（应用化学专业论文）锐劲特及其中间体的合成工艺研究.pdf

大连理工大学硕士学位论文 摘要 锐劲特( r e g e n t ) 是罗纳普朗克农化公司于1 9 8 7 年开发研制的，1 9 9 3 年开始商业化 的苯基吡唑类新型杀虫剂，其通用名为f i p r o n i l ，化学名称为5 一氨基一3 一氰基一卜( 2 ，6 一 二氯一4 一三氟甲苯基) - 4 - 三氟甲基亚磺酰基吡唑。由于该药剂结构新颖，作用机理独特， 活性高，被国际上誉为新一代的高技术杀虫剂。 本文以对氯三氟甲苯为原料经硝化，脱硝基氯代得3 ，4 ，5 一三氯三氟甲苯。再以3 ， 4 ，5 一三氯三氟甲苯为原料，分别讨论了直接氨解法、d m f 胺化法和胼解还原法，制备中 间体2 ，6 一二氯一4 一三氟甲基苯胺。直接氨解法可以实现原子的最大利用率，符合现代绿 色化学原子经济性要求，但是反应需在高温高压条件下进行，且有副反应发生，原料转 化率高，但所需产品的收率只有6 8 。d m f 胺化法，由于3 ，4 ，5 一三氯三氟甲苯的反应 活性高，所以反应生成2 ，3 一二氯一5 一三氟甲基n n 一二甲基苯胺和2 ，6 一二氯一4 一三氟甲 基n ，n 一二甲基苯胺( 两种产品的选择性为4 3 ：5 7 ) ，转化率：9 1 ，分开两种产物需 减压精馏。肼解还原法是三种方法中产率最高，选择性最好的方法。最终路线选择肼解 还原法。 3 一氰基- 5 - 氨基- 1 - ( 2 ，6 一二氯一4 一三氟甲苯基) 吡唑的合成分为两条路线，第一路 线：苯胺法，采用常规方法以2 ，6 - - - 氯一4 一三氟甲基苯胺为中间体经重氮化后与2 ，3 一 二氰基丙酸乙酯反应，再经氨水闭环制得3 一氰基- 5 - 氨基- 1 - ( 2 ，6 一二氯- 4 - 三氟甲基苯 基) 吡唑。 第二路线：苯肼法，采用2 ，6 - z - 氯一4 一三氟甲基苯肼为中间体与反丁烯二腈反应， 再经氯化亚铜氧化、碱性条件下闭环制得3 一氰基一5 一氨基一卜( 2 ，6 一二氯一4 一三氟甲苯基) 吡唑。 再以对甲苯磺酸二甲铵盐与三氟甲基亚磺酸钠、氯化亚砜代替传统使用的三氟甲基 硫氯与3 一氰基- 5 - 氨基一卜( 2 ，6 一二氯一4 一三氟甲基苯基) 吡唑直接反应一步合成锐劲特。 各步中间体均经红外、质谱、核磁鉴定，证明结构正确。 通过实验条件优化，以对氯三氟甲苯为原料合成锐劲特，苯胺路线总产率可达： 3 8 8 ，苯肼路线产率可达：3 5 8 。 关键词：锐劲特；2 ，6 一二氯一4 一三氟甲基苯胺；反丁烯二腈； 锐劲特及其中间体的合成工艺研究 r e s e a r c ho nt h ep r e p a r a t i o na r to f r e g e n ta n di t si n t e r m e d i a t e s a b s t r a c t t h er e g e n t ，an e w t y p eo fb e n z y lp y r a z o l ep e s t c i d e ，w a sd e v e l o p e db yl u o n a p u l a n g k e a g r i c u l t u r ec o m p a n yi n 19 8 7a n dc o m m e r c i a l i z e di n19 9 3 i t sg e n e r a ln a n l ei s f i p r o n i l c h e m i c a ln a m ei s5 - a m i n o 一3 一c y a n o 一1 一( 2 ，6 d i c h l o r i n e 4 t r i f l u o r o m e t h y l b e n z y l ) 4 t r i f l u o r o m e t h y l s u l f i n y l p y r a z o l e b e c a u s eo fi t sh o v e ls t r u c t u r e ，u n i q u em e c h a n i s m ，a n dh i g ha c t i v i t y ，i t h a sb e e nh o n o r e da sn e w g e n e r a t i o nh i g h - t e c hp e s t i c i d ei n t e r n a t i o n a l l y t h i sa r t i c l er e l a t e st ot h ep r o c e d u r ef o rt h e p r e p a r a t i o no ff i p r o n i l a n di t sa r t o p t i m a z a t i o nu s i n gp - c h l o r o b e n z o t r i f l u o r i d ea st h es t a r t i n gm a t e r i a l f i r s t l y ，t h es t a r t i n g m a