（有机化学专业论文）氧化碳氢键活化的新偶联反应的开发研究.pdf

浙江大学硕士学位论文 摘要 随着原子经济性和绿色化学概念的出现，通过过渡金属催化的c h 活化来构建 c x ( x = c ，0 ，n ，s ，e r e ) 键，已经成为一个研究热点由于避免使用了贵金属催化剂， 所以以氧化碳氢键活化的方式构建c x 最具有优越性。基于我们课题组在d d q 促 进下对1 ，3 一二芳基丙烯化合物的s p 3 c h 的活化研究，本论文先对这一底物与其他亲 核底物的反应进行了拓展。我们发现，醇在d d q 作用下也可与1 ，3 二芳基丙烯化合 物进行氧化偶联反应。该偶联反应提供了一种新型的，高效的构建s p 3 c 0 键的方法 此体系也适用于l ，3 二芳基丙烯化合物和硫醇或者硫酚的反应，这也为c s 键的构 建提供了一种新的方法。 在完成了1 ，3 二芳基烯丙基化合物和醇的交叉脱氢偶联反应后，还研究了 c u ( o a e ) 2 催化下唑类2 位构建c c 键的方法。各种唑类化合物( 包括咪唑，苯并咪唑， 噻唑，苯并恶唑，恶二唑等) 均能在c u ( o a e ) 2 催化下，空气氧化下得到自身偶联产物。 同时，不同唑类之间还能得到交叉偶联的产物。 以上研究的两个方面内容都是直接通过双分子脱氢偶联反应高效地构建了传统 方法不能直接实现、需要借助于官能团的c c 、c 0 、c s 键的形成反应。从操作的 简单性、合成步骤简短、原料的易得和原子经济性角度来考虑，上面这些合成方法 都是非常理想的实验方法，是相应化合物合成的简便而有效的新方法。 关键词：氧化碳氢键活化，偶联，构建c x 键，唑类，二芳基烯丙基化合物 浙江大学硕士学位论文 a b s t r a c t w i t ht h ee m e r g e n c eo ft h ec o n c e p t so f “a t o me c o n o m y a n d g r e e n c h e m i s t r y ”，t h e c r o s s c o u p l i n gf o rc - x ( ) ( ，o ，n ，s ，e t c ) b o n df o r m a t i o nv i at r a n s i t i o nm e t a l c a t a l y z e d c h a c t i v a t i o ni sac h a l l e n g i n gs u b j e c t o x i d a t i v ec ha c t i v a t i o ni s s u p e r i o rt om a n y o t h e rm e t h o d s ，f o ri ta v o i d st h eu s 迦o fe x p e n s i v em e t a lc a t a l y s t s b a s e do no u rr e s e a r c h i nt h ed d qm e d i a t e da c t i v a t i o no fs p c ho f1 , 3 d i a r y l 一1 一p r o p e n e ，w ef u r t h e r i n v e s t i g a t e dt h i sc r o s s d e h y d r o g e n a t i v e c o u p l i n g ( c d c ) b e t w e e n1 , 3 一d i a r y l p r o p e n ea n d o t h e r n u c l e o p h i l i c s u b s t r a t e s t h ef o r m a t i o no fd i a r y l a l l y le t h e rv i at h eo x i d a t i v e c r o s s c o u p l i n go f1 , 3 一d i a r y l a u y l i cs p 3c hb o n da n da l c o h o l sp r o m o t e db yd d qw a s d e v e l o p e db yo u rg r o u p t h i sp r o c e d u r ep r o v i d e dan e wh i g h l ye f f i c i e n tm e t h o dt o c o n s t r u c tc - ob o n d t h i ss y s t e mw a sa l s o a p p l i e d t of o r mc sb o n d 丘m 1 , 3 - d i a r y l p r o p y l e n ea n dt h i o l s t h i o p h e n o l s o nt h eb a s i so fa b o v ef i n d i n go nc r o s s d e h y d r o g e n a t i v e c o u p