y ，b i o d e g r a d a b i l i t y v 陕西科技大学硕士学位论文 原创性声明及关于学位论文使用授权的声明 原创| 生声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本 论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方 式标明。本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名：邀函辇 日 期：! ! ! ! 生! 旦 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解陕西科技大学有关保留、使用学位论文的规定， 同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子 版，允许论文被查阅和借阅；本人授权陕西科技大学可以将本学 位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影 印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：獬导师签名 明胶- - c a o s i 0 2 t i 0 2 生物活性材料的制备与研究 1 文献综述 1 1 生物医用材料概述 1 1 1 生物医用材料发展史 生物医用材料( b i o m e d i c a lm a t e r i a l s ) 是用于和生物体系统结合，以诊断、 治疗、修复或替换生物体中的组织、器官，或增进、恢复其功能的材料，又称 为生物材料( b i o m a t e r i a l s ) 【l i 。 医用材料的发展并不是一个新的课题，人类应用生物材料的历史，可以 追溯至远古。据文献报道，在公元前约3 5 0 0 年，古埃及人就利用棉花纤维、 马鬃作缝合线缝合伤口。1 5 5 0 年的医学文献中有使用金属作为生物材料的记 载。1 9 世纪，菲齐克证实，由动物组织制成的缝线可在体内被吸收，提出了可 吸收生物材料的概念。1 8 9 2 年德雷斯曼使用可生物吸收的石膏填骨缺损，这是 无机材料植入人体的最早实例。近代生物材料的发展，始于2 0 世纪3 0 年代， 6 0 年代以后发展迅速m 。 早期的生物材料主要是人工合成材料，直到2 0 世纪8 0 年代中期，生物材 料还被定义为是一类无生命的材料。8 0 年代末，随着生物技术研究的进展，人 们对生物材料研究的不断深入，发展了生物衍生材料、杂化人工组织和人工器 官等。近二十年来，人类己开始将生物技术应用于生物材料的研制。在材料结 构与功能设计中引入生物支架和活体细胞，也就是利用生物要素和功能去构成 所需要的材料1 3 4 1 。 医用材料的研究生产是一个高技术领域，也是一个高附加值的产业，生物 医用材料的价格甚至超过宇航用材料的平均价格。因此发达国家无不把生物医 用材料领域当成重点发展对象。正是由于生物材料具有广阔的市场、巨大的经 济效益和社会效益，从而引起了人们的极大关注，美国、日本、欧洲等都投入 了大量的人力和物力加以研究和开发，以期在这个世纪能在该领域处于领先地 位。 1 1 2 生物医用材料分类 通常按材料的组成和性质将生物医用材料分类为医用金属材料、医用高分 子材料、生物陶瓷和生物医学复合材料。按用途可分为：骨、牙、关节等骨骼 ( 硬组织) 系统的修复和替换材料；人工心瓣膜、血管等心血管系统材料；另 外还有医用膜材料、组织粘合剂和缝线材料、药物释放载体材料等等。 根据材料在生理环境中发生的生物化学反应的水平，可以将生物材料分为 陕两科技大学硕十学位论文 三种： a 生物惰性材料，是指在生理环境中能稳定保持，或长期暴露于生理环境 中仅发生轻微，或者甚至不发生化学变化的材料。主要有合成的非降解高分子 材料、医用金属和合金、氧化铝和医用碳素等近于惰性的生物陶瓷，以及近于 惰性的生物医用复合材料等。 b 生物活性材料，是指可诱发或调节特殊生物活性的材料。通常指在植 入生物体内后，可在材料界面上诱发特殊的生物反应，导致材料和组织间形成 键性结合的材料。