t e r i a lw a sn i t r a t e db yh n 0 3 h 2 s 0 4 ，t h e nt h en i t r og r o u pi n 3 ，5 d i n i t r o 4 c h l o r o b e n z o t r i f l u - o r i d ew a sr e p l a c e db yc h l o r i n eu s i n gc h l o r i n eg a s t h e nu s i n g3 , 4 5 t r i c h l o r o b e n z o t r i f l u o r i d e a ss t a r t i n gm a t e r i a lt op r e p a r e2 , 6 - d i c h l o r o - 4 - t r i f l u o r o m e t h y l a n i l i n et h r o u g ht h r e er o u t i n e s t h ed i r e c ta m m o n o l y s i sm e t h o dm a yr e a l i z et h em a x i m u mu s eo ft h ea t o ma n di tm e e t st h e m o d e mg r e e n c h e m i s t r yr e q u i r e m e n t b u tt h er e a c t i o nm u s tc a r r yo nu n d e rt h eh i 2 l l t e m p e r a t u r ea n dh i 曲p r e s s u r ec o n d i t i o n ，a n ds i d er e a c t i o nh a do c c u r r e d ，t h ec o n v e r s i o nw a s h i g h ，b u tt h ey i e l do ft h ep r o d u c tw a so n l y6 8 d m fa m i n a t i o nm e t h o d ，t h er e a c t i o na c t i v i t y o f 3 , 4 ，5 - t r i c h l o r o b e n z o t r i f l u o r i d e i s h i g h ，t h e r e f o r e t h er e a c t i o nw a s p r o d u c e d 2 ，3 - d i c h l o r o - 5 一t r i f l u o r o m e t h y ln ，n d i m e t h y l a n i l i n e a n d2 。6 d i c h l o r o 4 t r i f l u o r o m e t h y ln n d i m e t h y l a n i l i n e ( t h es e l e c t i v i t yo ft w op r o d u c tw a s4 3 ：5 7 ) ，t h ec o n v e r s i o nr a t ew a s ：9 1 i n o r d e rt os e p a r a t et h et w op r o d u c t sn e e dr e c t i f i c a t eu n d e rv a c u u m h y d r o z i n o l y s i sa n d h y d r o g e n o l y s i sr e d u c t i o nw i t hh i g l ly i e l da n de x c e l l e n ts e l e c t i v i t yw a st h eb e s tp r o c e s sa m o n g t h et h r e e s o t h ef i n a lr o u t ec h o s eh y d r o z i n o l y s i sa n dh y d r o g e n o l y s i sr e d u c t i o nm e t h o d t h es y n t h e s i so fr e g e n td i v i d e si n t ot w or o u t e s o n ec o n v e n t i o n a lm e t h o dt a k e s 2 6 一d i c h l o r o 4 t r i f l u o m e t h y l a n i l i n ea si n t e r m e d i a t e f i r s tt h ei n t e r m e d i a t eb e c a m ed i a z o n i u m s a l t ，t h e nr e a c t e dw i t he t h y l2 3 d i c y a n op r o p i o n a t ea n df i n a l l yi nt h ep r e s e n c eo fa m m o n i a c l o s e dt h el o o pt oo b t a i n5 - a m i n o 3 c y a n o 1 ( 2 ，6 d i c h l o r i n e 4 - t r i f l u o r o m e t h y l b e n z y l ) p y r a z 0 1 e a n o t h e rr o u t eu s e2 。