（应用化学专业论文）脱硝基卤化反应合成芳香族卤化物的研究.pdf

摘要 芳香族卤化物作为农药、医药、染料等的重要中间体，具有广泛的用途。因此，芳 香族卤化物的合成方法研究具有重要意义。由于硝基的强吸电性，在活化条件下它的离 去比较容易，使得脱硝基卤化反应的选择性好，副反应少，收率高。 本文选用含卤素、硝基、三氟甲基等吸电基的芳香族硝基化合物，对脱硝基氯化反 应和脱硝基氟化反应进行了系统的研究。首先以邻氟硝基苯、对氟硝基苯、间- ：| i c t 基苯、 2 4 二硝基氯苯，3 ，5 一二硝基4 氯三氟甲苯和3 ，5 。二硝基4 氟三氟甲苯六种芳香族 硝基化合物为底物研究了脱硝基氯化反应，系统地考察了温度、时间、引发剂用量、氯 气流速、取代基等对反应的影响，除对氟硝基苯外，其它五神化台物的收率均在 7 5 一9 5 ，研究了反应的工艺条件，采用反应与精馏相结合的方法，缩短了反应时间， 提高了反应收率，避免了使用管式反应器，简化了反应装置。由于对氟硝基苯的硝基不 易脱去，收率只有2 0 ：此外，以间二硝基苯、间硝基三氟甲苯、2 ，4 - 二硝基氯苯、 3 一硝基4 氯三氟甲苯和2 氯5 一硝基三氟甲苯五种芳香族硝基化合物为底物研究了脱硝 基氟化反应，在问二硝基苯的脱硝基氟化反应中，研究了催化剂、温度、时间、阶段升 温、溶剂、邻苯二甲酰氯( p d c ) 和取代基等对反应的影响，相转移催化剂四苯基溴化 鳞表现出良好的催化活性和选择性，加入p d c 促进反应平衡向右移动。 关键词：芳香族卤化物；脱硝基卤化反应：反应一精馏：相转移催化剂 a b s t r a c t h a l o a r o m a t i cc o m p o u n d sh a v ec o m p r e h e n s i v ep u r p o s e sa si m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e si n t h e p r e p a r a t i o no fp h a r m a c e u t i c a l s ，p e s t i c i d e sa n dd y e s i tp l a y s a 1 1i m p o r t a n tr o l ei ns t u d y i n g t h es y n t h e t i cm e t h o d so f h a l o a r o m a t i cc o m p o u n d s f i n e s e l e c t i v i t y , f e wb y - r e a c t i o n sa n dh i g h y i e l d o fc h l o r o d e n i t r a t i o nr e a c t i o nc a nb eo b t a i n e da n db e c a u s eo fi t s s t r o n g e l e c t r o n w i t h d r a w i n g ，l e a v i n go f n 0 2 i se a s y t h i s p a p e r c o n c e r n sw i t ht h es t u d yo ft h ec h l o r o d e n i t r a t i o na n df l u o r o d e n i t r a t i o n r e a c t i o n sw i t hc o m p r i s i n g - x 一n 0 2 ，c f 3 e l e c t r o n - w i t h d r a w i n gn i t r o a r o m a t i cc o m p o u n d s o nt h es t u d yo fc h l o r o d e n i t r a t i o nr e a c t i o nt h r o u g hs i xk i n d so fh a l o a r o m a t i cc o m p o u n d ss u c h o - f l u o r o n i t r o b e n z e n e ，p f l u o r o n i t r o b e n z e n e ，研* d i n i t r o b e n z e n e ，2 , 4 一d i n i t r o c h l o r o b e n z e n e ， 3 ，5 一d i n i t r o - 4 一c h l o r o b e n z o t r i f l u o r i d e ，3 , 5 - d i n i t r o 一4 - f l u o r o b e n z o t r i f l u o r i d ea ss t a r tm a t e r i a l s ， t h ee f f e c t so ft e m p e r a t u r e ，t i m e ，a m o u n to fa c t i v a t o r f l o wr a t eo fc h l o r i