主要有生物活性陶瓷及生物活性复合材料。 c 生物可降解和吸收的材料，是指在生理环境中可全部或部分被降解和吸 收的材料。伴随着材料的降解吸收，新生组织将逐步进行替代。这类材料或通 过控制其降解吸收速率，使之与天然组织的生长替代相匹配而发生作用，或起 到一种激励天然组织长入的“骨架”作用，这个骨架可最终被吸收或者部分保 留，但已经使得天然组织长入其中。可降解和吸收的生物材料主要有可吸收医 用复合材料、可生物降解和吸收的高分子材料以及生物衍生材料等【6 ”。 1 2 骨修复材料的研究概况 1 2 1 天然骨的结构与性质 人体硬组织是具有复杂微结构的陶瓷一有机物的复合体。正常骨组织是由 细胞、纤维和基质组成的。骨是一种密实的具有特殊连通性的硬组织，其中水 的含量较少，约为2 0 - 2 5 。剩下的固体物质中有机物占4 0 ，包括：骨胶 原蛋白、蛋白多糖、非胶原蛋白( 骨钙素、骨形态发生蛋白、唾液酸蛋白质、 软骨钙素、碱性磷酸酶、骨粘连素、含r g d 蛋白、骨生长因子、血浆蛋白及 磷蛋白等) ，有机质决定了骨的弹性和韧性；无机盐约占6 0 ，主要包括无定 形态磷酸钙、羟基磷灰石( h a ：c a lo ( p 0 4 ) 6 ( o h ) 2 ) 、磷酸钙、碳酸钙、柠檬酸 钙、磷酸镁、磷酸氢钠以及各种微量元素，骨中无机盐以磷厌石为主，无机盐 决定了骨的硬度。胶原( c o l l a g e n ) 在骨组织中以骨胶纤维的形式存在，属i 型胶原蛋白，其纤维直径在1 0 0 2 0 0 0 n m 之间变化，纤维与纤维之间存在平行 或编织两种排列方向。骨盐主要以针状结晶羟基磷狄石以及无定形磷酸钙的形 式连续而不均匀地分布在胶原基质上，针状结晶羟基磷狄石长约4 0 6 0 n m ，宽 约2 0 n m ，厚约3 - 5 n m t ，。l 。胶原本身是低模量、高韧性的基体，而羟基磷灰石 则具有较高的模量和强度，它们按照一定规律的排列构成了骨组织特有的、结 构复杂的天然有机一无机复合纳米结构t 10 “】。 骨包括外层的骨密质和内层填充的骨松质，骨密质致密而坚硬，而骨松质 明胶一c a o s i 0 2 t i 0 2 生物活性材科的制备与研究 疏松如蜂窝。人工骨松质除了生物相容性( 支持细胞粘合和生长并可生物降解) 的要求外，也需要具有与骨松质有相似的力学性能( 压缩强度5 m p a ，压缩模 量5 0 m p a ，抗拉强度1 2 m p a ，断裂应变5 7 ，弯曲强度1 0 2 0 m p a ，杨式 模量5 0 5 0 0 m p a ) 1 1 2 1 。 1 2 2 骨修复材料及其发展 a 骨修复材料概述 、 人体硬组织修复材料是替补、修复人体硬组织的生物材料，广泛应用于骨 外科、整形外科及牙科领域。其研究和开发是全球关注的课题，是生物材料研 究中一个非常活跃的领域。 对于病变组织的修复与替换，l 临床上主要采用生物材料进行治疗。随着材 料科学技术和l 临床医疗技术的发展，生物材料的研究和应用越来越深入和广 泛，其市场需求量也愈来愈大，尤其是近三十年来，生物材料每年以l o 的速 度增长。例如硬组织替换，随着世界人口老龄化的现象越来越严重，老年人群 中常见的骨质疏松常常带来骨折等并发症；由于各种骨科疾病，如肿瘤、骨髓 炎及骨关节病等疾病带来的骨组织的病变或缺损等，以及由于治疗其它疾病药 物带来的副作用，据报道，在2 0 0 3 年我国流行的s a r s 对患者使用激素类药 物治疗，己经陆续发现患者留下骨质疏松或股骨头坏死等后遗症；解决上述临 床问题，均需要应用骨替换材料。根据我国卫生部的统计资料，我国因为损伤 而住院的人数年增长率达7 3 ，住院人数位居世界第二位，己成为一个社会 问题。因此对骨替换、填充或修复的材料的需求是非常大的。临床上，由于自 体骨来源有限，同种异体骨存在来源有限、免疫原性的问题，不能满足临床应 用的需求，为了解决临床上骨替换材料需求，各种人工合成生物材料应运而生， 用以替换受损或者需要修复的硬组织部位“j 。 骨和关节系统及生物机体环境的复杂条件对修复材料提出了许多要求，要 求其具有多项性能，如力学性能、生物学性能及热学性能等。 