6 - d i c h l o r o 4 t r i f l u o r o m e t h y l h y d r a z i n ea si n t e r m e d i a t e f i r s ti tw a s r e a c t e dw i t hf u m a n i t r i l e t h e no x i d i z e db yc u p r i cc h l o r i d ea n df i n a l l yc l o s et h el o o pu n d e rt h e b a s ec o n d i t i o nt op r e p a r e5 - a m i n o 3 c y a n o 1 f 2 6 d i c h l o r i n e 4 t r i f l u o r o m e t h y l b e n z y l ) p y r a z o l e a tl a s tu s i n gd i m e t h y l a m i n et o s y l a t ea n ds o d i u ms a l to ft r i f l u o r o m e t h a n e s u l f i n i ca c i da n d s u l f i n i cc h l o r i d et or e p l c et r i f l u o r o m e t h y l s u l f e n y lc h l o r i d eu s e di nt r a d i t i o n a lm e t h o dr e a c t e d w i t h 5 - a m i n o 3 c y a n o 1 ( 2 ，6 d i c h l o r i n e 4 t r i f l u o r o m e t h y l b e n z y l ) p y r a z o l ei no n es t e pt o o b t a i n5 - a m i n o 3 c y a n o 1 ( 2 ，6 d i c h l o r i n e 4 t r i f l u o r o m e t h y l b e n z y l ) 4 t r i f l u o r o m e t h y l s u l f i n y l p y r a z o l e e a c hi n t e r m e d i a t ew a sc h a r a c t e r i s e db vi r ，m s ，1hn m r a n di tp r o v e dt h e s t r u c t u r ew a sc o r r e c t a f t e ro p t i m i z a t i o no ft h ee x p e r i m e n tc o n d i t i o n t h eo v e r a l ly i e l do fa n i l i n er o u t ec a n r e a c h3 8 8 a n dt h et o t a ly i e l do f h y d r o z i n er o u t ec a nr e a c h3 5 8 k e yw o r d s ：f i p r o n i l ；2 , 6 - d i c h l o r i n e 4 - t r i f l u o r o m e t h y a n i l i n e ；f u m a n i t r i l e i i 独创性说明 作者郑重声明：本硕士学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工 作及取得研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得大连理 工大学或者其他单位的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志 对本研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 作者签名：赴逸三日期：乏翌缝圈 大连理工大学硕士研究生学位论文 大连理工大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者及指导教师完全了解“大连理工大学硕士、博士学位 论文版权使用规定，同意大连理工大学保留并向国家有关部门或机构送 交学位论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连理 工大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，也 可采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。 