（有机化学专业论文）膦和贫电子烯烃促进烯烃的合成研究.pdf

摘要 摘要 w i t t i g 反应是有机合成中用于形成碳碳双键最重要的反应之一。一锅法的 w i i t i g 反应目前研究的比较多，而且反应绝大多数是需要在碱的条件下进行。目 前报道的一锅法的w i a i g 反应还没有一种反应对底物a 卤代酯，a 卤代酰胺和a 卤代酮都能适用，而且对于伍烷基旺卤代的羰基化合物的反应几乎没有。文献 报道的膦叶立德与亚胺合成烯烃的反应很少，而且稳定的膦叶立德与亚胺生成烯 烃的反应几乎没有。并且，已报道的半稳定的膦叶立德与亚胺生成烯烃的反应温 度很高，产率只是及格，底物也十分单一。 膦和贫电子烯烃很容易发生m i c h a e l 型加成反应产生一种两性离子，该离子 可以进一步夺去由膦与卤代羰基化合物生成的鳞盐中的质子，从而得到膦叶立 德。该膦叶立德在有醛存在的条件下，即可生成烯烃。在本文中，我们实现了在 膦和贫电子烯烃存在的条件下，醛和卤代羰基化合物一锅法的w i a i g 反应，高选 择性地得到1 ，2 二取代和三取代的烯烃。我们的底物包括a 溴代酯，a 烷基a 溴代酯，仅溴代酰胺，a 烷基a 溴代酰胺，a 卤代酮，和a 烷基a 卤代酮等。我 们的反应条件温和，不需要使用任何碱，而且对于选择性难以控制的三取代烯烃 产物的选择性也非常优秀。在高度稀释的条件下，我们通过对底物进行设计，得 到了一个十三元环的分子内反应的产物，而且只有e 式。 膦叶立德可以和贫电子烯烃发生m i c h a e l 加成，随之发生分子内质子转移， 得到新的膦叶立德。该新的膦叶立德在有醛存在的条件下，可生成三取代的烯烃。 我们在本文中首次实现了膦促进的一锅法的由醛，a 卤代羰基化合物与缺电子烯 烃组成的三组分反应，高选择性地合成多取代的烯烃。 在膦和贫电子烯烃存在的条件下，采用水作为反应溶剂，我们报道了亚胺与 卤代羰基化合物的反应，一锅法地得到1 ，2 二取代和三取代的烯烃。通过筛选 溶剂，改变亚胺的类型，提高了反应的选择性和产率。而且反应的底物范围广， 生成的烯烃种类多。 关键词： 膦贫电子烯烃一锅法w i t t i g 反应三组分反应亚胺水 a b s t r a c t a b s t r a c t t h ew i u i gr e a c t i o ni so n eo ft h em o s ti m p o r t a n tr e a c t i o n se m p l o y i n gf o rt h e c o n s t r u c t i o no fc a r b o n - c a r b o nd o u b l eb o u n d si no r g a m cs y n t h e s i s t h eo n e - p o t p r o t o c o lf o rt h ew i t t i gr e a c t i o nh a sb e e nw i d e l yr e p o r t e di nt h ep r e s e n c eo fb a s e si n m o s tc a s e s t h e r ei sn og e n e r a lm e t h o dt oe f f i c i e n t l yr e a l i z et h eo n e p o tw i u i g r e a c t i o no fa - h a l oe s t e r s ，a - h a l oa m i d e s ，a n da h a l ok e t o n e s f u r t h e r m o r e ，t h ea - h a l o c a r b o n y lc o m p o u n d sb e a r i n ga - a l k y ls u b s t i t u e n th a v eh a r d l yb e e ne x p l o r e di nt h e o n e p o tw i r i gr e a c t i o n t h e r ei sl i t t l er e p o r ta b o u tt h es y n t h e s i so fa l k e n e sb yy l i d e a n di m i n e s ，e s p e c i a l l yt h es y n t h e s i so fa l k e n e sb ys t a b l ey l i d ea n di m i n e s a n dh i g h t e m p e r a t u r ei sn e e d e di nt h er e a c t i o n sa b o u tt h es y n t h e s i so fa l k e n e sf r o mh a l fs t a b l e y l i d ea n di m i n e s m e a n w h i l e ，t h ey i e l di sn o tg o o da n df e ws u b s t r a t e sa r ee x