l i n go fd i a r y l a l l y ls p c h a n da l c o h o l s t h i o l s ，w eh a v en e x te x p l o r e dt h eo x i d a t i v ec o u p l i n go fa z o l e st of o r mc c b o n da tt h e2 - p o s i t i o no f a z o l e sc a t a l y z e db yc u ( o a c ) 2 o x i d a t i v eh o m o c o u p l i n g r e a c t i o n so fv a r i o u sa z o l e sc o u l da l lp r o c e e ds m o o t h l yu n d e rc u ( o a c ) 2c a t a l y s i su s i n ga i r a st h eo x i d a n t t h ec o u p l i n go fd i f f e r e n ta z o l e sc o u l dg e n e r a t et h ec o r r e s p o n d i n g c r o s s c o u p l i n gp r o d u c t s t h ea b o v et w op a r t sm a i n l yi n v o l v e dt h ef o r m a t i o no fc c ，c 一0a n dc sb o n d ，w h i c h a r ed i f f i c u l tt oc o n s t r u c tb yt h et r a d i t i o n a lm e t h o d sa n dc o u l db ed i r e c t l yr e a l i z e dw i t h h i g he f f i c i e n c yv i ao x i d a t i v ed e h y d r o g e n a t i v e - c o u p l i n gr e a c t i o n i nt h ev i e wo ft h e s i m p l i c i t y o ft h eo p e r a t i o n , s h o r tp r o c e d u r e ，a v a i l a b i l i t yo ft h em a t e r i a la n da t o m e c o n o m i c a l ，t h ea b o v ep r o c e d u r e sa r ev e r yi d e a lm e t h o d sf o rt h ec o n c i s ea n de f f i c i e n t s y n t h e s i so ft h ec o r r e s p o n d i n gc o m p o u n d s k e y w o r d s ：o x i d a t i v ec - ha c t i v a t i o n , c o u p l i n g ，c - xf o r m a t i o n , a z o l e ，d i a r y l a l l y l i c c o m p o u n d s 浙江大学硕士学位论文 浙江大学研究生学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究 成果除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰 写过的研究成果，也不包含为获得逝姿苤堂或其他教育机构的学位或证书而使用 过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的 说明并表示谢意。 学位论文作者签名：李也 签字日期：堋p 年弓月g 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解澎姿盘堂有权保留并向国家有关部门或机构送 交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅本人授权迸姿态鲎可以将学 位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或 扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：奎j 龟 签字日期：乃l 口年乡月8 日 名：饼江 签字日期：矽id 年弓月钐日 浙江大学硕士学位论文 第1 章绪论 1 1 引言 在有机合成中，构建c x = c ，o ，n ，s ，e t c ) 键具有重要的意义传统有机合成 中，c o 的构建通常是用威廉姆斯反应来构建的，而c c 键则是通过过渡金属催化 的方法把两个功能化的底物进行偶联来形成。