n e ，t h ek i n do f s u b s t i t u e n tg r o u pa n ds oo nw e r es t u d i e dp a r t i c u l a r l y e x c e p tf o rp f l u o r o n i t r o b e n z e n e ，t h e y i e l d so f o t h e rf i v ek i n d so fc o m p o u n d sw e r ef r o m7 5 t o9 5 a r o u n d ，t h ec o n d i t i o n so f r e a c t i o n sw e r es t u d i e d b y r e a c t i o n r e c t i f i c a t i o nm e t h o d ，t i m ew a sr e d u c e d y i e l d sw e r e i m p r o v e d ，t u b es h a p e r e a c t i o n e q u i p m e n t sw e r e a v o i d e da n dr e a c t i o n e q u i p m e n t s w e r e s i m p l e d d e n i t r a t i o n o f p f l u o r o c h l o r o b e n z e n e w a s d i f f i c u l t ，y i e l d w a s o n l y 2 0 f u r t h e r m o r e ， f l u o r o d e n i t r a t i o n so ff i v ek i n d sn i t r o a r o m a t i c c o m p o u n d s s u c h 肌一d i n i t r o b e n z e n e ，m - r t i t r o b e n z o t r i f l u o r i d e ，2 , 4 - d i n i t r o c h l o r o b e n z e n e ，3 - n i t r o 一4 - c h l o r o b e n z o t r i f l u o r i d ea n d2 - c h l o r o 一5 一n i t r o b e r m o t r i f l u o r i d ea ss t a r tm a t e r i a l sw e r e s t u d i e d d u r i n g f l u o r o d e n i t r a t i o no fm d i n i t r o b e n z e n e ，t h ee f f e c t so f c a t a l y s t s ，t e m p e r a t u r e ，t i m e ，s o l v e n t s ， p d ca n ds u b s t i t u t e n tg r o u p sa n ds oo nw e r es t u d i e d t 1 1 ee f f e c to f p h a s et r a n s f e rc a t a l y s t t e t r a p h e n y l p h o s p h o n i u m b r o m i d es h o w e d g o o dc a t a l y t i ca c t i v i t y a n d s e l e c t i v i t y t h e e q u i l i b r i u mw a sm o v e dr i g h t w a r db ya d d i n gp d c k e y w o r d s ：h a l o a r o m a t i cc o m p o u n d s ；h a l o d e n i t r a t i n gr e a c t i o n ； r e a c t i o n r e a c t i f i c a t i o n ；p h a s et r a n s f e rc a t a l y s t 脱硝基卤化反应合成芳香族卤化物的研究 前言 芳香族卤化物用途十分广泛，该类化合物可以用来合成除草剂、杀菌剂、功能染料 等。正因为如此，全球芳香族卤化物中间体尤其是芳香族氟化物的市场规模不断地扩大， 而且其价格远高于一般芳香族中间体。因此研究芳香族卤化物中间体的合成方法具有重 要意义。 硝基是强的吸电子基，本文利用硝基较强的离去作用，研究脱硝基卤化反应，来合 成芳香族卤化物。 芳香族化合物的氯化方法可以通过多种制备方法得到，主要包括芳环上的亲电取代 氯化、重氮化氯化和脱硝基氯化。芳环上直接进行氯化，容易生成多氯化物；用氯原子 置换重氮基是制取芳香族氯化物的方法之一，重氮盐容易发生分解，对设备要求也较高， 限制了它的工业应用：相比之下，脱硝基氯化反应是一种选择性好，反应收率高，具有 较高的原子经济性的芳香族化合物的氯化方法。