原发性膜性肾病的治疗现状与进展.doc

原发性膜性肾病的治疗现状与进展中山大学附属第一医院肾内科 教育部肾脏病研究重点实验室黄锋先 杨琼琼膜性肾病是成人肾病综合症（简称肾综）的常见病因，约占成人肾病综合症的33%。临床主要表现为蛋白尿，其中肾综型蛋白尿为70%85%，部分病人伴有肾功能损害（5%10%）。成人膜性肾病多为原发性（75%80%），部分为继发性（20%25%），本文主要讨论原发性膜性肾病的治疗问题。一、自然病程和进行性发展的危险因素膜性肾病的自然病程进展复杂多变，可反复发作，也可自发缓解。Honkanen等随访研究发现，10年后约有25%可出现完全缓解（尿蛋白0.2g/d），13%出现复发。Ponticelli等报道，未经治疗的膜性肾病患者，5年后35%出现完全缓解，但在随后的5年内仅有一半患者能继续保持完全缓解。已有的临床资料表明，治疗和未经治疗的膜性肾病，其10年总的存活率为83%，而相应年龄和性别的对照组人群为88%。也有作者报告，如不考虑治疗的影响，NS患者的10年存活率为70%。加重膜性肾病情进展的危险因素主要有持续大量的蛋白尿；高血压；年龄50岁；男性；伴有肾功能不全。其中决定膜性肾病长期预后的最重要因素是大量的、持续超过6个月的蛋白尿。二、特发性膜性肾病的治疗近30年中出现各种治疗特发性膜性肾病的方案。但是由于研究设计、治疗方案、采用的标准、结果和所得数据各不相同，因此无法分析如此众多的结论。大量的前瞻性、随机研究治疗方案和结果各异。由于无法得出某一治疗方案是否优于另一个治疗方案的一致结论，目前对特发性模型肾病的最佳治疗方案仍存在争议。免疫抑制治疗 低危患者的治疗 无症状蛋白尿（60ml/min/1.73m2）的患者（分别占28%，23%和17%）仅有少数发展为持续的肾功能不全（分别为6%，0%和24%；分别随访70，104和59个月）。但这些研究仍有其缺陷，如病例数较少，随访时限较短。因此，对这些病例仍需对血压、蛋白尿和肾功能进行长期追踪。对于这些低危患者推荐采用ACEI类药物使血压控制在正常范围和减少蛋白尿，而不推荐使用免疫抑制治疗。 高危患者的治疗 严重蛋白尿（3.5g/d）而肾功能正常的患者的治疗 糖皮质激素在诱导膜性肾病患者NS的缓解或保护肾功能方面，无论是短期还是长程隔天口服均无益处，故不应单独使用。美国成人特发性NS协作研究报道：隔日大剂量强的松（100 - 150 mg，根据体重计算）8周短期治疗能使肾功能恶化速度显著减慢。但由于随访期短，对照组的预期疗效较差，引起人们对这项研究结果的争议。但有些作者继续推荐这一相对安全的治疗方案治疗早期NS型的膜性肾病。英国医学研究院重复了美国的研究，不仅患者例数增多，且随访时间也延长（最短为3年）。结果未能发现3年内，短期糖皮质激素对肾功能和尿蛋白排泄有任何明显的疗效，仅在治疗早期3 6个月时，对尿蛋白排泄和血浆白蛋白有轻度的治疗效果。多伦多肾小球肾炎研究组的研究采用更长疗程（6个月）、低剂量（45 mg / m2）、隔日口服强的松的疗法。48个月后，未见有明显的肌酐清除率下降，部分或完全缓解的患者的比例也无明显改变，未见任何早期治疗有效的报道。 皮质激素联用细胞毒药物在此类患者中已被证明有益。其中最有说服力的证据是Ponticelli等最近发表的一个前瞻性随机对照的6个月皮质激素和苯丁酸氮芥周期性治疗（意大利方案）的10年试验的结果。此意大利方案包括在疗程的第1，3，5个月的头3天静脉滴注甲基强的松龙1g，接着的27天口服强的松0.4 mg/kg/d；在第2，4，6个月口服苯丁酸氮芥0.2 mg/kg/d（重复治疗3个周期，总疗程为6个月）。在开始治疗时，所有患者均存在NS，且肾功能正常。10年的追踪观察发现，治疗组不仅在NS的缓解率（治疗组有58%在随访期蛋白尿保持在非NS性，而对照的非治疗组仅22%）还是肾脏10年存活率（治疗组仅有8%进入肾功能衰竭，而非治疗组有40%）都有显著增加。