随着“原子经济性”和绿色化学概念的 出现，通过碳氢键活化的方法把两个未预先官能化而活化的底物通过脱氢偶联起来 以构建c c 或者c o 键的方法正越来越引起化学家们的兴趣，并且，在这方面人们 已经取得了很多成果在以碳氢键活化的方式构建c c 或者c o 键的方法中，氧化 碳氢键活化以其原子利用率高，底物易得，操作简单，廉价等优点正成为化学家们 研究的热点。所以，对这方面工作的研究具有挑战性和现实意义 在氧化碳氢键活化反应中，用金属催化剂来活化碳氢键以进行偶联反应最为常 见。这其中的金属催化剂包括贵金属催化剂( 如，p d ，r h ，i r 等) 以及c u ，f e 等便宜的金 属催化剂。根据文献报道【1 】，这两类催化剂对碳氢键活化反应的作用机理是不一样的。 贵金属催化剂催化的碳氢键活化主要是贵金属对c h 键的氧化加成起了主要作用， c u ，f e 等金属催化剂则更多是在与氧化剂作用时起到电子转移的作用，对c h 的氧 化加成几乎是不可能的由于c u ，f e 之类金属催化剂相对贵金属催化剂而言价格更 低廉，因此更具有实用意义本论文在此只讨论便宜的过渡金属催化下或者无金属 催化剂情况下以氧化碳氢键活化方式来构建c x 键的方法。 1 2 体系中含金属催化剂的氧化碳氢键活化 1 2 1 金属铜催化剂参与的氧化碳氢键活化 铜催化剂是近几年来化学家们研究的热点。铜催化的u l l m a n n 类偶联已经为人们 广泛研究。现在人们又将铜催化剂运用到碳氢键活化中来。 c j “课题组在2 0 0 4 年报道了，- 二甲基苯胺和端基炔在c u b r 催化下，在 t - b u o o h ( t b h v ) 作用下，在1 0 0 c 反应3 h 得到炔丙胺类化合物【2 】。该s p 3c - h 和s p c h 的交叉脱氢偶联( c d c ) 反应适用范围比较广，芳香炔和脂肪炔都适用，而且对带 有官能团( 如羟基和酯基) 的底物也有一定的应用性。 浙江大学硕士学位论文 ，c u b r ( 5m 0 1 )， a r n +r hj 旦业三一盟旦二垒丑0a r 一心 1 0 0 0 c 3 h 兰三_ r 2 0 0 5 年，“课题组又报道了甲3c - h 和矿c h 的交叉脱氢偶联他们报道的是将 - 苯基四氢异喹啉和硝基甲烷在c u b r t b h p 体系作用下在室温下反应6 小时得到了伊 硝基胺类化合物的反应【3 】 一r , 2 执+ 艮l n 0 2 挚r 童： 同年，c j l i 还报道了- 芳基四氢异喹啉和活性亚甲基的s p 3c h ( 主要是丙二 酸酯化合物和丙二氰) 的交叉脱氢偶联反应【4 】。该反应还是在他们原先开发的体系 c u b r t b h p 作用下进行的。n - 芳基四氢异喹啉和丙二氰反应时还得到了一种失去氯 基的产物：a 氰基胺类化合物。当t b h p 的用量增至2 个当量时，a 氰基胺类化合 物明显增多。 a +： s c h e m e1 3 5t 0 0 1 c u b r r t 、p h + n oo p h r 2 、p h s c h e m e1 4 l i 和他课题组的成员还报道- y s p 3c - h 和s p 2 c h 的交叉脱氢偶联反应。运用相对 便宜i 均c u b r 作为催化剂，t b 唧为氧化剂将- 芳基四氢异喹啉的氮的a 位与吲哚3 位进 行偶联【习。该方法具有如下优点：反应条件温和；吲哚的1 位不需要保护；带有各种 官能团的底物均能很好的反应；区域选择性高：主要是在吲哚的3 位进行反应 2 浙江大学硕士学位论文 5m 0 1 c u b r - - 卜 1 3e qt b h p r 、p h h s c h e m e1 5 为了符合绿色化学发展的要求，2 0 0 7 年，l i 发展了- 芳基四氢异喹啉和硝基甲 烷在c u b r 催化下，以一种易得廉价绿色的氧化剂0 2 作为氧化剂，在水溶液中进行反 应 6 】。该c u b r 0 2 体系也适应于i 芳基四氢异喹啉和活性亚甲基类化合物即丙二酸酯 类化合物的交叉脱氢偶联反应。 r ， i d n 、，r 3 k 1 r 入z 制糟 0 2 ( 1 a t m ) s c h e m e1 6 r 2 5m o i c u b r 。 r 1 n 丫r 3 - - - l h 2 0 , 6 0 0 c ，2 4 h g w e 人e w g 0 2 ( 1 a t r n ) s c h e m e1 7 在对芳基四氢异喹啉化合物的氮的a 位的官能化取得诸多成果的同时，l i 又开 始对其他类型的底物进行研究。藿e 2 0 0 6 年，他们课题组报道了环己烯的烯丙位的印3 c - h 和p - - - 羰基化合物的活性亚甲基的印3c h 在c u b r 和c o c l 2 共催化下，在t b h p 氧 化剂作用下的交叉去氢偶联反应阴 o + r 心篇等r r 2 s c h e m e1 8 他们还发现异苯并二氢吡喃的氧的a 位在i n c l 3 c u ( o t f ) 2 共催化下，在d d q ( 2 ，3 二氰基5 ，6 一二氯对苯二醌) 氧化下，室温下能与丙二酸酯的活性亚甲基进行交叉去氢 偶联反应【8 】o 浙江大学硕士学位论文 q + r o or 2 器 r 2 oo s c h e m e1 9 除了l i 课题组在铜催化下氧化交叉脱氢偶联反应方面取得的成果，其他课题组在 这方面也获得了很多成绩。