p l o r e d z w i t t e f i o n s ，g e n e r a t e db y t h e m i c h a e l t y p e a d d i t i o no fp h o s p h i n e st o e l e c t r o n - d e f i c i e n ta l k e n e s ，c o u l ds e r v ea sa n o r g a n i c b a s et o d e p r o t o n a t e p h o s p h o n i u mf o r m e db yt h en u c l e o p h i l i ca t t a c ko ft h ep h o s p h i n et oa h a l oc a r b o n y l c o m p o u n d t h er e s u l t i n gp h o s p h o r u sy l i d ec o u l dr e a c tw i ma l d e h y d et og i v ea l k e n e s h e r e i n , w er e p o r tah i 曲l ys t e r e o s e l e c t i v eo n e - p o tw i t t i gr e a c t i o no fa l d e h y d e s 埘t h h a l oc a r b o n y lc o m p o u n d sf o rt h es y n t h e s i so f1 , 2 一d i s u b s t i t u t e da n dt f i s u b s t i t u t e d a l k e n e s t h es u b s t r a t e sc a l lb e a - b r o m o a c e t a t e s ， a - a l k y l a - b r o m o e s t e r s ， a - b r o m o a c e t a m i d e s ，a - a l k y l a - b r o m o a m i d e s ，a - h a l o k e t o n e s ，a n da - a l k y l - a - h a l o k e t o n e s t h ec o n d i t i o no ft h er e a c t i o ni sm i l d ，w i t h o u tu s eo fb a s e s t h et r i s u b s t i t u t e d a l k e n e sw h o s es e l e c t i v i t yi sn o tw e l lc o n t r o l l e da l s oh a v ee x c e l l e n ts e l e c t i v i t y t h i s p r o t o c o l i sa l s ou s e f u lf o ra ni n t r a m o l e c u l a rw i t t i gr e a c t i o nu n d e rh i 曲d i l u t i o n c o n d i t i o n s b yt h et r e a t m e n to ft h es u b s t r a t e ，i no u rr e a c t a n tc o n d i t i o n s ，w eg e ta 13 一m e m b e r e dm a c r o l i d e 、析也e x c l u s i v ee s e l e c t i v i t y p h o s p h o r u sy l i d em i g h tu n d e r g om i c h a e la d d i t i o nt ot h ee l e c t r o n - d e f i c i e n ta l k e n e a n ds u b s e q u e n t p r o t o nt r a n s f e r t o g e n e r a t en e wp h o s p h o r u sy l i d e t h en e w p h o s p h o r u sy l i d ec o u l dr e a c tw i t l la l d e h y d et og i v et r i s u b s t i t u t e da l k e n e s t h u s ，a p h o s p h i n e m e d i a t e do n e - p o t , t h r e e c o m p o n e n tr e a c t i o no fa l d e h y d e ，a - h a l oc a r b o n y l i i a b s t r a c t c o m p o u n d ，a n d a ne l e c t r o n - d e f i c i e n ta l k e n ec o u l db e d e v e l o p e d t oa f f o r d t r i s u b s t i t u t e da l k e n e s w er e p o r tao n e - p o tr e a c t i o no fi m i n e sw i t hh a l oc a r b o n y lc o m p o u n d sf o rt h e s y n t h e s i so f1 , 2 - d i s u b s t i t u t e da n dt r i s u b s t i t u t e da l k e n e si nt h ep r e s e n c eo fp h o s p h i n e s a n de l e c t r o n d e f i c i e n ta l k e n e s ，u s i n gw a t e r 嬲s o l v e n t b ys u r v e y i n go ft h es o l v e n ta n d c h a n g i n gt h et y p eo fi m i n e s ，w eh a v ei m p r o v e dt h es e l e c t i v i t ya n dy i e l d b e s i d e s ，t h e r a n g eo fs u b s t r a t e si sw i d ea n dt h et y p eo fa l k e n e si sv e r s a t i l e k e yw o r d s ：p h o s p h i n e s e l e c t r o n - d e f i c i e n ta l k e n e so n ep o tw i t t i gr e a c t i o n t h r e e c o m p o n e n tr e a c t i o n i m i n e sw a t e r i i i 中国科学技术大学学位论文原创性声明 本人声明所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作 所取得的成果。除已特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任 何他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究 所做的贡献均已在论文中作了明确的说明。 本人授权中国科学技术大学拥有学位论文的部分使用权，即：学校 有权按有关规定向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版， 允许论文被查阅或借阅，可以将学位论文编入有关数据库进行检索， 可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 保密的学位论文在解密后也遵守此规定。 作者签名：i 尘五生作者签名：a ：i 尘| l ：生 。) 年6 月了日 第一章一锅法的w i r i g 反应研究进展 第一章一锅法的w it tig 反应研究进展 1 1w i t ti g 反应及其在合成中的应用 w i t t i g 反应是有机化学中用于形成碳碳双键的最重要的反应之一，该反应得 名于对该反应做出杰出贡献的德国有机化学家乔治- 维蒂希( g e o r gw i u i g ) 。典型 的w i t t i g 反应是指在碱性条件下，三烃基膦与卤代烃形成的鳞盐脱除卤化氢生成 w i t t i g 试剂，然后与醛或酮的反应生成烯烃化合物的过程。( s c h e m e1 ) 争x 卫+ _ r r 2 1 】x 竺一 a l k y lh a l i d e p h o s p h o n i u ms a l t x = c i ，b r ，i ，o t s r1 i 以娶一时 ：l 丽r 3 c o r 4x 3 p h o s p h o r o u sy l i d e a l k e n e w i a i g 反应具有高度的化学选择性，而且控制反应条件，可以立体选择性地 合成不同类型的化合物。因此，w i r i g 反应己被广泛用于各种烯烃的合成以及天 然产物的合成中。 ( 1 ) 将羰基( c = o ) 转换成为碳碳双键( c = c ) m e + p u 。 八c 0 2 e t c h o p h i l ，r e f l u x m e m s c h e m e 2 t o c o t r i e n o i c 0 2 e t t o c o t r i e n o l 是一类与维生素e 结构很相似的天然产物，可以引起胆固醇减少。 p e a r c e 等人对它们的合成、分离以及药理进行了研究，在合成此类化合物中均用 到了w i a i g 反应【1 1 。