因此，脱硝基氯化反应合成芳香族卤化 物有很大的吸引力。 芳香族化合物的氟化方法可以通过电化学法和化学法。化学法主要包括氟取代、重 氮化氟化、卤交换和脱硝基氟化。电化学氟化法所得含氟芳香族化合物纯度高，特别适 用于合成医药，但该法工艺复杂，技术难度大，实现工业化有一定难度：氟取代法由于 氟原子直接对芳烃进行取代十分激烈，反应不易控制，副反应多，而且对反应条件和设 备要求比较苛刻，此类反应较少用于含氟芳香族化的合成；重氮化氟化法，需要的氟硼 酸有毒，刺激性强，客观上限制了该法在工业生产中的应用：卤交换反应是具有工业应 用价值的重要途径，该途径与重氮化氟化法相比，不仅可以采用廉价的卤取代化合物为 原料，而且在反应过程中可以避免使用氟化氢，该方法目前广泛应用于工业化生产中： 脱硝基氟化与卤交换氟化一样具有工艺简单，操作方便等优点，卤交换反应可以得到高 产率邻对位氟化物，而较难合成间氟芳香族化合物，脱硝基氟化反应比较容易合成间氟 芳香族化合物。 本论文的研究工作主要是研究脱硝基氯化反应和脱硝基氟化反应，主要采用含有硝 基、三氟甲基和卤素基团的芳香族硝基化合物进行脱硝基卤化反应，在脱硝基氯化反应 中考察了引发剂、温度、时间、氯气流量、取代基等因素对反应的影响。在脱硝基氟化 反应中，对间氟硝基苯的合成系统地研究了催化剂、温度、时间、溶剂、阶段升温、p d c 等影响，研究了反应机理，分析了副产物，达到提高制备芳香族卤化物的收率和选择性 的目的。并比较了间二硝基苯、间硝基三氟甲苯、2 ，4 - 二硝基氯苯、3 一硝基4 氯三氟 甲苯和2 一氯一5 - 硝基三氟甲苯五种芳香族卤化物脱硝基氟化反应中取代基对氟化反应的 影响。 脱硝基卤化反应合成芳香族卤化物的研究 第一章文献综述 1 1 芳香族卤化物的应用 芳香族卤化物用途十分广泛，涉及到化学工业、医药、农药、染料、电子信息等行 业。该类化合物可以用来合成除草剂、杀菌剂和功能染料，也正在用于合成治疗癌症的 药物，因此越来越受到广泛的重视【1 1 。 1 1 1 化学工业 芳香族卤化物经一系列基本有机反应如硝化、还原、烷基化、卤化、重氮化、酯化 等可制得芳香族卤化物的衍生物。如以对二氯苯为原料，经硝化、氟化和脱硝基氯化合 成2 ，4 二氯氟苯翻；如氟苯经硝化可制得邻、对位硝基氟苯，而邻、对位硝基氟苯用 一般的还原方法可制得邻、对位胺基氟苯。从氟苯出发经过一系列反应可制得一级衍生 物7 种，二级以上衍生物1 7 种。 1 i 2 医药方面 芳香族卤化物广泛用于药物化学的各个领域，创造了惊人的经济效益和社会效益。 如问二氯苯可用于合成广谱抗菌药益康唑、酮康唑、咪康唑和抑杀霉菌药抑酶唑硫酸盐； 还用于镇痛药双氯灭痛、氟苯水杨酸的合成。含氟芳香族化合物如氟哌酸、环丙沙星、 氧氟沙星、氟啶酸和二氟哌酸等含氟喹诺酮类广谱型抗菌药己自成体系，并因其卓越的 疗效而成为大吨位的品种：二氟尼柳是一种用于风湿病消炎镇痛的药物，被誉为超阿司 匹林，默克公司仅这一产品的销售额就已超过l 亿美元。 1 1 3 农药方面 用氟原子和含氟基团( 如三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基等) 代替 农药化合物中芳环上的其他基团，能显著提高农药活性，因此促使含氟农药得到空前发 展。世界上正在研制的有1 0 0 多个品种，其中已有6 0 多个品种实现了商业化，而且平 均每年有4 5 个新含氟农药被筛选出来，这些商业化的含氟农药中主要为除草剂、杀虫 剂和杀菌剂。其中以本文研究的3 ，4 ，5 三氯三氟甲苯及3 ，5 - 二氯4 一氟三氟甲苯为中 间体的农药有1 3 - 6 1 ： n o ， c lc l c f 3 j 一 l c 2 h s o o c c h o c h 2 7 n c ic 1 c f 3 脱硝基卤化反应合成芳香族卤化物的研究 1 1 4 染料方面 s c h ，c n 厂飞c i 、1 c f 3 n n ? n 一 ，j 。“h 亡1 s c f 2 c i c i 含卤素染料主要产品系列有单氟均三嗪活性染料和二氟一氯噫啶活性染料。前者可 用于纤维素混纺织物的染色，固色率可达8 0 9 0 ，后者由于和纤维反应生成的化学键 能耐酸碱水解，因此处理牢度较好。染料分子上导入一f 或- c f 3 ，则可提高耐光性和制得 色彩鲜艳的染料。 此外还有用于液晶显示器的氟化液晶、用于聚氨酯固化剂和均相双官能剂。 下面分别介绍氯化反应和氟化反应的合成方法。 1 2 氯化反应的合成方法 氯化是在有机分子中引入卤素官能团的重要方法。对于芳香族化合物，除了苯环上 发生亲电取代氯化外，侧链上有氢时也有可能发生自由基取代生成氯苄类，重氮基也可 以被氯原子取代。对于硝基芳烃，硝基在高温下也可被氯原子自由基取代【7 】o 由上述几 种方法所合成的氯代芳香族化合物再通过硝化、氟化反应可生产氟氯苯、氟氯苯胺等重 要的医药、农药中间体。 1 2 1 芳环上的亲电取代氯化 芳环上的亲电取代氯化的应用范围较广，芳香族化合物的性质对氯化条件和产物组 成有直接影响。例如，胺类和酚类的氯化不需要加入引发剂，反应可以在水介质中和室 温下完成。当活泼的芳胺氯化时，容易发生多氯化，如需制取一氯衍生物，常常先将伯 胺转化成酰胺。