2 0 0 6 年，p o w e l l 课题组报道了磺酰胺对苄基印3c h 酰胺 化的反应反应是在c u ( o t f ) 2 t - b u o o a c 1 ，1 0 。邻菲咯啉体系作用下进行的【9 1 该体系 同样也适应于烯丙位的印3c h 。该反应使用范围广，芳香磺酰胺，脂肪族磺酰胺都 能顺利的进行偶联反应 + r 厂n h 、o p 篇裂等 o 厶- - pm s , d c e r 1 r 3 - n o l f s p , 4 r 2 s c h e m e1 1 0 h f u 课题组利用c u b r 作催化剂，运用氧化c d c 反应构建了一系列c - n 键2 0 0 7 年，h f u 报道了n , n - - - 甲基苯胺类化合物和酰胺化合物在c u b r t b h p 体系作用下 8 0 c 反应得到交叉去氢偶联产物的反应 1 0 】一系列直链的或脂环酰胺以及芳香酰胺 都能适用于该c d c 反应。f u 他们还发现当- 甲基- - 苄基苯胺与酰胺类的反应时可得 到了脱苯基酰胺化的产物 r 3 r ，9 n + r 卫趟，氏案5 m 0 1 c u b r r 4 。 二p l ，3 - - r 2 s c h e m e1 1 1 2 0 0 8 年，他们还发现醛的s p 2c 。h 和酰胺化合物的n h 通过c d c 反应构建c _ n 的反 应【1 1 】此类构建酰胺键的方法不同于传统的方法，该方法在c u b r n b s 作用下将醛和 4 9 + 浙江大学硕士学位论文 酰胺直接进行偶联得到酰胺，并且该反应产率高；对带有不同官能团的底物都能使 用；有实际应用的价值。 r 凡一、拦贝器5 t 0 0 1 c u b r r 卫翟 f u 课题组还发展了三级胺的甲基的炔基化反应。利用n b s 作为自由基引发刹， 在c u b r 作用下得到了三级胺的甲基的印3c h 活化后与端基炔偶联之后0 9 产物【1 2 】 叫驯。一罢叫矿n 产凡 r 2 点2 s c h e m e1 1 3 f u 在以上相同的体系中进一步发展了构建s p 3 碳与氮的偶联反应1 3 】。酰胺或者磺 酰胺和n n - - 甲基芳胺在亚铜盐催化下p j , n x c ( n - 卤代丁二酰亚胺，x = b r ，c 1 ) 作为 氧化剂得到c - n 交叉偶联的产物。此反应与先前报道的类似底物的c - n 偶联反应相 比，具有催化剂和氧化剂相对廉价，反应条件温和，反应效率高的优点 窘二翼芦r 。 + p 筒飞r 3 0 f s c h e m e1 1 4 k m n i c h o l a s 报道了一例 c u ( c h 3 c n ) 4 p f 6 催化下无水t o l s 0 2 n n a c l 在芳基苄 位构建c n 的反应【1 4 1 。四氢呋喃或者二氧六环也能与无水t o l s 0 2 n n a c l 在该催化剂作 用下反应在氧的雄的碳上构建了c - n 键。 a r a r 舔t s - n n a c i a ，s s c h e m e1 - 1 5 浙江大学硕士学位论文 氧气作为一种绿色的氧化剂正越来越多地被人使用。2 0 0 8 年，在一类眯唑配位 的二铜催化剂催化下2 ，4 ，6 三甲基苯酚的对位的甲基在氧气条件下乙腈溶剂中发生烷 氧基化的反应被f m e y e r 报道了【1 5 1 。有趣的是，当该反应在二氯甲烷溶剂中进行时得 到l ，2 二苯醌乙烯。 o h o h 二一1 2 + u s c h e m e1 1 6 高价碘化合物作为一种有效，绿色的氧化剂，也被人们广泛研究。近来，s u k b o k c h a n g 报道了二醋酸碘苯氧化的铜促进的以氧化碳氢键活化的方式在芳基苄位构建 醚键的方法。此方法对烯丙基类化合物也适用【潮。 今年，a m o r i 报道了催化剂作用下，在氧气氛围下，唑类2 位的胺化反应【1 7 】。此 反应底物适用范围广，各类苯并唑类，脂肪胺，芳香胺都能进行反应，并且使用了 绿色环保的氧气作为氧化剂。值得注意的是，该反应使用的是一般的二级胺。 ：l ( + h 、：丽c u ( o 丽a c ) 2 p p h3 r - ，| l - 7 矿z n 、r r ! u p t o8 1 y i e l d s c h e m e1 1 7 最近，x x u 报道了在三级胺的甲基位与端基炔的反应【1 8 】。在c u i 催化下和偶氮 二羧酸乙酯( d e a d ) 作用下在四氢呋喃溶剂中得到了c - n 偶联的产物。