( s c h e m e2 ) 第一章一锅法的w i t t i g 反应研究进展 ( 2 ) 制备a ，d 不饱和酯 c a l b r i s t r i na 是一种具有多种生物活性的天然产物，t a t s u t a 等【2 1 于1 9 9 7 年首 次报道了该化合物的全合成。在他们的合成过程中，部分片段的合成应用了 w i t t i g 反应。( s c h e m e3 ) 吣斗戈参嘶e 。一粥肛日 专e t 。 s e t ( 3 ) 制备累积烯烃( s c h e m e4 ) i p h 3 + s c h e m e 3 p h 2 c = c = o 一k p h 、c = c = c m e 2 p h s c h e m e 4 ( 4 ) 制备双烯和多烯 n i w a 等人【3 1 在研究脂肪酸代谢物d i d e m n i l a c t o n e 和n e o d i d e m n i l a c t o n e 时 合j j 6 2t ( 8 s ，9 r ) - n e o d i d e m n i l a c t o n e ，其方法中两次应用了w i t t i g 反应。( s c h e m e5 ) 2 第一章一锅法的w i a i g 反应研究进展 o h o + c 火 p h 3 p = c h ( c h 2 ) 3 c 0 2 n a n ( s i m e ) 2p h m e z p p h a n a n ( s i m e ) 2p h m e o b h ( 8 s 9 r ) - n e o d i d e m n i l a c t o n e s c h e m e 5 ( 5 ) 制备醛类化合物( s c h e m e6 ) 含有a 一烷氧基的w i t t i g 试剂与醛、酮的缩合产物后进一步水解，是增加一个 碳原子的醛的合成方法。 r 1 r 1 卧3 p 飞m e + 。一3 0 - 8 5 茂- s c h e m e 6 1 2 一锅法的w it tig 反应进展 近些年来，一锅法的w i t t i g 反应研究的比较多。文献中报道的多是在碱或者 环氧化物存在的情况下，醛和卤代羰基化合物在烷基膦( 或者烷基砷，烷基锑) 参 与时，直接生成烯烃，其中包括原位生成鳞盐( 或者是砷盐，锑盐) 和叶立德的过 程。一锅法的w i t t i g 反应与传统的w i t t i g 反应相比，它减少了反应步骤，操作变 得简单。 ( 1 ) j a c o bw e s t m a nt 4 1 在2 0 0 1 年报道了在微波加热的条件下，只需要使用几分 3 ohc 时、广 第一章一锅法的w i a i g 反应研究进展 钟，即可有效地得到烯烃。水相里w i t t i g 反应的一大缺点就是反应生成了一当量 的三苯基氧膦。而作者将三苯基膦固载在聚合物中，使用微波加热这个手段，就 避免了这个缺点。作者使用的碱是k 2 c 0 3 反应温度为1 5 0 0 c ，反应时间5 分钟， 产率却比较低，大多在5 0 左右。( s c h e m e7 ) + p h 3 p o h0 k = c 0 3 h + b r j 。e 。嵩 8 1 s c h e m e7 o o e t ( 2 ) 吴金龙等人1 5 1 在2 0 0 6 年报道了水相里一锅法地得到了a , p 不饱和酯和腈。 作者使用的碱是l i o h ，还使用了添加剂l i c i 。反应是在沸水中进行的，而且反 应的时间比较短。使用溴代乙酸酯时，反应的产率为7 2 9 7 ，选择性为 7 4 ：2 6 9 9 ：1 但? z ) ，而使用溴代腈，尽管大多产率在9 0 以上，产物的选择性却很 差，只有2 ：1 口? z ) 左右。( s c h e m e8 ) + 型型! ! 里一r etrchob r c h 2 c 0 2 e t- c 0 2 e t + 二口 h ，or e f l u x r 、 7 2 9 7 巴z = 7 4 ：2 6 9 9 ：1 r ：a r y l a l k y l r c h o +b r c h 2 c n 坚巴 r c n h 2 0 r e f l u x + 二4 口 、 7 1 9 7 e z = 5 5 ：4 5 - 9 9 ：1 r ：a r y i s c h e m e8 ( 3 ) b m ，c h o u d 龇- y 等人【6 1 利用纳米型m g o 作为碱，发展了一锅法的w i t t i g 反 应，当使用卤代乙酸酯时，反应的产率和选择性都是非常好的，然而使用溴代 腈时，尽管反应的产率很好，但是选择性却相当差。( s c h e m e9 ) 4 第一章一锅法的w i t t i g 反应研究进展 r c h o + x n a p - m g o , p p h 3r 入r + 9 9 ：1 第一章一锅法的w i t t i g 反应研究进展 随后作者于2 0 0 2 年在论文中提到了该反应可能的机理，( s c h e m e1 8 ) p e g 附 载的丁基碲与溴代羰基化合物先形成碲盐，它在碱的条件下生成碲叶立德。碲叶 立德可与醛反应生成烯烃和碲氧化物。碲氧化物在还原剂的条件下又可还原成丁 基碲，这样就形成了一个催化循环圈【1 3 1 。