作者签名：起，整至! 导师签名： 大连理工大学硕士学位论文 己l 言 丁i口 由于氟原子半径小，又具有较大的电负性，因此它所形成的c f 键键能比c h 键键 能要大得多，明显增加了有机氟化合物的稳定性和生理活性，另外含氟有机化合物还具 有较高的脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递速度，使其生理作用发生变化。 所以很多含氟农药在性能上具有用量少、毒性低、药效高等特点，目前含氟和杂环农药 开发成为当今新农药的创制主体，在世界上上千种农药品种中，含氟农药约占1 5 左右。 据不完全统计，近十年来所开发的农药新品种中，含氟化合物高达5 0 以上，科技 人员设计了不同结构和不同用途的含氟农药，同时不断扩大含氟基团的范围，将以前主 要采用的c f 3 拓展为c h f 2 、o c f 3 、o c h 2 f 2 、s o c f 3 等等，从而使研究设计思路及范围 更加广阔，因此含氟新农药品种开发层出不穷，发展方兴未艾，含氟农药已成为国内外 农药行业开发和应用的主导品种。 锐劲特，是由法国罗纳普朗克公司开发出来的一种苯基吡唑类杀虫剂，杀虫谱广 其杀虫机制在于阻碍昆虫r - 氨基丁酸控制的氯代物代谢，破坏正常中枢神经系统地的活 性并在足够剂量的情况下造成个体死亡。由于这种独特的作用机制，使锐劲特具有不同 于常规杀虫剂的显著特点。 含氟和含杂环的杀虫剂已经成为新农药创制的重要目标之一，成为国内外农药界发 展的热点，目前我国含氟杀虫剂不仅品种少，而且产量也很低，与国外发达国家和地区 相比差距很大，近年来国内含氟农药中间体生产与开发进展很快，但是国内含氟杀虫齐旷： 由于受到多种因素制约发展缓慢。 本论文的研究重点是以对氯三氟甲苯为原料，经过硝化、氯代制得3 ，4 ，5 三氯三 氟甲苯，再通过实验寻找合成中间体2 ，6 二氯4 三氟甲基苯胺的最佳路径。通过三条路 线合成中间体3 氰基5 氨基1 ( 2 ，6 二氯4 三氟甲苯基) 吡唑。一条以2 ，6 二氯4 三氟甲基苯胺为原料，与2 ，3 二氰基丙酸乙酯缩合，再在碱性条件下闭环，制得3 氰基 5 氨基1 ( 2 ，6 二氯4 三氟甲苯基) 吡唑。一条以2 ，6 二氯4 三氟甲基苯肼为原料， 与反丁烯二腈反应，再经氧化，闭环制得3 氰基5 氨基1 ( 2 ，6 二氯4 三氟甲苯基) 吡唑。再经步反应合成最终产物。 锐劲特及其中间体的合成工艺研究 第一章文献综述弟一早义陬三示怂 1 1含氟芳香族化合物的特性 氟原子半径小，且具有较大的电负性，氟原子这种强烈的电负性增加了氟与碳的亲 合作用，它们所形成的c f 键键能要比c h 键键能大得多。因而含氟有机化合物具有良 好的稳定性。氟原子具有模拟效应、脂溶性渗透效应、电子效应、阻碍效应等特殊性质， 化合物分子中引入氟元素后，可使化合物的生物活性倍增。 当氟原子或者含氟基团( 尤其是c f 3 ) 等引入芳香族化合物，其电子效应和模拟效 应不仅改变分子内部密度的分布，影响化合物内部结构的酸碱性，改变其活性，而且还 能提高化合物的脂溶性。当氟原子取代这类化合物的氢原子，其类脂化合物在生物膜上 的溶解性得到增强，促使其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。所以许 多含氟化合物比不含氟化合物在医药、农药等药物性能上具有用量少、毒性低、药效高、 代谢能力强等特点。在染料上，碳氟键具有键能大、键长短、无伸缩性、折光率小等特 点，氟原子引入染料后，反应活性高，稳定性好，使被染物具有色泽鲜艳、耐晒、耐烟 熏、不易褪色等优点。作为试剂、助剂等方面，其活性、稳定性、光泽性也得到增加。 由于这类化合物具有优良、独特、宝贵的特性，得到不少国内外化学工作者和有关公司 的关注，成为有机中间体领域研究与开发的热点。 1 1 1 含氟芳香化合物的发展 含氟化合物因其优良的特性引起了人们极大的兴趣，氟化学的发展也因此突飞猛进 2 1 。然而在上世纪5 0 年代以前对含氟芳香化合物的研究却不多，这是因为这段时期氟化 试剂种类不多，芳环上引入氟原子设备要求高，步骤多，路线长，条件苛刻，生产成本 较高。又由于此时含氯、含磷、含硫等化合物中发现了大量活性物质，许多化学科研人 员的精力大多投入这方面的研究，以致在含氟芳香化合物研究方面进展不大。直到上世 纪5 0 年代，随着科学技术的进步，研究范围的扩大，一些难点也得到了解决，极大地引 起有机化学家们研究的兴趣。h a l e x 方法【3 】和重氮氟化方法1 4 的出现，以及芳香族氟化物 在医药、农药等领域大量应用，再加上对高附加值产品商业兴趣的增大，才导致对芳族 氟化物的开发、合成、性质的深入研究，使含氟芳香化合物得到较快发展。