该偶联方法操 作简单无需除水除氧，反应条件温和，产率高 r 2 r 1 三+ 一n ：韭业缎蛆一一r 3 r qd e a d t h f r 1 = 一 r 2 ，r 3 ：a l i p h a t i cg r o u p s c h e m e1 1 8 1 2 2 金属铁催化剂参与的氧化碳氢键活化 与铜盐催化剂相比，铁盐催化剂更加绿色环保，近年来也渐渐成为人们研究的热 6 浙江大学硕士学位论文 点下面将对近年来铁催化剂参与的氧化碳氢键活化进行综述 l i 课题组率先在这方面作出了报道。环己烷的c h 与苄位或者氧的邻位的c - h 相 比其活性更弱。但是。c 。j l i 课题组却在这方面取得了不错的成果。他们报道了环 己烷和伊二羰基化合物在f e c l 2 4 h 2 0 和t - b u o o t - b u 作用下1 0 0 反应8 小时得到交叉 去氢偶联产物的反应19 1 o + r o or ： 詈r ， r 2 oo s c h e m e1 1 9 李志平将二苯甲烷和活性亚甲基化合物在f e c l 2 ( t - b u o ) 2 的催化体系下，在8 0 c 反应8 小时得到了偶联产物【2 0 1 。通过铁催化的c h 氧化而进行的功能基化反应报道很 多，比如g i 饭应【2 ，f e n t o n 反应【2 2 1 ，但是通过铁催化的c h 氧化用来构建c c 键的 形成，这样的报道还是少见的。 oo 旷民 oo + r 少八r 3 f e c l 2 t - b u o o t - b u 8 0o c ，8 h r 3 s c h e m e1 2 0 铜催化的芳基的苄位掏c - n 偶联反应已经被人们报道过了。2 0 0 8 年，人们又报道 了一例铁催化的类似反应。该f e c l 2 n b s 体系对氧气和水汽都不敏感。这是第一例铁 催化的对印3 c h 的胺化反应【2 3 】 r 艮岷理畿， s c h e m e1 2 1 芳基的s p 2 c - h 的 化一般需要p d ，r h 等贵金属的催化。最近，z j s h i 报道了一 例高效的f e c l 2 d d q 催化的芳基碳与二苯甲烷的活性亚甲基的妒3 碳的偶联反应 2 4 1 。 但是该反应的芳基底物一般都需要在苯环上带有一个甲氧基，且反应温度比较高， 需要1 5 0 c 。 7 浙江大学硕士学位论文 r 囝h 2 黑r 酬三 - 二甲基芳胺的甲基常被用来进行碳氢键活化反应构建c x 键。以 f e c l 2 ( t - b u o ) 2 为体系1 0 0 无溶剂条件下，n , n - 二甲基芳胺就能与端基炔( 包括芳基炔 和三乙基乙炔基硅) 进行交叉去氢偶联反应2 5 1 。反应得到的产率中等以上。当用乙炔 基三乙硅烷作为炔基化试剂的时候，通姗a f 脱保护，再进行一次c c 键偶联反应， 即可得到炔基不对称二取代的产物。 o n ( + h 一之嚣仓l 0 他常a f i l 1 0m o i f e c l ， 弋l c t 焉筹磬一一n ( + 弋h 李志平将芳基矿c h 与伊二羰基化合物的活性亚甲基的偶联反应进一步发展了。 他们利用这个c d c 反应发展了一种新型的构建苯并呋喃的方法 2 6 1 。 囟o h + r m 。一0 m of e c i1 1 t p h s c h e m e1 2 4 铁催化的芳基苄位的s p 3 c h 键的活化又得到了新的发展。z j s h i 将二苯甲烷与 1 苯基乙烯酯在f e c l 2 d t b p 在1 0 0 。c ) y l 应2 4 , 时得到s p 3c c 偶联的产物 2 刀。这是第一 例由过渡金属催化的通过印3c h 活化得到h e c k k 应产物的方法。 仝a c ：0 2 m 刚0 1 vd t b f o c i p 2a 人f 八r ，p h a 一一r 尽音器冈t 可h 浙江大学硕士学位论文 1 3 体系中不舍金属催化剂的氧化碳氢键活化 1 3 1d d q 参与的氧化碳氢键活化 铁，铜等这些催化剂虽然比较经济，易得。但是，如果能够避免使用催化剂， 直接使用氧化剂将两个c h 通过氧化的方法偶联起来那就操作更简便，也更环保了 近年来，人们在这方面做出很多研究，也得到了一些令人瞩目的成绩 d d q 是一类在有机合成中广泛使用的试剂。d d q 参与的苄基醚与三甲基乙烯基 硅氧烷的偶联反应近来为人们所报道【2 8 】但是该反应有一定的局限性：苄基醚的芳 环上一定要带有较强给电子基团，反应体系对无水的要求比较高。 m 钆。r 嚣1 ) c h 2 c 攀1 2 , r t , m 竽0 1 s i e v e s l , 1 5 m i n ( r o ) n r 2r 3 r 3 c j l i 在异苯并吡喃的苄位即氧的邻位碳氢键的活化已经报道过了他们还报 道了一例没有金属参与的c d c 反应【2 9 1 在这个反应中，简单的苄基醚和酮类均可反 应，反应也不需要金属的参与也不需要加入其它试剂 旷艮+r 凡 d d q - - - 1 0 0o c r 2 r 1 s c h e m e1 2 7 带有烯醇酯基团的苄基或者烯丙基醚在d d q 作用下可得到立体选择性的碳氢键 活化的偶联的产物【3 0 1 。 