该类氯化反应是一种亲电取代反应，它在芳环上的定位作用与硝化相似。 除原料和产物在反应温度下都是液态的( 如苯、甲苯) ，可直接进行氯化外，多数 氯化要求在溶剂存在下完成。在进行氯化时选择适当的介质是十分重要的，较常用的介 质有水、硫酸和有机溶剂。当被氯化物和氯化产物都是固体，而且氯化反应比较容易发 生时( 如对硝基苯胺的氯化) ，可以用水作介质，使反应在悬浮状态下进行。当氯化比 较困难时，则常常选用硫酸或发烟硫酸作介质。当要求反应在较缓和的条件下进行，或 是为了定位的需要，可选用适当的有机溶剂。例如，已知在醋酸、三氟醋酸及5 摩尔硫 酸中进行甲苯的氯化，其邻位异构体的含量分别为6 0 、6 7 和9 0 。 c 0 l m 矿 b岫b、，_z ll ，i i n 蝌 脱硝基卤化反应合成芳香族卤纯辆的研究 1 2 2 重氮化氯化 溶剂产率 醋酸6 0 三氟醋酸6 7 硫酸9 0 用卤原子置换重氮基是制取芳香族卤化物的重要方法之一。先由芳胺制成重氮盐， 再在催化剂作用下得到卤化物，被称为桑德迈尔反应。 删h 堂塑2 娶a r n 2 + c 1 旦譬a r x + n ， 式中x = c 1 、b r 本反应不适合碘和氟代芳香族化和物。因为碘化亚铜不溶于氢碘酸而难以反应。氟 化亚铜很不稳定，在室温下岐化为氟化铜和铜。在桑德迈尔反应中，除由于重氮盐的水 解及偶合、重氮盐与亚酮盐所成络合物的还原以及两芳基的结合，生成酚、偶氮化合物 及联芳基物等副产物外，还产生相当数量的树脂类物质。氯代芳香族化合物的生成速度 与藿氮盐及一价铜的浓度成正比。增加氯离子浓度可以减少副产物的生成。重氮基被氯 原子置换的反应速度，随重氮基与芳环相连接碳原子上正电子的增加而增加，因此对位 取代基对反应速度的影响顺序是：n 0 2 c i h c h 3 o c h 3 。重氮基氯化方法可以制得 氯代酚类、醚类等芳香族化合物。 1 2 3 脱硝基氯化 芳环上的硝基被氯取代的反应也是自由基反应。脱硝基氯化反应机理如下 非砖齄麟。，磐c l 塑垫塾鳖丛学2 c 1 光或热链引发： o 也+ 引发剂链引发： r _ n 。r j 型翌卜2 r + n 2 链传递： r + c 1 2 -r c l + c i a r n 0 2 + c 1 + a r c i+ n o ， 链终止： n 0 2 + n 0 2 n 2 0 4 c i + c l + c 1 2 f 3 ) 为了使液相脱硝基氯化反应能够顺利进行高温、紫外光照射或引发剂引发是必不 可少的条件。 通过脱硝基氯化反应可以合成氯代芳烃，氯代芳烃不仅是合成医药、农药、染料的 重要中间体而且也可以作溶剂或试剂。脱硝基氯化反应在合成含氟芳香族化合物的过 程中是常常使用的一种方法。如：由2 ，4 - 二硝基氟苯通过脱硝基氯化合成2 ，4 - 二氯 c 渺一， ，【 - 一 k c 一 脱硝基卤化反应合成芳香族卣化蜘的研竞 n 0 2 n 0 2 c 1 ， ：- 一 2 3 0 c l c l 硝基芳烃的自由基氯化反应温度较高，防止苯环上的氢被氯取代十分重要，这不仅 可使产物的纯度得到保证，闽时也使反应平稳进行。在实际生产中此步反应发生爆炸的 主要原因就是在苯环上发t l 三了多氯取代。在实验室小试时大部分都是玻璃仪器，基本上 没有在正常操作下发生爆炸。而在工业生产时，氯气气化器、通氯管道、氯气干燥器等 大部分都为碳钢材料，或者由于反应釜局部搪玻璃脱落，都不可避免地引入铁质。在铁 与氯气发生发应生成的三氯化铁的作用下，苯环上可发生多氯取代，使反应物料温度失 控，急剧上升而发生爆炸。氯化时发生爆炸的另一个主要原因就是反应体系或原料中含 有少量的水。 为了获得高纯度有机氯化物，分离过程是必不可少的。分离的方法与工程技术可以 是物理的也可以是化学的，同样也可以是反应分离一体的或是耦合的。作为耦合技术 的一种反应分离耦合已出现反应- 反应分离、反应蒸馏( 精馏1 分离、反应结品分离以及 反应一萃取分离等，使分离过程不再停留在简堆的叠加或串联上并产生了大大改进反 应和分离的效果。近年来，反应一蒸馏( 精馏) 耦合作为一种迅速发展的新颖组合技术，它 具有降低能耗、物耗和实施清洁工艺等优点，前景十分广阔。有机氯化反应分离耦合过 程同样包括反应一反应分离、反应一蒸馏( 精馏1 分离和蒸馏( 精馏1 一反应分离耦合过程、但 工业化应用报道不多1 9 - “i 。 ( 1 ) 反应一反应分离是借助物质的化学反应活性差异作为手段来实现合成与分离，在 有机氯化反应合成工业1 1 的主要方式有：先进行氯化反应，然后用另外一种选择性反 应将原氯化反应过程中生成的“杂质”消耗除去；先用选择性反应将原料“杂质” 变性以降低或消灭它进行氯化反应的几率或机会，然后进行氯化反应合成或生成所需的 高纯度产品。在工业，生产过程采用这类化学技术必须基本满足：氯化反应产物或原料物 系是物理方法难以分离的：与“杂质”选择性反应生成物应有工业利用价值，或者是“杂 质”量较低。因此。无论是方式还是方式都不能完全保证与“杂质”选择性反应生 成物有上q k 利用价值，电就是说，反应一反应耦合分离技术适用范围是有限的。 ( 2 ) 反应- 蒸馏分离耦合技术可以是借助反应釜与填料塔构成的组合设备来达到过程 鹳合的方式，其中，填料塔仅作为实现将生成的产品就地蒸出分离过程的敬备。这种旗 合技术适用于气液氯化反应所得产物的沸点比原料沸点低的情况，自由基脱硝基氯化合 成对应的芳香氯化物的反应过程可采用以釜实现氯化反应操作与以填料塔实现蒸馏操 作的耦合技术。图1 1 是t ! l 型的反应一蒸馏分离耦合技术装置流程示意图。 f 9 善# 1 一无机械搅拌反应釜：2 一填料塔；3 一冷凝器； 图1 1 氯化反应蒸馏分离耦合技术装置流程示意图 f i g 1 一it h es e p a r a t i n gc o u p l i n g t e c h n i c a le q u i p m e m f l o w c h a r to f c h l o r i n a t i n gr e a c t i o n - d i s t i l l a t i o n 只要在略高于产物沸点的温度下进行氧化反应，就可通过反应器上的填料塔实现蒸 馏分离，没反应的原料或反应中间物回流到釜内，反应生成的产物被不断移出，以避免或 减少生成的氯化物进一步发生氯化反应的可能；同时合适的填料塔与相应的操作条件， 确保了从塔顶移出的产物具有高纯度。在做芳香硝基化合物脱硝基氯化合成用耦合技术 的工程设计过程中，填料塔的设计在满足蒸馏分离的同时，还要注意塔内填料空隙率应 尽可能的大，以防止导致爆炸事故发生的气体阻塞等不利因素出现：另外，该填料塔是 只有内回流操作的塔，不是精馏塔，因此，塔顶产品纯度设计不能取值过高【控制在( 9 6 - t - 2 ) 。 ( 3 ) 蒸馏( 精馏) 一氯化反应分离耦合技术用于产物的沸点高于原料的沸点的氯化反应 与分离过程，绝大多数氯化产物的沸点比其原料的要高，所以该技术适用范围非常广泛。 芳香烃、腈、酮、羧酸及其衍生物等的一氯化选择性反应都可以采用此耦合过程技术。 采用塔式或管式反应器作为气液反应器以尽量保证氯化产物迅速离开反应区，借助合适 的组合装置将未被氯化的原料返回到反应区进行氯化这样不仅使产品纯度高。而且产 品收率高，还可以实现连续化或半连续化生产。 1 3 氟化反应的合成方法 芳香族有机氟化物可以通过多种途径合成得到，包括电化学法和化学法，后者中主 要包括氟取代、重氮化氟化反应、卤交换氟化法和脱硝基氟化法。 1 3 1 电化学法 有机化合物的氟化是在有机物链中的氢或其它任何原子被氟取代的一个过程，这是 一个氧化还原的过程。在元素周期表中位于第族的氟元素具有最大的电负性( 4 1 5e v ) 和最大的氧化一还原反应的标准电势，因而c x 键被氧化( 其中x = h ) 成c f 键。 有机氟化物的电化学法合成开始予2 0 世纪3 0 4 0 年代，到现在为止电化学氟化过 程仍受到各国研究者们的重视，在美国、英国、俄罗斯、意大利、日本、德国、中国、 脱硝基卤纯反应合成芳香族卤化辆的研究 种：一种即是由s i m o n s 于2 0 世纪4 0 年代发明的，用镍作阳极，在无水氟化氢溶液中， 电解制备全氟化合物，这种方法经过几十年的发展已经逐步成熟。目前电化学全氟化的 研究主要集中于杂原予元素化合物和应用上。 c f s s 0 2 n ( c h 3 ) 2 e c f 另一种电化学选择氟化技术则可以制备部分氟化有机物，最早由s c h m i d t 于2 0 世 纪5 0 年代提出，经过r o z h k o v ，f u c h i i g a m i 等人探索和完善，正在形成个新的热点。 这是一种以有机溶剂( 如含e t 3 n 3 h f 的m e c n ) 为介质，在阳极上电解氧化得到部分 氟化产物的方法。和电化学全氟化相比，电化学选择氟化的反应条件更温和更容易控 制。由于在选择性氟化的有机物中已经得到了具有生物活性的药物以及有用的农药，这 个领域已越来越引起人们的兴趣。1 9 9 2 年首次报道电化学选择含硫杂环化合物4 噻唑 烷并酮得单氟代4 噻唑烷并酮，在2 0 0 加热5 m i n 就可以得到生物学感兴趣的单氟b 内酰胺，产率高且纯度大，无需提纯。 2 e 一h + e t 3 n 3 h f ，m e c n s o ， 2 0 0 5 m i n + m c p b a 晴3 d 电化学氟化法所得含氟芳香化合物纯度高，特别适于合成医药。但该法工艺复杂， 技术难度大，实现工业化有一定的难度。 1 3 2 氟取代反应 用氟元素直接对芳烃进行取代是十分激烈的反应，一般氟元素必须在氮气或氨气的 稀释下，在很低的温度下通入到芳烃的惰性溶解剂稀释液中进行反应。这类反应机理类 似于其它卤素分子的亲电取代反应。此外也可以用x e f 2 或x e f 4 作为氟化剂，其可能属 于自由基反应历程。如苯用x e f 2 和h f 进行氟化制得氟苯( 式7 ) 。 专 f 忿忿 脱硝基卤化反应合成芳香族卤化辆的研竞 因此这类反应较少用于含氟芳香族化合物的合成。 1 3 3 重氮化氯化 芳胺的重氮化氟化法主要是b a l z s c h i e m a r m 反应，此反应早己为人们所熟知，以芳 基伯胺为原料，以氟硼酸为氟化剂，合成含氟芳香化合物的一种方法，其合成过程主要 有两步：重氮氟硼酸盐的制备和热分解。