但疑问的是本试验中对照组10年肾功能衰竭的发生率为40%，远高于许多关于特发性膜性肾病的自然病程研究中所报道的发生率（10%-30%）。联合应用环磷酰胺治疗膜性肾病的临床研究有几个，但与苯丁酸氮芥相比规模小，且随访期短。Ponticelli近期发表了在87例严重蛋白尿而肾功能正常的特发性膜性肾病患者中随机采用皮质激素和苯丁酸氮芥周期性治疗的意大利方案和用口服环磷酰胺2.5mg/kg/d替代苯丁酸氮芥的相似方案，结果这两组蛋白尿完全和部分缓解率分别为82%和93%，2年内复发率分别为30.5%和25%。苯丁酸氮芥组有14%不能完成整个疗程，而环磷酰胺组为5%。环磷酰胺组少出现严重的副作用。在随访的3年内两组的肾功能都保持在正常。因此，本研究提出环磷酰胺和苯丁酸氮芥都可用于特发性膜性肾病缓解蛋白尿和延缓肾功能进展的治疗。 严重蛋白尿（3.5g/d）而肾功能不全的患者的治疗 许多研究都有应用以上相似的免疫抑制治疗方案来治疗肾功能不全的患者，希望能延缓肾功能衰竭的进展。但这些研究多是小样本、非对照性的，因此难以用这些结果来指导临床中具体病人的治疗。已有研究证明，单独使用皮质激素对于合并肾功能不全的特发性膜性肾病患者不能起到延缓肾功能进展的作用。Mathieson等发现甲基强的松龙和苯丁酸氮芥交替治疗的意大利方案用在合并有肾功能不全的特发性膜性肾病患者，可以改善患者的肾功能（此组患者治疗前的血肌酐在122mol/L至312 mol/L之间）。Warwick等报道了此方案治疗21例患者（治疗前血肌酐介于180mol/L至480mol/L），结果有11例患者肾功能有改善，但有10例患者肾功能仍出现恶化。因此，有学者提出苯丁酸氮芥联合皮质激素治疗对延缓肾功能有效，但由于在肾功能不全时患者对免疫抑制剂耐受性下降，因此要注意适当减少免疫抑制剂，尤其是细胞毒药物的剂量。应用环磷酰胺治疗伴肾功能不全的严重膜性肾病患者的疗效不多，且结果各异。Falk等在18例进行性肾功能衰竭的患者进行随机对照试验，将甲基强的松龙冲击，隔日口服强的松和静脉使用CTX6个月的疗法和单独隔日强的松的疗法相比较，结果发现肾存活率无差别。Jindol等报道在9例血肌酐介于135mol/L至480mol/L患者口服CTX2mg/kg/d（通常合用激素）治疗8至34个月，结果有5例血肌酐有所下降。Bruns等在回顾性研究也发现CTX联合强的松治疗1年可改善伴肾功能不全的膜性肾病患者的肾功能。但由于后两项研究缺乏对照，且出现明显的副作用和可能的癌肿的潜在副作用，因而削弱它们的说服力。近期Reihert等使用口服CTX联用强的松，结果发现蛋白尿和肾功能均有所改善，且比苯丁酸氮芥联合强的松副作用少，但此疗法仍需在足够的样本含量及疗程的临床试验中进一步证实。环孢素A（CsA）多用在既往免疫抑制剂治疗无效的高危膜性肾病患者（严重的蛋白尿和进行性肾功能衰竭）。环孢素的常用方案为4 - 6 mg / kg / d，疗程12个月。许多试验采用了环孢素（通常与皮质激素合用）来治疗特发性膜性肾病以及膜性狼疮性肾炎，结果显示治疗后NS的缓解率提高，肾功能的损害减轻，且未发现严重的环孢素肾脏毒性作用。但多数试验没有作对照。 Cattran等最近报道了应用环孢素治疗有恶化高度危险性的膜性肾病的随机试验结果。64例患者均为低蛋白饮食，并随机给予环孢素或安慰剂治疗，其中17例有持续NS性蛋白尿和肌酐清除率下降超过8 ml / min / 年。经过12个月治疗，环孢素治疗组较安慰剂组肾功能恶化速度明显减慢，蛋白尿减轻，且疗效持续到停用环孢素2年后。这些结果令人鼓舞，但还有待于通过对有明确病史的患者进行更长久、更大规模的追踪观察的临床试验来证实。 非特异、非免疫抑制治疗 限制饮食中蛋白的摄入 虽然限制饮食中不能使NS完全缓解，但对于大量蛋白尿的患者仍可起到减少蛋白尿和延缓肾功能进展的作用。 