多多k 、q 垒鱼：q g 曼 r 允人c h 2 r 2 2 , 6 - d i c h l o r o p y r i d i n e r c h 2 r 2 类似的反应在d d q 和路易斯酸催化下得到多官能团的立体选择性的四氢吡喃类 衍生物【3 1 】 9 浙江大学硕士学位论文 旷x 心蟪蛩 既然苄基醚的苄位的碳氢键可以被活化，那么作为氧的同族元素的硫的邻位的 碳氢键也应该可以被活化。苄基硫醚的苄位与伊二羰基化合物的氧化偶联反应可以在 1 5 个当量的邻二氯苯醌氧化下在8 0 c 下成功地进行。当反应在3 个当量的氧化剂作用 - f 1 0 0 c 进行时，可以进行k n o e v e n a g e l 类型的反应【3 2 】 r 吣遨丛r 盈盟r 1 0 0o c ，8 h p h a s 7 r 3 8 0 。c ，0 5 h r 2 r 3 d d q 参与的碳氢键活化反应我们课题组也做了一些研究。1 ，3 二羰基的活性亚甲 基与1 , 3 - 芳基烯丙基在d d q 促进下，可以在很短的反应时间内得到偶联的产物，而 且反应产率很高【3 3 】。 oo r r 2 + r ，、多多r 4 ! 星毫葛器r oo s c h e m e1 3 1 1 ，3 二芳基炔丙基与其他亲核试剂的偶联一般是通过炔丙醇和官能化的亲核试 剂在金属催化下进行的。现在，我们可以利用d d q 将1 ，3 。二芳基丙炔与1 ，3 二羰基的 活性亚甲基直接进行交叉脱氢偶酬3 4 1 。 r 一 旦凶 c h 3 n 0 2 r t 。 r r 2 s c h e m e1 3 2 二苯甲烷类化合物的苄位与醛类的a 位在低温下通过d d q 和手性催化剂的作用 下得到光学异构的产物 3 5 1 。 1 0 浙江大学硕士学位论文 d d q ，1 3e q u i v r c h o 3e q u i v m e 叮b u k 西t f a p h 。 z 钆菪器r 黧； a ，”r 2 n h 2 卜a r 人r ， 浙江大学硕士学位论文 第2 章d d q 促进的烯丙基化合物与醇、 硫醇或硫酚的偶联反应 2 1 课题构思 从简单的原料来构建c x ( x = c ，n ，o ，s ，e t c ) 对于新药物的发展有重要的作用【3 8 1 。 特别是，在一个立体位阻的碳中心的邻近位置构建一个醚键对于合成生物活性的化 合物来说尤其重要【3 叭传统的构建醚键的方法是直接的s n 2 类型的烷氧基化反应，即 威廉姆逊合成法。但是，这种方法有一定的缺陷，因为体系中存在强碱性的烷氧基， 所以对于某些带特殊官能团的底物不能利用此方法来合成醚 4 0 l 。为此，人们发展了 一些改进的方法 1 6 , 4 1 , 4 2 , 4 3 1 。 2 1 1 过渡金属催化的醚合成反应 例如，b u c h w a l d 报道了p d 催化下的分子内构建c o 键的方法该反应在弱碱存 在下温和地，顺利地合成了一些含氧杂环化合物。此反应对官能团有很好的容忍性， 而且该反应有一定的实际应用性，能够用来合成一些结构复杂的含氧化合物【4 m o h g r 丽p d ( o a c ) 2 , lq 入r 弋八b r c 5 0 s 2 - 8 c o o 。3 c 。, 。k 3 p 0 4 弋八r 吖毗 x l 1 ：三h l3l2 ：x = n ( c h 3 ) 2 。 p ( b u ) 2 l 4 ：x = h l 5 ：x = n ( c h 3 ) 2 l 6 ：x = - p r ( h 3 c ) 2 n l 7 p c y 2 s c h e m e2 1 b u c h w a l d ：i 丕报道了卤代芳烃和醇在配体2 存在下在p d ( o a e ) 2 催化下反应生成醚的方 浊 4 i f ， 1 2 浙江大学硕士学位论文 。tri、,hr2器24 t o o l 3i 1 5e q u i v 骖。i 。 二f ! 太。o y r 2 o h b 州，9 0 鬻蟛屯 p t b u 2 j i n g w e ix us h a o j i n gh u 等报道了二吡啶铜盐催化下卤代芳烃和苯酚进行 u l l m a r m 偶联反应构建了二芳基醚的方法 4 m 。 叩h 他q x 罱箫静q 。r 昌嚣如能甲i rq 卿 + 匕2 l6 只bl 虽然过渡金属催化的醚合成反应比较成功，但是，这类反应也有一定的缺陷， 比如，对水敏感，金属催化剂比较昂贵，环境污染等【4 1 c 1 随着“原子经济性”和“绿 色化学”【4 5 】概念的出现，过渡金属催化的通过碳氢键活化的方式来合成醚正越来越弓l 起化学家的兴趣。近来，s c h a n g 报道了氯化亚铜促进的以氧化碳氢键活化的方式 在芳基苄位构建醚键的方法【l6 1 尽管通过碳氢键活化的方式构建c 0 键的方法已经取得了很多成果。但是，目前 为止，无金属催化的，直接利用氧化碳氢键活化的方式构建c 0 键的反应还未见报道。 烯丙基醋酸酯及其衍生物常被用来构建烯丙位的c x ( x = c n i o 等) 键，4 7 1 。烯 丙位s p 3c h 键的直接烷基化也已有报道阴。