例如邻氟苯甲醚的合成如下( 式8 ) ： i n a n o f f f i c le e n 2 b f o m e 。卫 o f m e h b f 4 多产 1 3 3 1 重氦氟硼酸盐自9 5 , 1 备 利用b a h s c h i e m a n n 反应可以合成许多芳香族氟化物。但当芳环上带有羟基、羧基 等水溶性基团时，由于重氮盐易溶于水，所以氟化物收率降低甚至得不到产物。重氮氟 硼酸盐的标准制备方法1 人们都己比较熟悉，然而当a r n 2 b f 4 易溶于水或不稳定时，采 用标准制备方法就得不到令人满意的效果，为此出现了许多改良的方法。例如m e i g s 用h b f 4 的盐类( n a b f 4 等) 代替h b f 4 ，以减少母液的酸性，降低溶解度；f l e t c h e r 及 n a m k u n g 等采用的是芳胺与h b f 4 直接成盐，然后再进行重氮化的方法，或加入有机溶 剂，如把胺基物溶解于四氢呋喃中，在溶液中加入h b f 4 ，生成胺的b b p 。盐悬浊液， 用亚硝酸钠饱和溶液重氮化；w a r m o g a t 和h o h l s t e i n 等则是在有机溶剂中用亚硝基硼酸 重氮化，所用的有机溶剂有c c l 4 、c s 2 、醋酸乙烯或s 0 2 液体等：另外还有用亚硝酰硫 酸与h b f 4 的混合物和用b f 3 n 2 0 3 等重氮化的方法，但该类方法有易发生硝化反应的缺 点而没有太大的实用性。 1 3 3 2 重氮氟硼酸盐的热分解 重氮氟硼酸盐的热分解主要有干式热分解法与溶液热分解法。其反应机理一般认 为a r n 2 b f 4 分解生成a r f 有如下反应( 式9 ) ： n 珊4 一踺if + m 。 即重氮氟硼酸盐是由重氮基正离子和b f 。负离子组成，b f 4 负离子中的一个氟原子 与重氮基结合的碳原子结合生成a r f ，同时生成氮气和b f ；气体。 而苏联化学家则提出了阴离子反应说，认为a r n 2 b f 4 的分解是首先生成a r + 游离基， 然后与b f 4 解离出的f 。离子发生加成，得到产物a r f ( 式1 0 ) 。该反应机理的证明是重 氮盐在有机溶剂中分解时，会与有机溶剂发生反应。 1 3 3 3 重氮化和热分解过程中的副反应 b a l z s c h i e m a n n 重氮化和热分解常常伴有许多副反应，其主要的副反应有：形成 偶氮化合物；重氮盐基的邻位或对位的硝基或烷氧基等被其他基团置换；重氮盐基的邻 位氟或本身被氯置换；重氮盐基被氢置换等。 尽管许多含氟芳香族有机化合物可以由相应的氨基化合物来制得，但由于该法有许 多缺点，如环境污染严重，对设备及反应条件要求较高，需用的氟硼酸有毒，刺激性强 等，客观上限制了该法在工业生产中的应用。 近年来离子液体作为一种“绿色溶剂”、催化剂或催化剂的液体载体在催化和有机 反应中发挥了独特的作用，正受到广泛的关注【l “埔j 。离子液体具有许多优良的特性。对 过渡金属配合物表现出良好的溶解能力，可通过液液两相催化过程实现催化剂和离子 液体的回收和循环使用。即使在较高的温度和真空条件下也会保持较低的蒸汽压，既可 可替代传统的挥发性有机溶剂，也可克服超临界二氧化碳( s c c 0 2 ) 和全氟烃溶剂对催 化剂溶解度低的缺点。具有高极化潜力而弱配位能力，通过电性、立体化学性质或催化 中心上自由配位位置的影响对溶解的均相催化剂起活化作用。表现出b r 由n s t e d ，l e w i s ， f r a r d d i n 酸及超强酸酸性，在高于2 0 0 时热稳定性很好。在离子液体e m i b f 4 中对对 氨基苯酚等化合物的重氮化氯化反应制得含氟芳香族化合物。离子液体应用到重氮化氟 化反应中的研究具有具有广阔的前景。 1 3 4 卤交换反应 卤交换反应( 又称h a l e x 反应) 主要是指在取代的芳香族化合物中，分子中的卤取 代基或其它取代基被氟离子取代，形成相应的含氟化合物0 9 1 ，如2 , 4 二硝基氟苯的合成 ( 式1 1 ) 。 n o z f n o z 该反应早在1 9 3 6 年就被发现，到目前为止，卤交换反应在含氟芳香族化合物的合成 中仍有广泛的应用。反应通常以无水氟化钾为氟化剂。在相转移催化剂存在下，在高沸 点强极性有机溶剂如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等中进行。无数活化的芳香族氯代物都 可通过卤交换反应来生成相应的氟代芳烃。与基于重氮化反应有选择性合成含氟芳香族 化合物的方法相比，卤交换反应是具有工业应用价值的重要途径。该途径可以采用廉价 的卤取代化合物为原料，在反应过程中可以避免使用氟化氢。芳环上的卤取代基是否被 其它基团活化常常决定了卤交换反应能否进行。一般来说当芳环上有强的吸电性基团或 9 脱硝基卤化反应合成芳香族d i 化柏的研究 西面砭囊丽丽菊面甬疆面而再萌i j 夏应的取代基存在时，卤交换反应较易进行，这些基团 主要包括n 0 2 、c f 3 、c n 、c h o 和c o o m e 等。 由于动力学因素控制氟化反应，故卤素交换常需要在较高的温度及过量的k f 作用 下进行。