1 ) 生物学性能 ( 1 ) 材料必须能够植入或结合到生体的有机组织内。 ( 2 ) 生物相容性，可与骨直接进行化学结合，不阻止骨细胞在其表面的正 常活性或干扰其周围骨细胞的自然再生过程，并且对生体应无毒害、无刺激性、 无致突变作用。 ( 3 ) 与生体有良好的亲和性，材料应能与生体组织发生牢固的化学键合。 ( 4 ) 生物降解性，在一定时间内被宿主骨代替，不影响骨组织的修复。 ( 5 ) 诱导再生性，通过自身或添加骨诱导因素，刺激或诱导骨生长。 陕两科技大学硕十学位论文 2 ) 力学性能 材料的机械性能应与修复部位骨组织相适应。如果材料的强度远低于生物 组织的强度，则修复后很难发挥与生物组织相似的功效，或者在受外力作用时 因受力过大而导致材料先破坏；如果材料的强度远高于生体组织的强度，受力 过大时则会引起生体组织的损伤。作为骨修复材料，应同时保证材料的强度及 韧性与所修复部位骨组织相似。 3 ) 热学性能 ( 1 ) 材料与生体组织有相同或相近的热膨胀系数。 ( 2 ) 热传导系数与生体材料相同或相近 4 ) 成形及使用方面的性能 能形成生体组织修复所要求的形状大小并可进行加工处理，便于消毒。 b 骨修复材料分类 从目前的发展水平看，现代骨修复材料主要有金属材料、无机陶瓷材料、 有机高分子材料和复合材料+ 19 1 四大类。 1 ) 金属及其合金 最早被人类用于修复硬组织的生物材料是金属，其应用可追朔到公元前 4 0 0 5 0 0 年。上世纪3 0 年代，随着镍钻合金、不锈钢、钛及钛合金的相继开 发成功并在骨、齿科临床治疗中得到成功应用，从而奠定了金属材料在整个生 物医用材料中的重要地位m 】。经过长期的研究和i 临床的筛选，能够满足在人体 生理环境条件下长期服役的金属材料主要有医用不锈钢、医用钻基合金、医用 钛和钛合金、医用贵金属等。在金属材料中，医用钛及其合金已经成功地应用 于骨的植入与修复。金属钛( 钛合金) 的比重与人骨相近，生物相容性好、强 度高，组织反应轻微，是合金中较好的植入材料。 直到现在，金属类生物医用材料仍为不可缺少的材料，特别是它的高强度、 耐疲劳和易加工等优良性能，使其在骨齿科l 临床治疗中一直起着非常重要的作 用。 金属类硬组织修复材料的不足之处是与宿主骨结合强度差，在长期的临床 应用中金属材料因不具有生物活性，植入人体后难以形成牢固的结合，要靠机 械或粘结方法进行固定( 如通过螺纹、粗糙表面、骨水泥等) ，由于材料与宿 主骨界面存在不均匀应力而形成应力屏障，易于导致骨吸收而使植入材料松动 甚至脱落l 。有时在植入体内后还需二次手术取出，增加了患者的痛苦。此外， 有的金属材料由于电化学作用会在体内受到体液的腐蚀，导致强度下降，同时 还会释放出对人体有害的会属离子，从而降低了材料的生物安全性。医用金属 明胶- - c a o s i 0 2 - t i 0 2 生物活性材料的制备与研究 生物材料的上述缺点使其不能很好的满足临床治疗的要求，从而限制了其应 用。采用离子注入、表面涂层等进行金属表面改性是当前医用金属材料开发的 一个方向。 2 ) 无机陶瓷材料 目前用于骨修复的生物活性无机材料主要有生物活性陶瓷、生物活性玻璃 及生物活性微晶玻璃。 ( 1 ) 生物活性陶瓷 生物活性陶瓷在体内有一定的溶解度，能释放对机体无害的某些离子，能 参与体内代谢，对骨质增生有刺激或诱导作用，能促进缺损组织的修复。 生物活性陶瓷主要包括羟基磷灰石( c a 10 ( p 0 4 ) 6 ( 0 h ) 2 ，h a ) 、b 磷酸三钙 ( d - t c p ) 等磷酸钙类陶瓷 2 2 - 2 4 】。该材料与其它生物材料显著不同之处在于它 的化学成分与人体骨的无机质成分极为相近。已有研究表明人体骨的矿物相为 羟基磷灰石，约占骨组织7 0 左右，早在1 9 7 4 1 9 7 5 年美日两国同时研制h a 。 羟基磷灰石具有优良的生物相容性，植入生物体内不仅能传导成骨，而且能在 3 - 4 周与新骨形成键合。h a 是一种典型的生物活性陶瓷。 