但是，值得注意的是，无金属催化的烯 丙位印3c h 键的直接烷氧基化还是未见报道 + e x m 桫 浙江大学硕士学位论文 o + r 心篇静r r 2 s c h e m e2 4 2 1 2 课题构思 d d q 作为一种良好的氧化剂，在有机合成中已经得到广泛应用，如甾类化合物 的脱氢【4 8 1 ，二氢苯衍生物的芳香化反应【4 9 1 ，烯基硫醚化合物的氧化 5 0 】等。 1 9 9 3 年x u 课题组提到了烷基苯化合物在d d q 的作用下，形成苄基正离子，然 后与亲核试剂反应得到苄基功能基化的产物5 1 1 。 n t l 旷r 旦 r 9 r s c h e m e2 5 我们课题组近来报道了l ，3 二苯基1 丙烯化合物与l ，3 二羰基化合物在室温下在 d d q 促进下得到交叉脱氢偶联的产物的反应3 3 1 r 1 从r 2 + r p 办r 4 器r r 4 s c h e m e2 6 为此，我们想到了能否利用类似的d d q 促进的方法在1 ，3 二芳基丙烯的烯丙位构 建c 一0 键在室温下，向1 ，3 一二苯基丙烯( 0 6m m 0 1 ) ，乙醇( o 5m m 0 1 ) ，二氯甲烷( 2m l ) 的混合体系中加入d d q ( o 6 m m 0 1 ) ，溶液马上变成深蓝色，随后很快变成粉红色。根 据文献报道【2 8 ，4 8 1 以及我们在之前研究中观察到的实验现象，这种颜色的形成很可能 是形成了一种电子转移络合物。1 5 分钟之后，通过t l c 检测，在原料点下面出现很 大一个新点，待原料基本反应完毕后，通过柱分离得到预期的产物，产率达7 5 2 2 反应条件的筛选 1 4 浙江大学硕士学位论文 表2 1d d q 促进的芳基烯丙基化合物的烷氧基化反应的条件的筛选a o 9 飞 1 a o h 2 b d d q 80 6m m o ll a ，0 5m m o l 2 b ，2m l 溶剂，0 6m m o ld d q ，1 5 m i n 6 分离产率。0 5m m o ll a ，2m l2 b ， 0 6m m o ld d q 40 5m m o ld d q 。0 7 5m m o ld d q 8m m o ll a ，6 6 7m m o l2 b ，3 0m lc h c l 3 ，8 m m o ld r ) q 产率由气相色谱确定 由于本反应在室温下进行得比较快，同时，副反应进行地也比较快。为了找到 最佳反应条件，我们首先将反应温度降至0 c ，以期能使副反应进行缓慢而主要生成 主产物。但是，产率并无明显改变( 表2 1 ，e n t r y5 ) 。由此可见，反应温度对主副反应 的影响可能相同。然后，我们试验了不同溶剂对该交叉偶联反应的影响。由表中结 果可以看出，该反应可以在我们所选的各溶剂条件下进行在无溶剂条件下，反应 产率降至6 7 ( 表2 1 ，e n t r y6 ) 当反应在c h 3 c n ，n 伍和二氧六环中进行时，反应的 副产物增多( 表2 1 ，e n t r y1 ，2 ，4 ) 。而当反应在c h 3 n 0 2 中进行时，反应速率减慢， 产率降低( 表2 1 ，e n t r y3 ) 。在c h c l 3 中进行此偶联反应时，产率升至8 7 ( 表2 1 ，e n t r y 7 ) 。对于d d q 的用量，当用1 个当量的d d q 时发现还有原料剩余，分离得到8 1 的收 率，增加d d q 的用量至1 5 个当量时，反应产率并没有明显提高根据以上的实验结 浙江大学硕士学位论文 果得到最佳的反应条件：以2m l 氯甲烷作溶剂，1 ，3 二苯基丙烯：乙醇：d d q ( 摩 尔比) = o 6 ：o 5 ：0 6 。在得到了最佳反应条件之后，我们将反应底物的用量扩大， 结果，反应仍能顺利进行且产率并未降低 2 3 反应底物的扩展 2 3 1 二芳基烯丙基化合物与醇的反应 在我们获得的最佳反应条件下，我们扩展了一系列底物( 表2 2 ) 当醇存在立体位 阻时，反应速率减慢，产率降低。r 3 体积越大，反应产率越低。当月二级醇或三级 醇进行反应时，还会得到1 ，3 二苯基丙烯自身偶联的产物。为了避免该自身偶联产物， 我们将醇的用量增加至l ，3 二苯基丙烯的5 倍或者更多。当用叔丁醇与1 ，3 二苯基丙烯 反应时，我们直接用叔丁醇作为溶剂进行反应，这样就避免了难以分离的l ，3 二苯基 丙烯自身偶联产物的生成( 表2 2 ，e n t r y4 ) 。 我们也研究了l ，3 二苯基丙烯芳环上的取代基的电子效应。当芳环上有吸电子取 代基时，反应速率加快，产率也高( 表2 2 ，e n t r i e sl1 1 3 ) ，而当芳环上带有给电子取代 基时，结果相反( 表2 2 ，e n t r i e s1 0 ) 表2 2d d q 促进的二芳基烯丙基化合物的烷氧化或者烷硫化反应8 ，r 3 1 6 浙江大学硕士学位论文 续表2 2d d q 促进的二芳基烯丙基化合物的烷氧化或者烷硫化反应4 80 6m m o l 1 ，0 5m m o l2 ，2m lc h c l 3 ，0 6m m o ld d q 5 分离产率。