之所以叔丁基碲用p e g 附载，一方面 是因为它不仅可以作为相转移催化剂，且能增强反应体系中碳酸钾的碱性；另一 方面，催化剂很容易回收和重新利用。 1 3 结束语 b a s e + p e g t a c l b u 1 3 r c h 2 x i p e g 。p 。c h xi p e g - t e - b u r 叶：黜g b u r c h = c h x s c h e m e1 8 ( 1 ) w i t t i g 反应在有机合成中是形成碳碳双键比较重要的反应之一，它在天然产 物合成中有着广泛的应用。 ( 2 ) 一锅法的w i t t i g 反应相比传统的w i t t i g 反应简化了步骤，操作变得容易。 ( 3 ) 已报道的一锅法的w i t t i g 反应大多需要强碱，底物范围比较窄( 主要生成a , p 不饱和酯) ，选择性不是很好。而且，c t 烷基口卤代的羰基化合物作为底物的反 应几乎没有，因而生成三取代的烯烃是很少的。 1 4 参考文献 1 p e a r c e ，b c ；p a r k e r , r a ；d e a s o n ，m e ；q u r e s h i ，a a ；w r i g h t ，j k zm e d c h e m ，1 9 9 2 ，3 5 ，3 5 9 5 2 t a t s u t a , k ；i t o b ，m ；h i r a m a , r ；a r a k i ，n ；k i t a g a w a , m t e t r a h e d r o nl e t t , 1 9 9 7 ， 8 第一章一锅法的w i t t i g 反应研究进展 3 8 , 5 8 3 3 n i w a , h ；i n a g a k i ，h ；y a m a d 如k t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 9 1 ，3 2 , 5 1 2 7 4 j a c o bw e s t m a n o r g a n 纪l e t t2 0 0 1 ，3 ，3 7 4 5 - 3 7 4 9 5 w u j ；y u e c s y n t h c o m m u n , 2 0 0 6 ，3 6 , 2 9 3 9 - 2 9 4 7 6 c h o u d a r y , b m m a h e n d a r , k k a n t a m ，m l ；r a n g a n a t h , k vs ；a t h a r , t a d v s y n t h c a t a l 2 0 0 6 ，3 4 8 ，19 7 7 19 8 5 7 o r s i n i ，es e l l o ，gf u m a g a l l i ，t s y n l e t t , 2 0 0 6 ，1 7 1 7 - 1 7 1 8 8 e 1 - b a t t a , a j i a n g ，c z h a o ，w ：a n n e s s ，r c o o k s ga l b e r g d a h l ，m o r g c h e m 2 0 0 7 ，7 2 , 5 2 4 4 _ 5 2 4 9 9 b u d d r u s ，j a n g e w c h e m 1 9 6 8 ，8 0 ，5 3 50 3 6 ；a n g e w c h e m i n t e d e n 9 1 1 9 6 8 ，7 5 3 6 - 5 3 7 1 0 n a s e r a , u p i e r i k b ，a j s c o t t a , r ；c i n k a y a b ，i ；b u c k e l b ，w ：；g o l d i n g ，b t b i o o r g c h e m 2 0 0 5 ，3 4 ，5 3 6 6 11 s h i ，l ；w a n g ，w ：w a n g ，y ；h u a n g ，y z o r g c h e m 1 9 8 9 ，5 4 ，2 0 2 7 - 2 0 3 0 1 2 h u a n g ，z 一z ；y e ，s ；x i a , w ：；t a n g ，yc h e m c o m m u n 2 0 0 1 ，1 3 8 4 - 1 3 8 5 1 3 h u a n g ，z 一z ；y ；e ，s ；x i a , w j ；_ l ，y - h ；t a n g ，y o r g c h e m 2 0 0 2 ，6 7 , 3 0 9 6 - 3 】0 3 9 第二章多组分反应及其在新药研究中的应用 第二章多组分反应及其在新药研究中的应用 多组分反应( m u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o n s ，m c r s ) 是指三个或三个以上的原料进 入反应，用一锅煮( o n e p o tp r o c e d u r e ) 的方法，最终生成一个产物，在该产物结构 中含有所有原料片断的合成方法【2 ，3 1 。