积极控制血压，可以减少蛋白尿 对一个具体的患者血压应控制在多少为宜？据美国高血压联合治疗委员会第六号报告的建议，只要机体耐受，血压可控制在140/90mmHg或以下水平；若尿蛋白1g/24小时，血压可应控制在130/85mmHg或125/75mmHg；糖尿病合并高血压应及早治疗，血压控制在130/85mmHg。临床治疗高血压的靶目标不单单是降低血压，更重要的是降低蛋白尿、延缓肾功能不全进展，降低心血管并发症的发生率和死亡率，提高总体生存率，在评价一种抗高血压药物的疗效也应该从降低血压以外的临床益处出发，如是否在降低血压的同时可降低蛋白尿、延缓肾脏疾病进展，逆转左室肥厚、降低中风、心肌梗塞、心力衰竭等心脑血管疾病的发生率和死亡率，是严格控制高血压并降低靶器官损害的理想药物。现推荐联合降压的治疗方案。可选用的药物有ARB和ACEI类、CCB类等。 ACEI药物的应用 已有许多研究认定了ACEI药物可使糖尿病肾病患者蛋白尿减少，而且这一作用不完全是依赖与降血压作用。在特发性膜性肾病也有一些小型的无对照的研究证明了ACEI的降蛋白尿的作用，但这些研究随访期有限。在延缓肾功能衰竭方面，ACEI也已在糖尿病肾病中被证实，同样在特发性膜性肾病的患者使用可能能延缓肾功能衰竭的进展。 并发症的治疗积极防治高脂血症和高凝倾向，可以减少蛋白尿和预防肾功能衰竭。NS患者多伴有血胆固醇和甘油三脂水平升高，但高密度脂蛋白（HDL）多正常或偏低，LDL水平升高。血脂异常增加了长期大量蛋白尿的患者心血管疾病的危险性。许多临床医生推荐在NS患者使用HMGCoA还原酶抑制剂。血栓栓塞的并发症，特别是肾静脉血栓形成常见于所有NS患者（特别是膜性肾病）。据报道膜性肾病肾静脉血栓形成的发生率达5% - 60 %。预防性静脉造影可发现了更多亚临床血栓形成。大多数治疗中心并不常规预防性应用抗凝剂。但Sarasin和Schifferli应用确诊模型进行研究证明，预防性应用抗凝剂治疗利大于弊，并建议在所有继发于膜性肾病的NS患者中常规应用。对有血栓形成高危因素的病例（即有严重或长期NS性蛋白尿的患者）进行预防性抗凝治疗是理所当然的。但由于没有做过随机对照试验，因而还不能说这是一个已确定的建议。细胞毒性药物治疗的毒性作用从膜性肾病的细胞毒药物治疗的研究中所得到的结论必然伴有对环磷酰胺和苯丁酸氮芥潜在的毒性作用的关注，同时总是急切地关注治疗的长期效果。尽管Ponticelli等最近的追踪研究结果也已减少了对长期应用细胞毒药物的顾虑。但许多内科医师仍宁愿使用糖皮质激素，而不愿应用细胞毒性治疗，虽然已有明确的证据证明激素治疗无效。最近的一篇文章重点讨论了长期环磷酰胺治疗的潜在毒性问题。Talar-Williams等评估了在1967 - 1993年间国家健康研究院（NIH）有关应用环磷酰胺治疗Wegeners肉芽肿的患者的膀胱癌的发生率，发现长期给予环磷酰胺治疗，特别是累积剂量达到100 g（即对一体重为70 kg的患者按2.5 mg / kg / d的剂量用药19个月），膀胱癌的发生增加。经环磷酰胺治疗的患者膀胱癌发生的危险性10年时为5 %，16年时达16 %。这一结果对应用环磷酰胺治疗各种类型的肾小球疾病都有借鉴作用。三、一些共识和争议目前关于膜性肾病的大量临床研究的结果和治疗方案各异，何时采用治疗、采用何种方案，对于临床医生来说具有很大的挑战性。1. 首先要排除继发性的因素，确定为特发性的膜性肾病。2.对于有严重蛋白尿的患者，首先采用非特异性的无毒副作用的治疗，尽可能使蛋白尿减少至非肾综水平，这样既可减少因可能使用免疫抑制剂所产生的并发症，也可延缓肾功能的恶化。可采用ACEI类药物、限制饮食中盐的摄入和控制血压在130/80mmHg等方法。若经上述处理严重的蛋白尿仍持续达6-12个月，就有指针采用意大利方案，使用时密切监测免疫抑制剂的毒副作用。若患者对此方案无反应或出现严重的副作用可考虑使用