2 0 世纪8 0 年代后期，芳香族氟化物已在消炎药、抗生素、杀菌剂、杀虫剂、除草剂以及染料等几 大方面建立市场，另外在液晶和聚合物方面也得到很大重视和应用。进入2 0 世纪9 0 年 代，氟化学的发展进入一个新的发展阶段，人们在充分认识了含氟化合物的优良性质基 大连理工大学硕士学位论文 础上，对含氟化合物的研究、开发、应用也进入了一个新的阶段【5 】。例如，在医药、农药 先导化合物的筛选及合成中，有目的地引入氟元素，即是考虑到含氟化合物具有的模拟 效应、脂溶性渗透效应、电子效应、阻碍效应。 1 1 2 含氟芳香族化合物的应用 含氟芳香化合物已经广泛应用于农药、医药、染料及材料等方面，主要是作为医药、 农药等生理活性物质，也可作染料、试剂、助剂等。由于它的特殊效能与用途，近年来 更成为国内外研究的热点。 使用芳族氟化物作为关键中间体的农用化学品有除草剂、杀菌剂、杀虫剂等，所用 的中间体有氟代苯系列、三氟甲苯系列和一些含氟杂环化合物。约有2 0 余个有影响的含 氟农用化学品，其中超过半数是除草剂。最著名的是含三氟甲基t r i f l u r a l i n 6 1 ，它已进人 市场约3 0 年，它的销售高峰出形在8 0 年代早中期，其后发展了多个衍生物，如 e t h a l n u r a l i n 【7 1 。下面是几个主要的含氟农用化学品： 一，n 0 2 气7n 0 2 ：f - - - l，= j f 3 c 氐庐n p r 2f 3 c 飞广nc h 2 c = c h 2 n o ， n 0 2 c h 3 t r i f l u r o l i n e t h a i f l u r a l i n n h 2 c 卜矿r f n 7 o c h 2 c 0 2 c h m e ( c h 2 ) 5 m e f c 。n h c 。n h 二二卜一。寒二二卜c f 。 f f l u r o x y p y r ( p o s t - e m e r g e n c eh e b e r c i d e )f l u f e n o x u r e n ( 1 a r v a c i d e ) c 2 c 0 2 c h m e ( c h 2 ) 5 m e f 口堇豁 ，n ： & n j c y f l u t h r i n ( s y n t h e t i cp y r e t h r o i d )f l u t r i a f o l ( s y s t e m i cf u n g i c i d e ) 有许多带含氟芳基的农用化学品还正处于研究开发阶段，过去1 0 年间专利文献的统 计证明：其中大约有2 万件有关含氟农用化学品和含氟医药的专利。三氟甲苯类最为突 出，其次是氟苯类，但是带其它含氟基团如o c f 3 芳烃类及含氟芳杂环类也已突现出来【引。 h h p v 8 1 f一弋f叶i渊 ，il 锐劲特及其中间体的合成工艺研究 含氟医药种类很多，包括抗癌药、抗病毒药、消炎药、抗寄生虫药、抗生素、麻醉 药，以及人造血液和诊断药物( 如x 光造影药剂) 。在一些药物类别中，引人含氟芳基 是分子设计中一个重要方向。一个著名的含氟药物的例子是5 一三氟甲基脲嘧啶【9 1 和它的 衍生物，具有显著的肿瘤抑制活性。这些化合物在肿瘤细胞中代谢时，因为氟的惰性而成 为d n a 合成的抑制剂。对这类抗癌药物的机理研究以及新的活性化合物的合成仍在进行 中。 0 h n 儿，r c f 3 j j 钭 5 - t r i f l u o r o m e t h y l u r a c i l 1 1 3 含氟芳香族化合物的研究现状 在制各对三氟甲基芳香胺类化合物中胺化法是最有吸引力的方法，因为对氯三氟甲 基芳香化合物原料容易得到( 已实现工业化规模生产) ，而且胺化方法是工业上研究比 较多的方法，有很多工艺可以借鉴。对氯甲苯经过侧链光氯化生成对氯三氯甲苯，然后 经氟交换制得对氯三氟甲苯，然后深度氯化即可得到3 ，4 二氯三氟甲苯和3 ，4 ，5 三氯 三氟甲苯。所以胺化方法对制备对三氟甲基苯胺化合物来说是一项很有意义的工作。目 前这类方法主要有三种： ( 1 ) 直接氨解法 直接用氨气或液氨与三氟甲基氯化物反应制取对三氟甲基苯胺及其氯化物是最使人 向往的方法，较之其它方法最大限度地符合现代绿色化学原子经济性要求。以对氯三氟 甲苯为原料，在有机溶剂中通过氨解反应制得对三氟甲基苯胺。反应方程式如下： n h 3 k f c h 3 c h 2 0 h 但是对氯三氟甲苯的氨解在实践中却遇到了许多困难。这是因为对三氟甲基苯胺上 氨基的孤对电子对三氟甲基上c f 键上的氟原子有p 位推电子作用，使得c f 很容易断 裂，从而发生水解反应，生出了较多的副产物。例如以c a o c u c i 作催化剂，对氯三氟甲 苯与氨水反应，得到的4 三氟甲基苯胺可发生下列水解反应而最终得到苯胺： - 4 - 大连理工大学硕士学位论文 p - h 2 n c 6 h 4 c f 3 + 2 h 2 0 + 4 n h 3 - p h 2 n c 6 h 4 c 0 2 n h 44 - 3 n h 4 f ( 1 ) p h 2 n c 6 h 4 c 0 2 n h 4 - c 6 h 5 n h 2+ c 0 2 + n h 3( 2 ) 由于上述原因，该反应一般选用有机溶剂，以避免水解副反应，同时通过溶剂和催 化剂的选择来设法提高反应活性。