从复杂化合物全合成的模式上讲，m c r s 属于汇聚式合成( c o n v e r g e n ts y n t h e s i s ) ，从少数几种结构简单的原料出发，经过一 步反应就可以得到结构复杂的化合物；而传统的有机合成是分步进行的，一个复 杂天然产物的合成往往需要2 0 步以上的反应，这种反应模式称作发散式合成 ( d i v e r g e n ts y n t h e s i s ) 。 与传统的二组分反应相比，m c r s 在一步反应中可以形成数个甚至十多个化 学键而不需要分离中间体，因此减少了分离操作，提高了反应的效率，而且m c r s 一般对环境污染小，产率高，反应条件温和，易于控制，受到组合化学 家的重视【”】，近年来，m c r s 得到了学术界和产业界的广泛接受，关于它们的 报道日渐增多4 。 2 1 多组分反应的发展回顾 1 8 5 0 年，s t r e c k e r 通过醛、氨和氢氰酸经过o 【氨基氰中间体合成了0 【氨基 酸，这可以认为是最早的多组分反应1 5 】。1 9 1 7 年，r o b i n s o n 合成脱品酮是m c r s 在天然产物合成中的首次重要应用【6 j 。此后，m a n n i c h 反应( 3 c r ) 在天然产物的 合成中被证明是一种极为有用的反应类型【7 】。 许多杂环化合物的合成也是通过m c r s 实现的。1 0 0 多年前，h a n t z s c h 通过 四组分反应用醛、氨和乙酰乙酸甲酯制备了l ，4 - z 氢吡啶类化合物【s 】，由于这个 反应易于实施，因此被g a t t e r m a n 列入实验室手册长达半个多世纪。最后，b a y e r a g 公司基于h a n t z s c h 合成法合成了一种治疗心血管疾病的药物m n i f e d i p i n 。 1 9 2 1 年，意大利人p a s s e r i n i 首次将异氰应用于多组分反应，他用异氰、 羧酸和羰基化合物合成了n 一酰氧基羧酰胺化合物【9 】。1 9 5 9 年，u g i 等又用异氰、 醛酮、胺类和酸类化合物合成了0 【酰胺基酰胺- 4 c r ) 【l0 1 。1 9 6 1 年，u g i 发表 1 0 第二章多组分反应及其在新药研究中的应用 了用u - 4 c r 合成的第一个化合物库，之后的几十年少有人对此感兴趣。直到1 9 9 3 年，情况开始发生改变，d 6 m l i n g 和u g i 发表了将u _ 4 c r 和a s i n g e r 四组分反应 联合起来的七组分反应【1 1 1 ，提出了将2 个m c r 联合起来建立新的更多组分的 m c r ，这标志着多组分反应进入了一个新的时代。此后，一些通过多步反应不 能很好的合成的化合物利用m c r 技术得到了好的结果。例如m e r c k 实验室试图 合成化合物1 ，却不能通过传统的多步反应合成它，然而他们利用u - 4 c r 方便 的得到了化合物1 t 1 2 1 i n h b o c + h c o o h + l 、n h 2 + 2 r + 2 c h 2 0 + m e n h 2 o m a n n i c h 旷q t - b u h n o h o “l j p oo r 州+ r 乒h + r 少o 。h p a s s e r i n i r 八0 3 r 1 - n + c - + r 少h + r 少o h r 八 r 2 即+ 乒h + r 3 毗+ h 兰r 厂f ! i州e + h + n h 2 + 小h 兰r 厂f ! i o 2 八，c 0 2 e t + n h 3 + f 3 c c h o h a n 乜s c h cho+nh3s t r e c k e r h c n+ + n h a “ o i i o h 2 n 儿n h 2 + 儿c 0 2 e 。+ o h 。 r 1 o n 八 r 3 c n s c h e m e1 9经典的多组分反应 c f 3 n h 2 o &p。 第二章多组分反应及其在新药研究中的应用 2 2 多组分反应在新药研究中的应用 至今，多组分反应的应用主要集中在新药研发领域。简便，省时，应用的多 样性等这些优点吸引着越来越多的药物化学家的兴趣。 2 2 1h a n t s c h 和b i g i n e lii 反应在新药研究中的应用举例 1 8 8 2 年，h a n t z s c h 通过四组分反应用醛、氨和乙酰乙酸甲酯制备了l ，4 一二 氢吡啶类化合物，一个世纪以后，b a y e r 公司通过类似的反应合成了用于治疗心 血管疾病的药物n i f e d i p i n 。( s c h e m e2 0 ) 曰 八父 八凡 入3 三 n h a s c h e m e2 0 e 1 0 2 h 0 2 0 2 e t n i f e d i p i n 18 9 3 年，意大利化学家b i g i n e l l i 报道了一锅法合成4 - 苯基- 3 ，4 一二氢嘧啶2 - 酮( d h p m ) 的反应。( s c h e m e2 1 ) 。义曼匙詈。