d - t c p 与羟基磷灰石的化学组成比较相近，但由于晶体结构与c a p 的差 异，b t c p 在体液中的溶解度远高于羟基磷灰石，是一种可生物降解的硬组织 植入材料。b t c p 在体内的降解过程主要是体液作用下分解为小颗粒，被吞噬 细胞迁移至临近组织，并被全部或部分吞噬的过程。d t c p 的生物降解可为新 生骨组织的生长提供c a 、p 元素，促进骨骼形成，故认为是一种生物活性材料。 生物活性陶瓷的主要缺点在于力学性能较差，尤其是抗弯强度和韧性指标 较低，限制了它在负重部位的使用。这些年来，羟基磷灰石、磷酸三钙为主要 成分或表面成分的生物活性复合材料的研究发展较快。 ( 2 ) 生物活性玻璃 针对惰性生物材料在l 临床应用中出现的诸多问题，1 9 6 9 年美国f l o r i d a 大 学的l l h e n c h 教授成功研制出生物玻璃l 。该材料与以往惰性生物材料不 同之处是在生物体内的生理环境中可以通过一系列的化学及生物学反应而在 材料表面生成与骨中无机矿物十分类似的低结晶度碳酸羟基磷灰石 ( c a s ( p 0 4 ，c 0 3 ) 3 0 h ，h y d r o x y - c a r b o n a t e a p a t i t e ，简称h c a ) 层，通过此层可 以与宿主骨形成牢固的化学性结合，从而显著提高了植入材料与骨的结合强 度。h e n c h 由此提出了“生物活性材料( b i o a c t i v em a t e r i a l s ) ”的概念：生物活 性材料是指可以在材料界面诱发特殊的生理响应，从而导致材料与组织之间形 成化学结合的材料。 陕西科技大学硕十学位论文 所谓生物活性玻璃( 2 6 m l ，主要是指含有c a o 和p 2 0 5 的玻璃，而在磷氧化 物中( 如p 2 0 3 、p 2 0 4 、p 2 0 5 ) ，只有p 2 0 5 才能形成玻璃。已经证明和晶态p 2 0 5 一样，磷氧玻璃的基本结构单元是磷氧四面体( p o t ) ，一个磷氧四面体中有一 个带双键的氧，它们的多面体都是以桥氧相连接。带双键的磷氧四面体是p 2 0 5 玻璃中的不对称中心，它是导致磷酸盐玻璃粘度小、化学稳定性和热膨胀系数 大的主要原因。 ( 3 ) 生物活性微晶玻璃 自从h e n c h 发明了n a 2 0 c a o s i 0 2 p 2 0 5 四元系统生物玻璃并提出“生物活 性材料”的概念后，世界各国的材料研究者从不同的角度对生物活性玻璃的组 成范围、结构和性能进行了深入的研究，同时也针对4 5 s 5 生物活性玻璃的不 足之处开发了一些新型的生物活性材料，如生物活性微晶玻璃1 2 9 - 3 1 。所谓微晶 玻璃是通过对玻璃进行一定的热处理使其发生有控制的析晶，从而形成一种含 有大量均匀分布微晶体的多晶固体材料，是一种多相复合材料，又称为玻璃陶 瓷( g l a s s c e r a m i c s ) 。对含有磷灰石或磷酸三钙微晶，或在生理环境下生成羟 基磷灰石表面层的微晶玻璃都称为生物活性微晶玻璃，它具有不同程度的表面 溶解能力，生物相容性好，植入骨内能直接与骨结合，由于微晶玻璃综合了玻 璃和陶瓷材料的共同优点，使材料可以具有同组成的单纯玻璃或陶瓷所不具备 的优异性能，是新一代的人体硬组织修复材料。 较具代表性的骨修复用生物活性微晶玻璃材料有c e r a v i t a l 生物活性微晶玻 璃 j 2 l 、a w 生物活性微晶玻璃3 4 | 和b i o v e r i t 生物活性微晶玻璃 35 l 。 3 ) 有机高分子材料 传统的高分子骨修复材料有聚乙烯、聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯p m m a 等， 二十世纪六十年代科学工作者开发出生物相容性良好的合成可降解吸收聚合 物。这种材料在一定的时间内( 几天、几周或几个月) 能保持其强度，然后逐 渐降解，变成组织相容的物质而被活性组织吸收并被愈合的组织所取代。目前， 骨修复用到的最重要的可吸收聚合物有聚乙醇酸( p g a ) 、聚乳酸( p l a ) 、聚 左旋乳酸( p l l a ) 、聚d l 丙交酯( p d l l a ) 、聚二恶烷( p d s ) 等。 