在这方面s e i w e l ll p 1 0 】【1 1 】做了很多工作。他选择乙醇 作溶剂，c u c i k f 作催化剂大大提高了该反应的转化率，收率可达3 0 - - 3 5 。收率提 高的原因是：1 ) 氨和氯化亚铜生成铜氨络合物c u ( n h 3 ) 2 c i ，可以较易与对氯三氟甲 苯上的氯发生取代反应；2 ) 生成了对氟三氟甲苯，由于c f 键的极性较c c l 键的极性 大而容易与氨发生亲核取代反应，且容易离去。反应的机理如下： 闩，闩， c u ( n h 3 ) 2 c l + f 3 c 飞庐c i 一if 3 c 飞庐- - c u ( n h 3 ) 2 c 1 2 j f f 3 c o 叫1 2h 一【f 3 c h 2 s h 2 s h 2 h 2 。p d c 做催化剂【2 2 】，在氨、水、氢气的存在下也能进 行此反应，反应的收率最高为5 9 7 。但是对三氟甲基苯胺在高温、水的存在下易分解。? ， 1 1 4 n 一苯基吡唑类化合物的应用 对三氟甲基苯胺类化合物引人注目的是作为最热门的杀虫剂氟虫腈( f i p r o n i l ，商品 名锐劲特) 的重要中间体2 , 6 二氯4 三氟甲基苯胺。由于人们对锐劲特的关注，使得对 三氟甲基苯胺类化合物成为研究的热点。锐劲特【2 3 】是由法国罗纳普朗克公司上世纪八十 年代推出的新型含氟吡唑类广谱杀虫剂。用量少，杀虫效果好，即可用于防治叶面害虫， 对金钟虫、地老虎、小菜蛾、棉铃象甲、螟虫、褐飞虱等均有很好的防止效果，此外， 它与有机磷农药、氨基甲酸酯类农药及除虫菊酯类农药无交互抗性。杀虫剂氟虫腈的合 成路线： ，q ，c if c in ，、c nf 9 9 的3 ，4 ，5 一三氯三氟甲苯。反应瓶及接收瓶中未反应的原料分离后循环使用啼嘶。 考察了温度和时间对反应的影响。温度主要考察了1 9 0 、2 1 0 、2 3 0 、和2 5 0 ，时间主要考察了4h 、8h 、1 2h 、1 6h 和2 0h 反应收率的情况。 2 4 苯胺路线 2 4 1 2 ，6 一二氯一4 一三氟甲基苯胺的制备 根据文献报告，设计以下三种制备2 ，6 二氯4 三氟甲基苯胺的方法： c c c d m f b a s e c n h 2 c i c i n ( m c s h s n h c i c ic i r a n e y n i h 2 c i c i n h n h 2 c i n h 2 2 4 1 1 直接氨化法 该方法以c u c i k f 为催化剂，在有机溶剂中3 ，4 ，5 一三氯三氟甲苯直接与氨气反应， 氨和氯化亚铜生成铜氨络合物c u ( n h 3 ) 2 c l ，可以较易与3 ，4 ，5 一三氯三氟甲苯上的氯发 生取代反应。 在玻璃内衬中加入1 2 7g n 一甲基吡咯烷酮，5 0g3 ，4 ，5 一三氯三氟甲苯，o 1 1 0 6g 氟化 钾，0 0 7 3 5g 氯化亚铜，再在液氮冷却下加入液氨1 0m l 。在2 3 0 下反应4h ，压力由 4 0m p a 降至3 8m p a 。反应完毕，冷至室温，将反应液倒入分液漏斗，加入二氯甲烷和 水，静置分层，分出下层有机层，再用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，再用水洗 锐劲特及其中间体的合成工艺研究 有机层两次，有机层经无水硫酸镁干燥，旋蒸得到产品。经气相色谱分析，转化率：9 8 ， 得到目标产品产率：6 8 2 4 1 2d m f 胺化法 一 反应机理：在高温和高压下，d m f 首先分解生成二甲胺，然后生成的二甲胺与3 ，4 ， 5 一三氯三氟甲苯发生取代反应生成2 ，6 一二氯一4 一三氟甲基n ，n 一二甲基苯胺。高温高压及 碱的存在不仅利于d m f 分解，还利于二甲胺与芳环上氯的取代反应，从而利于反应的进行。 称取1 0 0g3 ，4 ，5 - 三氯三氟甲苯，n ，n - 二甲基甲酰胺4 0m l ，6 4g 氢氧化钠加入2 0 0 m 】反应釜中，置于2 】0 的油浴中反应3h 反应完毕冷却后，打开高压釜，反应液倒入 2 5 0m l 烧杯中，加入2 0m l 水清洗高压釜，合并液转移至分液漏斗中静置分层，分出下 层有机层，用1 0m i x 2 水洗后，无水硫酸镁干燥，得到胺化产物2 ，3 二氯5 三氟甲基 n ，n 二甲基苯胺和2 ，6 二氯4 三氟甲基n ，n 二甲基苯胺( 两种产品的选择性为4 3 ：5 7 ) 。 转化率：9 1 。产品混液经减压精馏，收集1 5 0 馏分，即为2 ，6 二氯4 三氟甲基n ，n 二甲基苯胺无色液体。再将2 ，6 二氯4 三氟甲基n ，n 二甲基苯胺置于吡啶的盐酸盐中 1 8 0 回流4h 冷至室温后，加入饱和的碳酸氢钠，洗至中性，有棕色固体析出。减压抽 滤得到棕色2 ，6 二氯4 三氟甲基苯胺。产率：7 4 。 