氐h 2 n 弋融 s c h e m e2 1 现在，含有d h p m 的化合物在医药化学中占有重要地位。下列化合物中， 1 6 具有降低血压的功效，而1 7 已经证明降压效果比1 6 更有效。将1 7 加以修饰 可以得到比n i f e d i p i n 更有效的体外治疗心血管疾病的药物1 8 ，它可以和在体 内具有高效和持久药力的商品1 9 相媲美。( s c h e m e2 2 ) 1 2 第二章多组分反应及其在新药研究中的应用 h 9 n 1 6 e 融 h s c h e m e2 2 2 2 2p a s s e ri n i 反应在新药研究中的应用举例 2 0 0 0 年，s e m p l e 等【1 3 】报道合成了一种可以容易的转化为色胺酸、半胱氨酸 抑制剂的相似物3 ，他在吡啶存在条件下，将醛、异氰和三氟乙酸( t f a ) “一锅 合成化合物2 0 ，然后脱去三氟乙酰基得到2 1 ，最后氧化得到2 2 。( s c h e m e2 3 ) ! = 一刚g y 曼l 刚n 警鸽：兰 r 2 - n c t f a o 丫。二 占h j2 1 s c h e m e2 3 几乎同一时间，b a n f f 等【1 4 】报道合成了一种可以转化成天冬酰胺蛋白酶抑制 剂的化合物2 3 。他们首先通过b o c 保护的0 【氨基醛、异氰和羧酸经过p a s s e r i n i 反应生成化合物2 3 。( s c h e m e2 4 ) k 一桃叫一g y n ，r 2 玉 2 3 1 3 解z v 。 第二章多组分反应及其在新药研究中的应用 2 2 2u g i 反应在新药研究中的应用举例 n i e x y 等f 1 5 用n b o c 保护的苯二胺( 1 个) ，异氰( 8 个) ，醛( 1 0 个) 和乙醛酸 ( 1 个) 四个组分采用u 4 c r 、脱保护基和环合的级联反应，用固相合成技术合成 了一系列喹啉嗯酮衍生物，这些化合物可以用于对激酶的活性抑制。( s c h e m e2 5 ) 吣r 1 l c h r 3 多人 0 7h c h 3 0 h r 4 一悼c h “c r h m r 4 t f a d e - b o c c y d i z a t i o n h n 、d 4 k s c h e m e2 5 i s e n r i n g 等用p 一氨基酸、芳香醛和二苯甲基异氰等经u g i 四组分反应，生 成的产物用四氧化二氮氧化二苯甲基成羧酸，制成了含有p 一内酰胺片断的 n o c a r d i c i n e 类似物库。同样可以应用u - 4 c r 制备含青霉素、头孢菌素和青霉烯 骨架的化合物库。( s c h e m e2 6 ) h 。砖+ 囟c , h o + l ；i h 2 h o o c 少一 h p 、 h n s c h e m e2 6 1 ) u - 4 c r 2 ) n 2 0 4 n a o a c c h c l 3h 如 首先通过多组分反应合成具有结构多样性和复杂性的小分子库，然后通过生 物学实验来鉴定、干预疾病过程中的蛋白质，即确定治疗靶点( t h e r a p e u t i c t a r g e tv a l i d a t i o n ) ，同时也得到先导化合物( c h e m i c a lt a r g e tv a l i d a t i o n ) ， 这是一个与传统方法截然不同的思路，因此多组分反应将在药物研究中有越来越 多的应用。同时，m c r s 在天然产物合成领域也有较多的应用，在此就不一一赘 述。 1 4 第二章多组分反应及其在新药研究中的应用 2 3 结束语 通过以上论述我们可以看到，与传统的二组分反应相比，m c r s 减少了操作 步骤，省时省力，能够更方便的大量合成具有结构多样性和复杂性的化合物( 库) ， 使其在药物发现和天然产物合成领域有很多的应用。设计和发现新的m c r s ，提 高固相和液相反应技术，对映选择性和非对映选择性合成是这一领域发展的趋 势。 2 4 参考文献 1 w e b e r , l c u r r m e d c h e m 2 0 0 2 ，9 ，2 0 8 5 2d 6 m l i n g , 八；u 百，i a n g e 他c h e m i n t l e d 2 0 0 0 ，3 9 ，316 8 3 d 6 m l i n g ，a c h e m r e v 2 0 0 6 ，10 6 , 1 7 4 h t t p ：w w w o r g a n i c - c h e m i s t r y o r g i - i i g h l i g h t s m c r s h t m 5 s 仃e c k e r a l i e b i g sa n n c h e m 1 8 5 0 ，7 5 ，2 7 6 r o b i n s o n ，r c h e m s o c ( l o n d o n ) 1 9 1 7 ，1 1 1 ，8 7 6 7 a r e n d ，m ；w e s t e r m a n n , b ；r i s c h , n a