然而工业上通常只允许1 8 0 3 0 0 的最高反应温度，为了能使反应在较 低温度和较短时间内完成，人们对h a l e x 反应进行了研究，包括对氟化剂k f 的活化、 反应溶剂的选择、i i a i i 聚剂、各种相转移催化剂的应用以及加热方式的考察等。 1 ，3 4 1k f 的i 舌化 由于不同的制造方式对k f 的粒度和比表面积影响较大，因此也对交换反应有很大 影响。通过喷雾干燥，可使k f 比表面积可以达到2 7 9 m 2 g 、粒度直径为1 斗m 的k f ， 提高了反应活性。冻结干燥的k f 的反应活性可与喷雾干燥的k f 相媲美。此外k f 的 粉碎方式不同，对其活性也有影响，例如：对硝基氯苯在相同量k f 和d m s o 中回流 5 h ，用超雾粉碎机粉碎的k f 可得8 0 对氟硝基苯，而用研钵研碎的k f 仅得到了6 0 ， 据报道，若住d m s o 中粉碎k f ，即可得到收率为8 0 的产物。 1 3 4 2 溶剂 卤素交换法氟化反应体系中，f 。体积小、电荷密度高、碱性强，又是。个活泼的离 去基团。凶此反应的溶剂必须是非亲核性非质子试剂，以避免f 与溶剂发生副反应。f 。 在溶剂中的浓度，影响氟化反应的速度，故溶剂还必须具有溶解碱盒属赫的能力。w y n n 等利用发射光谱测定了n a f 、k f 在部分溶剂中的溶解度，在极性溶剂如四氢呋喃、二 甲基甲酰胺( d m f ) 中，氟的碱金属盐具有较大的溶解度。f 溶解度越大，反应速度越 大，如往8 2 c 2 一氯一6 硝基苯腈与k f 在不同溶剂中反应时，反应速度有如下关系： d m s o ( 二甲基亚砜) t m s o ( 环丁亚砜) d m a c ( 二甲基乙酰胺) n m p ( n 一甲基吡啶烷酮) t m s 0 2 ( 环丁砜) 乙腈、d m e ( 乙二醇一甲醚) 。另一方面，由r 反应常需要较高温度， 因此常选用强极性高沸点的溶剂作为反应介质，如d m f f b p 。1 5 3 1 、d m s o ( b n1 8 9 ) 、n m p ( b p 1 9 0 ) 和t m s 0 2 ( b p 2 8 7 ) 。 最后对溶剂的要求还应包括使f + 保持较高的亲核性。例如二甲亚砜的结构为： o 。一s 扣! 一3 k + o - 一s + 【二h 3 ：f g h 3 c h 3 其分子中带正电荷的一端被甲基包围，空问障碍使得负离子不能靠近，而带负电荷 的端却疆露在外。因此，它只有缔和氟化钾的k + ，而f 差不多是裸露的。这样，在 一r i _ i 亚飘中f 的亲核性的大小就与其碱性一致。 1 3 4 3 阻聚剂 在氯代苯甲醛与氯代苯甲腈与金属氟化物进行氟化反应生成氟代苯甲醛与氟代苯 甲膪时芳环上的氯原子受吸电子基- c n 或者一c h o 的影响，容易发生脱氯副反应。另 外，随着氟化反应温度的提高，焦油的生成量也越来越大。有文献报道1 ”1 通过添加少量 阻聚剂可以减少脱氯副产物和焦油的生成量，从而提高氟代苯甲醛与氟代苯甲腈的收 率。 1 3 4 ，4 加热方式 在对加热方式的考察中，近年蔡夺等人做了大量关于微波促进卤素交换氟化反应的 i o 脱硝基卤化反应合成芳香族蠡化牺的研咒 甚至上千倍，同时由于微波为强电磁波，产生的微波等离子体中常可存在热力学方法得 不到的高能态原子、分子和离子，因而可使一些热力学上不可能发生的反应得以发生。 目前关于微波卤素交换氟化反应方面的研究，表明微波技术在此类反应中能够加快 反应速率、提高收率，例如对氟硝基苯的合成( 式1 2 ) 常规”微波加热 收率( ) 8 6 6 9 0 2 注：+ 在3 7 5w 微波、微波干燥k f 和c t a b ( 十六烷基三甲基溴化铵) 条件下反应2 5 h ”在2 0 0 c 油浴、微波干燥k f 和c t a b 条件下反应6 h 。 ( 1 2 ) 虽然微波技术在卤素交换氟化反应中起到了加快反应，提高收率的作用，但是微 波反应装置和反应器到目前为止都还不是非常完善，仍处于实验室研究阶段，比如说 如何解决固体和高粘度液体的加料和流动问题，以及如何使反应器提供更详细和更准 确的温度梯度信息和准确控制反应温度等问题都还需进行深入研究。 1 3 4 5 水含量的影响 在固液相转移h a l e x 反应中，水的复杂作用可归纳如下i 27 】：首先，微量的水对于氟 负离子有效地从固体k f 表面转移到反应相的主体至关重要。这对于催化或非催化反应 都是适用的。其次，水合的水通过部分中和反应氟负离子而对季铵盐或者季鳞盐的稳定 性是有益的。这些水分子对于裸露氟离子的氢键作用而增强其亲核性，这样可能会导致 不想要的水解反应。活化的芳香氟化物对于这种水解尤其容易。最后，过量的水使k f 部分溶解导致了最初交换步骤的停滞，最终使催化剂失活。因此反应体系应彻底除水， 反应过程中也应隔绝空气中的湿气。 1 3 4 6 相转移催化剂的应用 由于氟离子的亲核性只在非质子性溶剂中才足够强，而k f 的溶解性相对较低( 0 6 m m o l d m 。在二甲亚砜中) ，这些系统本质上是非均相的，因此提高反应速率最明显的 方法便是相转移催化剂的应用卤交换反应的相转移催化剂有季铵盐、季鳞盐、冠醚、吡 啶箱盐或聚醚( p e g s ) 。