吡啶盐酸盐的制备 把装有回流冷凝管、滴液漏斗、温度计和电动搅拌器的四口烧瓶置于油浴锅中，在烧 瓶中加入盐酸1 2 0m l ，滴液漏斗中加入吡啶9 0m l ，开动搅拌，将吡啶慢慢加入到盐酸中， 控制温度6 0 ，保温o 5h ，此时生成吡啶盐酸盐水溶液，将反应液减压旋蒸，蒸出稀盐 酸溶液，剩余液放置析晶。瞬间析出白色晶体，减压抽滤，得到白色晶体，真空干燥后 计算产率：8 5 。 2 4 1 3 肼解还原法 3 ，4 ，5 一三氯三氟甲苯先与水合肼反应生成2 ，6 一二氯一4 一三氟甲基苯肼，然后再用瑞 尼镍加氢还原得到2 ，6 一二氯一4 一三氟甲基苯胺。 肼解反应 在2 0 0m l 高压釜中加入5 0g3 , 4 ，5 三氯三氟甲苯，6 3g9 5 的水合肼，2 0m l 吡啶。 密封后置于油浴中，加热至1 5 0 ，恒温磁力搅拌1 5h 。冷却后将反应液倒入分液漏斗 中，分出油层，有机相减压蒸馏，剩余物用2 0m l 乙醚溶解，用1 0m l 2 的水洗，经无水 硫酸镁干燥后，蒸去乙醚得到黄色晶体4 7g 。产率：9 5 。 氢解还原反应 大连理工大学硕士学位论文 4 9g2 ，6 二氯4 三氟甲基苯肼，2 0m l 乙醇和0 2g 瑞尼镍，依次加入2 0 0m l 高压釜 中，用氢气置换釜三次后，冲入o 5m p a 的氢气，5 0 下反应5h 反应完毕后，冷却至 室温，放空氢气。滤去催化剂。旋蒸去除乙醇后，加入2 5m l 四氯化碳，通入经氯化钙 干燥的氯化氢气体，瞬间有淡黄色固体析出，即为2 ，6 一二氯4 三氟甲基苯胺盐酸盐。抽 滤干燥后加入1 0 氢氧化钠溶液处理，得到淡黄色固体3 9g ，产率：9 2 ，r a p ：3 4 3 6 。 2 4 2 3 一氰基- 5 - 氨基一卜( 2 6 一二氯- 4 - 三氟甲苯基) 吡唑的制备 c h 曰 + h 2 c c c o c 2 h 5 c c i c n c n n c c n _ c o o c a h s n n i nhi 4 i c f a c i o h c i 削电 、c n 2 4 2 1 实验条件选择 路线l 在1 0 0m l 三1 ：3 烧瓶中，加入亚硝酸钠3 0g ，在冰水浴中滴入混酸( 浓硫酸1 1m l ，冰 醋酸1 0m 1 ) ，得到白色稀糊状物，搅拌1 5m i n ，加入2 ，6 - - - 氯一4 一三氟甲基苯胺( 8 5g 溶 于2 0m 1 冰乙酸) ，完毕慢慢升温至5 5 ，保持3 0m i n 。冷却至室温得到浅棕色溶液。 冰水浴中，慢慢滴入2 ，3 一二氰基丙酸乙酯的乙酸溶液( 6 6g 溶于2 4m l 冰乙酸) ，完毕。 继续搅拌1 5m i n ，加入二氯甲烷和水。分出二氯甲烷层，加入浓氨水调p h = i1 ，室温下搅 拌2h ，得到深棕黑色混合物，静置，分出下层有机层，用1 0m i x 2 的水洗，经无水硫酸 镁干燥后，旋蒸去除二氯甲烷后得到棕红色粘稠状物。加入4 ：1 甲苯和正己烷2 0m l ，加 热溶解后，室温下析出淡黄色针状晶体。抽滤，得到产品。产率：7 5 ，m p ：1 4 0 1 4 2 路线2 在1 0 0m l 三口烧瓶中，加入0 7g 亚硝酸钠，2 - 3g2 ，6 一二氯4 三氟甲基苯胺，冰水 浴下，逐滴加入2g9 8 的浓硫酸和5g 冰醋酸的混合液，室温搅拌2h 后，慢慢滴入2 ，3 一 二氰基丙酸乙酯的乙酸溶液( 2 0g 溶于4m l 冰乙酸) ，室温反应5h 加入氯仿萃取，分出 氯仿层，加入浓氨水调p h = 1 1 ，室温下搅拌2h ，得到深棕黑色混合物，静置，分出下层有 机层，用1 0m i x 2 的水洗，经无水硫酸镁干燥后，旋蒸去除二氯甲烷后得到棕红色粘稠状 锐劲特及其中间体的合成工艺研究 物。加入4 ：l 甲苯和正己烷2 0m l ，加热溶解后，室温下析出淡黄色针状晶体。抽滤， 得到产品。同时考察了溶剂对反应收率的影响。 2 4 2 2 拓展实验 以苯肼为原料，不经还原直接与2 ，3 二氰基丙酸乙酯反应，考察是否能发生与苯胺 类似的反应。 c h n 、n h 2 c o o e t n a n 0 2 ，h 2 s 吼一n n 一 彳雠t 卑c f 3 c i 心n 州敏n 在2 5 0m l 三1 3 烧瓶中，加入亚硝酸钠3 0g ，在冰水浴中滴入混酸( 浓硫酸1 1m l ，冰 醋酸1 0m 1 ) ，得到白色稀糊状物，搅拌1 5m i n ，加入2 ，6 一二氯一4 一三氟甲基苯肼( 8 5g 溶 于2 0m l 冰乙酸) ，完毕慢慢升温至5 5 ，保持3 0m i n 。冷却至室温得到浅棕色溶液。 冰水浴中，慢慢滴入2 ，3 一二氰基丙酸乙酯的乙酸溶液( 6 6g 溶于2 4m l 冰乙酸) ，完毕。 继续搅拌1 5m i n ，加入二氯甲烷和水。分出二氯甲烷层，加入浓氨水调p h = i l ，室温下 搅拌2h ，得到深棕黑色混合物，静置，分出下层有机层，用1 0m i x 2 的水洗，经无水硫 酸镁干燥后，旋蒸去除二氯甲烷后得到棕红色粘稠状物。经硅胶柱分离出两种产品。 2 5 苯肼路线 2 5 12 一( 2 ，6 一二氯一4 一三氟甲基苯肼基) 丁二腈的制备 c h n 、n h 2 c + ；：。 