0 5m m o l1 ，2 5m m o l2 ，2m l c h c l 3 ，0 6m m o ld d q 40 5m m o l1 ，2m l2 ，0 6m m o ld d q 。对于这些底物伽和产醚都能得到 对于3 k , 3 1 和3 m ，a 和产醚的比例分别是：2 ：1 ，1 ：2 ，1 6 ：1 ，产物的结构依据合成纯净的3 m 的洳醚和 3 k 的 t 一醚来确定的 2 3 2 二芳基烯丙基化合物与硫醇、硫酚的反应 在以上实验成果的基础上，我们进一步研究了1 ，3 二苯基丙烯与硫酚或者硫醇的 交叉偶联反应。由于硫醇或者硫酚易被氧化，所以，我们将反应温度降至1 0 c ，其 余条件与l ，3 二苯基丙烯和醇的反应一致。结果，当我们用硫醇进行反应时，我们顺 利得到了二芳基烯丙基硫醚化舍物硫的氧化反应在我们的体系中也未观察到各 种硫酚也能在这个条件下进行反应得到相应的偶联产物，产率很高。但是，对于苯 酚，虽然能得到相应的产物，但是由于酚负离子离去能力好，产物也易分解。 2 3 3 乙二醇和l ，3 二芳基丙烯的反应 当乙二醇( 2 i ) 和1 ，3 二芳基丙烯( 1 a ) 反应时，缩酮( 3 i ) 和二醚( 3 j ) 的产物均能得到 ( s c h e m e2 7 ) 。改变1 a 和2 i 的比例，可以分别得到以3 i 或3 j 为主的产物当l a ：2 i 为2 2 ： l 时，3 j 是主产物，而当1 a ：2 i 为1 ：1 5 时，3 i 是主产物。 1 7 浙江大学硕士学位论文 一霉 s t h e m e2 7 2 4 可能机理的探讨 根据文献报道【2 8 ，2 9 4 8 剐和我们观察到的反应事实，我们提出了以下反应机理 ( s c h e m e2 8 ) 。第一步首先是d d q 接受烯丙基化合物的一个电子形成电子转移络合物 i ，然后d d q ? 夺取烯丙基自由基正离子苄位上的氢原子形成烯丙基正离子和d d q h ， 接着d d q h 。夺取醇中的质子氢形成d d q h 2 和烷氧负离子，最后就是烷氧负离子对烯 丙基正离子进行亲核进攻得到最终产物。 p h 办p h + c l l a c i o ：一p h j 协p h 【 p h 入扒p h c n s c h e m e2 8 o h 浙江大学硕士学位论文 2 5 小结 我们发展了烯丙基化合物和醇或硫醇或硫酚之间的交叉脱氢偶联反应，避免了 原料的预先功能基化过程，为烯丙基醚或硫醚的合成提供了一种简便而有效的方法， 扩展了d d q 在有机合成中的应用。 1 9 浙江大学硕士学位论文 第3 章c u ( o a c ) 2 a i r 参与的唑类2 位碳氢键活化及偶联反应 3 1 课题构思 3 1 1 在唑类2 位构建c c 键的传统方法 c c 键的构建是合成复杂分子过程中的一个最基本最重要的反应步骤【5 3 1 在唑类 的2 位构建c c 键对于药物化学的发展至关重要【5 4 1 在唑类2 位构建c c 键最普遍的方 法是过渡金属催化的功能化的唑类( 通常是有机锌试剂或者有机锡试剂) 和卤代烃类 偶联 5 5 , 5 6 】或者是2 卤唑类和金属烷基或芳基试剂( 一般是锡试剂或者硼试剂) 偶联 【5 7 - 5 9 】 例如：- 甲基眯唑锡试剂和2 ，6 二澳吡啶衍生物的双s t i l l e 偶联反应1 5 6 9 b r 垡竺。 t o l u e n e ，p d ( p p h 3 ) 4 s c h e m e3 1 又如，- 甲基2 氯苯并咪唑和芳基硼试剂在p d 催化下微波促进的偶联反应5 7 8 1 。 产； h 2 n 广v b o h k 鱼q q 蔓 h 2 n p d ( p p h 3 ) 2 c 1 2 m w 。1 5 0 。c s c h e m e3 2 3 1 2 过渡金属催化的直接的c h 键活化的方法构建c c 键 通常来说，以上这些传统方法中所用到的功能化的原料或者比较昂贵或者不易制 得唧】近年来，化学家们正着力研究利用过渡金属催化的直接的c h 键活化的方法来 构建此类c c 键。因为这样的合成方法能使操作简便，原子经济性高。人们在此领 域也取得了不少的成果 6 0 , 6 1 】。 例如，p d 催化下的富电子的杂环和氯苯的交叉偶联反应【6 0 1 。 但是，这些方法中大多数需要贵金属催化剂。如果能够用氧化碳氢键活化的方式 在唑类的2 位进行偶联反应，这将会更有意思。 2 0 囝 z 、 a 浙江大学硕士学位论文 f c l 宇o m m o 。1 1 p b d u ( o a d a 2 c p ) 2 k 3 p 0 4 n m p 1 2 5o c s c h e m e3 3 p r o d u c t 近来，用易得且便宜的金属催化剂来代替贵金属催化剂以进行类似的c h 活化反 应正成为人们研究的热点f 6 2 】。d a u g u l i s t 6 3 1 和y o u l 嘲都发现c u i 能够催化杂环的芳基化 反应。 d a u g u l