就医用高分子硬组织修复材料而言，虽然具有易加工、挠性好和重量轻等 优点，但同时具有力学强度不高、易老化而导致其理化及力学性能变差等缺点， 此外，高分子材料长期植入体内有时会释放出单体物质，对健康有一定影响。 可吸收聚合物本身的力学性能不高，通过自增强的方法可提高其强度及模 量，但这也仅限于应用于一些非承重部位的修复”，。 4 ) 复合材料 明胶一c a o s i 0 2 t i 0 2 生物活性材料的制备与研究 生物医用复合材料是由两种或两种以上的金属材料、无机非金属材料或高 分子材料相互复合或者同类复合构成的，它不仅兼具组分材料的性质，而且可 产生原组分所不具备的特性，主要用于人体组织的修复和器官的替代。采用多 种材料复合的方法能够克服单一材料的某些缺点，获得更好的使用性能。例如 将高分子材料与金属材料进行表面涂层复合，既可以保持金属材料的高机械性 能，也能够发挥高分子材料防腐蚀、生物相容性好的特点。利用高分子材料纤 维自增强复合材料可以获得高强度的韧带和骨骼修复材料。 现有的复合骨修复材料主要有h a 无机复合材料( h a t c p 复合材料、 h a h a 晶须复合材料、h a 生物活性玻璃复合材料、t c p h a b g 多孔生物医 用复合材料) ，h a 天然生物高分子复合材料( h a 纤维蛋白复合材料、h a 明 胶复合材料) 和生物有机一无机合成复合材料。 虽然目前生物医用复合材料在生物材料市场所占份额很小，但复合材料优 异的可设计性使其可采用结构仿生，从而获得结构和性质类似于人体组织的人 工替代和修复材料，为生物医用材料研究和发展开拓了一条广阔的途径。 与其它复合材料相比，有机一无机复合生物材料是应用研究最为广泛和深 入的一类，其主要用途在于修复和重建人体的硬组织，作为骨修复或骨固定材料 来使用。有机一无机复合生物材料结合了有机组分的韧性和无机组分的刚性 充分利用了无机组分或部分有机组分的生物活性或降解性能形成了具有综合 使用性能的骨修复复合材料。 1 2 3 骨修复材料的生物活性机理 o h t s u k i 等认为，作为骨替代品的生物活性玻璃和生物活性微晶玻璃表面 含有的c a ”离子和残留在材料表面的一层s i o h 团是形成磷灰石沉淀的关键 物质，因为c a 2 + 离子能增加磷厌石形成沉淀物的饱和度，而s i o h 团为成核提 供了空位。对于含硅生物玻璃，其作用机理分五步进行【| ，1 ： a 材料表面的c a 2 + 离子与溶液中的h + 或h 3 0 + 离子发生离子交换形成表 面硅羟团，同时导致溶液p h 值升高： ；s i o c a ”+ h + ( 或h 1 0 + ) 一! s i o h ( 硅羟团) + c a ” 该阶段由扩散控制，反应速度与反应时间t 的1 2 次方成正比： 5 水分子直接攻击材料中的一s i 一0 一s i ；骨架，导致断键并在材料表面 形成硅羟团： ! s i o s i = + h 2 0 一e s i 一0 h + 0 h s i ； 该阶段由界面反应控制，反应速度与反应时间t 的1 0 次方成j 下比。随着水分 子不断进入材料网络，从而形成含水硅酸凝胶s i ( o h ) 4 层； 陕两科技大学硕士学位论文 c 硅酸凝胶层发生脱水及聚合在材料表面形成富s i 0 2 多孔胶体层： o h0 ho ho h iiii h o s i o h + o h s i o h h o s i o s i o h + h 2 0 ： l ii1 0 h0 h0 h0 h dc a 2 + 和p 0 4 n ( h p 0 4 2 - ) 从材料内部不断通过结构疏松的富s i 0 2 胶体层 向材料表面迁移，并在其上形成富c a o p 2 0 5 薄层，然后无定型的富c a o p 2 0 5 薄层从溶液中吸收c a 2 + 和p 0 4 知； e 无定型的富c a o p 2 0 5 薄层从溶液中吸收o h 。，c 0 3 2 和f _ 离子析晶形成 含羟基、碳酸根离子或氟离子的磷灰石层。 