混合催化剂也被应用如p i u p b r 一1 8 一c r o w n - - 6 ，p i u p b r p e g 。 还有在固一固一液系统中应用聚合物支撑的吡啶镛盐和季鳞盐等。 季铵盐是类应用较早且效果较好的催化剂，常见的有：四甲基氯化铵( t m a c ) 、 溴化苄基三乙铵( b t e a b ) 、氯化苄基三甲铵( h b t e a c ) 、氟化苄基三甲铵饵t m a f ) 、溴 化十六烷基三甲铵( c t m a b ) 、六甲基磷酰三铵( h m p a ) 、溴化甲基三苄基铵( m t p a b ) 和 溴化四丁基铵( t b a b ) 2 s - 3 1 。其中四甲基氯化铵的催化活性比含有长碳链的季铵盐效果 更好。季铵盐的优点是价格便宜，缺点是高温下易分解失活。典型的有四苯基鳞盐，如： e h 4 p + b r - 、p h 4 p + c 1 ；季鳞盐是另一类耐热性相转移催化剂，在卤交换反应中的催化活 性较季铵盐差。冠醚的催化活性较高，但是成本也较高。聚醚的成本低，催化活性相对 较低。木村芳一在p h 4 p b r 中加入冠醚或聚乙二醇二甲醚吲，发现这两类催化剂同时使 盐或季鳞盐催化剂可以循环使用降低了成本，减少了污染。近年发表的专利 3 4 1 中有应用 带有一个或多个醚链基团的季铵盐作为相转移催化剂的，这类催化剂一般与其它类型的 x ：，x e p t c a ( o 0 2 ) + b ( 0 0 5 ) a ( 0 0 1 1 b ( o 0 5 ) c h o墅竺! 曼 1 6 5 2 0 h f c h 0 f ( 1 3 ) y i e l d 6 9 5 5 4 2 ( c h 3 0 ( c h 2 c h 2 0 ) 4 ) 3 n c l 其中a ：( e t 2 n ) 4 p b r b ： c h 3 ( e t 2 n ) 4 p b r 已经成功的应用于h a l e x 反应来合成含氟芳香化合物，但是它的合成需 要用到液氨且步骤较多，屋前仍然是一种比较昂贵的催化荆。 1 3 5 脱硝基氟化反应 众所周知芳香族化合物上的硝基通常也是不稳定的，有些情况下硝基比氟取代基更 活泼。尽管脱硝氟化的方法合成含氟芳香族化合物在工业上的应用并不十分普遍，但由 于其原料廉价，因此随着合成工艺的改进，其工业化前景还是比较看好的。 脱硝基氟化反应提供了另外一种合成含氟芳香族化合物的方法，分子中的硝基被其 它基团活化仍是取代反应发生的必要条件，是一种新型的合成芳香族氟化物方法。1 9 5 6 年，f i n g e r 和k l u s e 【j 副试图用k f 于l 5 0 时对2 ，4 - 二硝基氯苯进行去氯化时发现有棕 色烟产生，被认为是n 0 2 气体放出了。在工作中检测到低沸点产品，进一步研究发现 存在i ，2 一二氟一4 - 硝基苯。他们是第一个报道氟代脱硝反应的。氟代脱硝与卤素交换 脱硝基卤化反应合成芳香族卤化物的研无 ( 1 1 硝基比氯原子具有更大的诱导效应，使得其取代在相同的活化条件下更易进行：( 2 ) 卤素交换的一个限制就是在卤素邻或者对位存在吸电子基团时可以得高产率，而较难合 成间氟芳香物，但氟代脱硝可以合成间氟芳香物；( 3 ) 氟代脱硝的反应条件可以变得更 加温和，主要是由于硝基比卤素具有更大的离去能力脱硝氟代反应的优点之一与卤取代 基相比硝基是一个较好的离去基团，所以反应条件有可能变得较为缓和。实际上这类反 应所需要的温度远远低于卤交换反应所需要的温度，并且反应可以在无溶剂的状态下进 行。如4 ，4 二氯苯基酮只有在非常苛刻的条件下才能通过卤交换反应得到4 ，4 - 二氟 苯基酮，且收率很低，但如果以4 ，4 - 二硝基苯基酮为原料，经脱硝氟代合成4 ，4 - 二 氟苯基酮，不仅产物收率高，所需反应条件也非常温和i j “。 1 3 5 1 反应基本原理 氟代脱硝反应实际上是芳环上的亲核取代反应，芳环上发生亲核取代反应通常要求 芳环上至少存在一个吸电子基团，有利干降低芳环上的电子密度，使亲核取代反应容易 发生。典型的氟代脱硝反应如下： p t c a r n o ，+ k f +a r f + k n o ， 。 溶剂 。 ( 1 4 ) 在这个反应中由于k f 是固体，a r n 0 2 也常是固体，因此要使用溶剂。溶剂的选择 在这个反应中很重要。溶剂的选择必须满足3 个条件：( 1 ) 溶剂不能亲核，避免溶剂与 氟离子竞争与底物反应：( 2 ) 溶剂必须稳定，具有较高的沸点；( 3 ) 必须是强极性的，可 以增大氟化剂溶解度，并稳定氟化反应过渡态。因此，若使用质子溶剂，则反应几乎不 发生，这是因为氟离子是一强碱，会夺取溶剂的h 形成强的h - - f 键，从而减少了溶液 中的f 一的浓度，不利于反应的进行。而极性非质子溶剂却很好。通常选用环丁砜 ( t m s 0 2 ) 、二甲亚砜( d m s o ) 、二甲基甲酰胺( d m f ) 、二甲基乙酰胺( d m a c ) 等 作为溶剂，它们沸点均较高，而且能很好地溶解底物，又不会与氟离子形成h f 键。 如( 二甲亚砜) ： e o 0 c h 3 s c h 3 它的负极朝