n g e w c h e m i n t l e d 1 9 9 8 ，37 , 1 0 4 4 8 h a n t z s c h , a 历岱觚l i e b i g sa n n c h e m 1 8 8 2 ，2 1 5 ，1 9 p a s s e r i n i ，m g a z z 劬舰i t a l 1 9 2 1 ，5 1 ，1 8 1 10u g i ，i ；m e y r , r ；f e t z e r , u ；s t e i n b r k n e r , c a n g e w c h e m 1 9 6 0 ，7 2 ，2 6 7 1 1d 6 m l i n g ，a ；u g i ，i a n g e w c h e m i n t l e d1 9 9 3 ，3 2 ，5 6 3 1 2r o s s e n , k ；p y e ，pj ；d i m i c h e l e ，l m ；v o l a n t e ，r p - ；r e i d e r , p j t e t r a h e d r o n l e t t 1 9 9 8 ，3 9 ，6 8 2 3 13s e m p l e ，j e ；o w e n s ，t d ；n g u y e n , k ；l e v y , o e o r g l e t t 2 0 0 0 ，2 ，2 7 6 9 14b a n f f ，l ；g u a n t i ，g ；r i v a , r c h e m c o m m u n 2 0 0 0 ，9 8 5 15n i x e y , t ；t e m p e s t ，p ；h u l m e ，c t e t r a h e d r o nl e t t 2 0 0 2 ，4 3 ，16 3 7 1 5 第三章膦与贫电子烯烃促进的一锅法的w i t t i g 反应 第三章膦与贫电子烯烃促进的一锅法的w i t t i g 反应 3 1 前言 ( 1 ) r a u h u t - c u r r i e 反应是于1 9 6 3 年首次报道的【1 1 。( s c h e m e2 7 ) 端基连有腈基或 酯基的贫电子烯烃与三烷基膦或三苯基膦可形成两性离子，它可再与另一分子的 贫电子烯发生m i c h a e l 加成，得到的加成产物发生分子内的氢转移，随后再脱去 膦，得到新型的末端烯烃。( s c h e m e2 8 ) r a u h u t c u r d e 反应同样可以在不同的烯 烃之间交叉进行1 2 】，亦可以在分子内进行【3 】 2 夕e w g p ( a l k y i ) 3 o rp ( a r ) 3 r e w g e w g = c n 。c 0 2 r 入e w g s c h e m e2 7 鸭p n 吣 r 一r 户 r 心 s c h e m e2 8 ( 2 ) 膦与贫电子烯烃发生m i c h a e l 加成得到的两性离子，同样可以被其它亲电试 剂捕获，如醛等。m o r i t a - b a y l i s h i l l m a n 反应就是在亲核催化剂的条件下，活化 的烯烃与醛之间发生的反应【4 】。( s c h e m e2 9 ) 该反应首先是被m o r i t a 工作小组于 1 9 6 8 年发现的，随后在1 9 7 2 年b a y l i s 和h i l l m a n 也对该反应进行了详细报道。 对于亲核催化剂，m o r i t a 小组使用的是三环己基膦，而b a y l i s 和h i l l m a n 小组使 1 6 第三章膦与贫电子烯烃促进的一锅法的w i t t i g 反应 用的是叔胺，如d a b c o 。活化的烯烃包括丙烯酸酯，丙烯腈，乙烯基酮，烯基 膦酸酯，苯基乙烯基砜，丙烯醛等。分子内的m o r i t a - b a y l i s h i l l m a n 反应也有很 多文献加以报道5 1 。当亲电试剂为亚胺时，即a z a - m o r i t a b a y l i s h i l l m a n 反应嘲， ( s c h e m e3 0 ) 目前研究的比较多，亚胺相对于醛来说，反应活性更高。 e w g + r c h o ：里：皇型丝坠r 丫o h d i o x a n e ，1 2 0 。c 办e w g 7 0 9 0 e w g = c n ，c 0 2 m e r = m e ，e t ，n - p r ，i - p r ，p h ，p - c i c 6 h 4 p - m e - c 6 h 4 s c h e m e2 9 a r - c h = n t s 2 0m 0 1 p p h 3 t h f 。r t ；6 7 - 9 2 s c h e m e3 0 o n h t s 1 人a r ( 3 ) 1 9 7 3 年，w l l i t e 和b a i z e r 7 】报道了膦催化的2 硝基丙烷和贫电子烯的m i c h a e l 加成反应。( s c h e m e3 1 ) 其中贫电子烯可以是丙烯酸甲酯，甲基乙烯基酮和丙烯 腈，而