n c n1 d m s o1 2 0 4 h c i + c i n o h i c n a c l 1 0g2 ，6 一二氯一4 一三氟甲基苯肼与反丁烯二腈1 0g 在1 0m l 二甲基亚砜中混合加热 到1 2 0 ，反应4h ，冷却至室温，混合物加水稀释，用乙醚萃取，蒸去乙醚，剩余液用二 氯甲烷己烷重结晶，得到产品，m p ：1 0 1 - 1 0 2 大连理工大学硕士学位论文 2 5 22 一( 2 ，6 一二氯一4 一三氟甲基苯腙基) 丁二腈的制备 cc i n c 3 h c n i 2 c u 2 c 1 20 6 h 5 c l 6 0 c6 h c l c l c n c 3 i c n a 上步产品和氯化亚铜在氯苯中混合加热到6 0 ，反应6h ，经过滤， 物和3 一氰基一5 一氨基一卜( 2 ，6 一二氯一4 一三氟甲基苯基) 吡唑的混合物。 2 5 33 一氰基- 5 - 氨基- 1 - ( 2 6 一二氯一4 一三氟甲苯基) 吡唑的制备 cc l 3 - n h 4 0 hr t n c 渤 c n c l 削文n 叫世 、c n 旋蒸得到目标产 将2 0m l8 氨水溶液加入到上步产品的乙醇和水的混合溶液中，1 0r a i n 后，混合物 用二氯甲烷萃取，旋蒸得到目标产物。 2 5 4 反丁烯二腈的制备 2 5 4 1 富马酸甲酯的制备 ；一c o o h h o o c c h 3 0 h ，h 2 s 0 4 h 3 c 芦。洲3 o o c 2 0g 富马酸溶于1 2 0m l 甲醇中，加入1m l 浓硫酸，8 0 反应8h 冷却后，烧瓶中 有大量白色片状晶体析出。减压抽滤，并用1 0m l 冷的甲醇洗。滤液经旋蒸又有固体析 出。得固体2 4g 产率：9 7 ，r a p ： 0 0 1 0 2 2 5 4 2 富马酰胺的制备 ，c o o c h 3 ：d h 3 c o o d n h 3 h 2 0 c o o n h 2 , - - _ ， h 2 n o o c 9g 富马酸甲酯加入3 5m l 氨水中，室温下搅拌1 2h ，减压抽滤，得到白色固体，经 真空干燥后，称量的产品6 7g 。产率：9 4 ，m p ：2 6 4 一2 6 8 锐劲特及其中间体的合成工艺研究 2 5 4 3 反丁烯二腈的制备 洲2 p 2 0 5 胜卜1 2 h 2 n o o c 5 m m h g17 0 0h ? j r ? n o 将富马酰胺和五氧化二磷混合均匀，快速加热到1 7 0 ，在5m m h g 下，减压蒸馏 出产品，得到白色针状晶体，m p ：9 5 9 6 2 6 锐劲特的制备 2 6 1 锐劲特的制备 将4 2 5g3 一氰基一5 一氨基一卜( 2 ，6 一二氯一4 一三氟甲苯基) 吡唑，4 2g 对甲苯磺酸二甲 胺和2 6g 的三氟甲基亚磺酸悬浮于2 5m l 的甲苯中，加入2 滴d m f ，将混合物用冰水浴 冷却至3 ，滴加2 9g 的氯化亚砜，保持温度3 - - - 5 ，约1 0m i n 滴完，撤去冰水浴，于室 温2 5 下搅拌约1h ，再将反应混合物于5 0 下搅拌1 0h ，然后仍在5 0 下，用氮气冲洗 反应物，约lh 后，将反应物冷却至2 0 ，用碳酸钠的水溶液中和至中性，然后放入冰箱， 冷却至4 左右，有棕红色固体析出，抽滤，滤饼用甲苯和水( 5m l x 3 ) 洗3 次，得到黄色 固体。真空干燥后，得到产品：3 4 4g ，产率：6 0 ，m p ：1 9 6 1 9 8 。 2 6 2 对甲苯磺酸二甲胺盐的制备 1 0 0m l 三口烧瓶内加入4 8 5g 的对甲苯磺酸，室温搅拌下缓慢滴加4 3 7 5 g ( 3 3 ，0 3 2 5m 0 1 ) 的二甲胺水溶液，约0 5h 滴完，再搅拌1 5m i n 。反应液中加入适量甲苯， 减压共沸带出水，蒸干后，冷至4 ，向蒸余物中加入3 0m l 冷的异丙醇，搅拌1 0m i n ，迅速 抽滤，固体物用3 0m l 冷的异丙醇快速洗1 次，然后用2 0m l x 3 的冷的乙醚洗，再滤干。 滤干后的产品迅速转移到瓶杯内，再放入真空干燥箱干燥，称重，得4 0 7g 白色固体，收率 约为8 0 。产品置于干燥器内保存。 大连理工大学硕士学位论文 第三章结果与讨论 3 13 4 ，5 一三氯三氟甲苯制备工艺研究 3 1 1 对氯三氟甲苯的硝化研究 3 1 1 1 温度对反应的影响 对氯三氟甲苯的硝化分为两步，第一步先生成一硝基取代产物3 硝基4 氯三氟甲苯， 然后再进一步硝化制得3 ，5 二硝基4 氯三氟甲苯。考虑到硝化反应是一个放热反应，在 硝化的起始阶段，控制对氯三氟甲苯的滴加速度使反应保持温度在6 0 7 0 之间，在硝化 进行一段时间后，速度下降，升高温度以加速反应，保持一段时间后再升高温度，这种 阶段升温硝化的方法，既保证了硝化反应完全，又能保证发烟硝酸的稳定性，得到较好 的实验结果。最高收率达9 5 ，纯度9 8 ( g c ) 以上。 3 1 1 2 酸组成对反应的影响 考察了以发烟硫酸和发烟硝酸组成的混酸和以浓硫酸和发烟硝酸组成的混酸进行硝 化，相同的实