1 2 4 骨修复材料的生物活性评价方法 a 生物材料的活性度 研究发现不同的生物活性材料，其键合机理和键合速度差异显著，据此 h e n c h 将生物活性材料按其生物活性度分为两个等级：是a 级生物活性材料， 该材料具有高活性度，不仅能与骨发生键合，而且能与软组织发生键合：另一 是b 级生物活性材料，该材料具有低生物活性度，只能与骨发生键合【4 叭。生 物材料的生物活性度可用，b 来表征： i b = 1 0 0 t( 1 - 1 ) t 一5 0 骨一材料界面发生键合所需要的时间 由上式可知t 越小，b 越大，该生物活性材料的生物活性越高。生物活性 度的研究有利于拓展生物活性材料在i 临床上广泛而有目的的应用。表1 1 给出 了目前临床上使用的各种生物活性材料的活性度、活性度等级及细胞反应情 况。 表卜l 各生物材料的生物活性 t a b 1 1t h ea c t i v i t i e so f b i o m e d i c a lm a t er i a l s 明胶一c a o - s i 0 2 t i 0 2 生物活性材科的制备与研究 b 体外模拟实验( i nv i t r o ) 选择具有一定p h 值的溶液，如去离子水、生理盐水、含有有机酸盐的缓 冲溶液、含酶或氨基酸溶液、模拟体液等，模拟生理环境。常用的体外模拟人 体溶液有两种：t r i s 缓冲液和s b f 模拟体液。改变溶液的酸度、浓度、温度、 组成、固液比例等试验条件，研究各类材料的反应过程和反应机理l 。 体外细胞学试验是观察各种离体细胞在陶瓷表面附着或增殖、形态变异、 吞噬反应、有无诱发或抑制反应的重要方法，它可以提供生物材料的生物相容 性及生物活性等信息一i 。 体外模拟试验不能代替体内植入试验，但此法具有可以有目的的设计试验 系统，选择试验参数，试验条件容易控制，重复性好以及可以同时监测大批试 样等优点，目前仍被广泛应用。 e 体内模拟实验( i nv i v o ) 将生物材料样品植入动物体内建立动物实验模型，利用x 射线显微摄影 术、扫描电镜、透射电镜等手段观察植入样品的超微结构、界面区分布、结构 变化等，通过不同的植入剂量的对比实验来作动物的组织病理分析，并与参照 材料引起的反应水平来对比判断 4 5 一，j 。 d 细胞培养实验 细胞培养实验是用来评价研究骨组织在材料中的生长情况的，但近年来也 被用于评价生物材料的生物活性、生物相容性和生理毒性，它是介于体外模拟 实验与体内模拟实验之间的一种实验，如h o h g u s h i 和c l o t y 等在细胞培养之 前将a w 微品玻璃材料进入模拟体液中获得磷灰石表面层后，用幼鼠颅盖骨 细胞以及成骨骨髓细胞培养不同天数后发现，磷灰石表面层能促进细胞活性， 对骨髓细胞的繁殖、分化也有积极的作用，表明该材料具有良好的生物活性和 生物相容性14 “5 0 l 。 1 2 5 有机一无机生物活性杂化材料研究现状 杂化材料是继单组分材料、复合材料和梯度功能材料之后的第四代材料。 杂化材料是一种均匀的多相材料，相间通过化学( 共价键、螯合键) 作用与物 理( 氢键等) 作用在纳米水平上复合，即相分离尺寸不超过纳米数量级。与具 有较大微相尺寸的传统复合材料比较，它在结构和性能上有明显的区别。目前 已成为高分子化学和物理、物理化学和材料科学等多门学科交叉的前沿领域， 受到各国从事材料科学研究人员的广泛重视i 。 有机一无机杂化生物活性材料因其独特的性质近来备受瞩目。这些杂化材 料是由柔韧性的有机聚合物和生物活性陶瓷的基本成分( 如s i o h 基和c a ”) - - 9 一 陕两科技大学硕十学位论文 组成】，通过化学方法将有机聚合物以分子水平结合到无机网络中。使得复合 材料集有机成分与无机成分的特性于一身，被功能化而获得生物活性，因此也 被称为“有机改性硅酸盐( 0 r m o s i l s ：o r g a n i c a l l ym o d i f l e ds i l i c a t e ) ”m ”】。 有机一无机杂化材料的有机相和无机相之间的界面面积非常大、界面相互 作用强，使常见的尖锐清晰的界面