紫衫醇在CRPC中的应用PPT课件.ppt

紫杉类在CRPC中的应用 12 19 2019 1 大纲 紫杉类在CRPC应用中的机理紫杉类在CRPC应用中的常见问题 紫杉类会影响雄激素受体的活性吗 疗效的观察 12 19 2019 2 大纲 紫杉类在CRPC应用中的机理紫杉类在CRPC应用中的常见问题 紫杉类会影响雄激素受体的活性吗 疗效的观察 12 19 2019 3 CRPC疾病进展的机制 PientaKJetal ClinCancerRes2006 12 1665 1671 DebesJD NEJM2004 351 1488 1490 1 扩增2 突变3 逃逸通路4 旁路5 共激活因子6 干细胞再生 12 19 2019 4 Targetingcriticalpathwaysandthetumormicroenvironmentofandrogen independentprostatecancer PientaKJ andBradleyDClinCancerRes2006 12 1665 1671 Thebypasspathwayisbeingtargetedby 1chemotherapeuticagentssuchasdocetaxel2specificinhibitorsofBcl 2 gossypolandtheantisensemoleculeG3139 3clusterin theantisensemoleculeOGX 011 12 19 2019 5 紫杉类在CRPC中的应用 微管稳定类药物唯一一类在CRPC中显示出生存获益伴肿瘤缓解的化疗药物多西他赛一线治疗TAX 327试验1SWOG 9916试验2卡巴他赛用于多西他赛治疗期间或之后疾病进展的患者TROPIC3 TannockIF etal NEnglJMed2004 351 1502 1512 PetrylakDP etal NEnglJMed2004 351 1513 1520 DeBonoJS etal Lancet2010 376 1147 1154 12 19 2019 6 紫杉类稳定微管 导致细胞周期停滞于分裂中后期 JordanMA WilsonL NatRevCancer2004 4 253 265 12 19 2019 7 紫杉类的其他作用 促进凋亡 1 2增加bcl 2的磷酸化下调bclXL和bcl 2上调p21WAF1和p53调节细胞因子基因的表达3 1 Moos49 181 185 12 19 2019 8 大纲 紫杉类在CRPC应用中的机理紫杉类在CRPC应用中的常见问题 紫杉类会影响雄激素受体的活性吗 疗效的观察 12 19 2019 9 紫杉类会影响雄激素受体的活性吗 12 19 2019 10 多西他赛下调雄激素受体和PSA的表达 两株PSA显著表达的肿瘤细胞系 LNCaP MDA PXa 2b 多西他赛以剂量依赖性的方式抑制AR与PSA的表达多西他赛不改变PSMA的表达 AR 雄激素受体 DOC 多西他赛PSA 前列腺特异性抗原 PSMA 前列腺特异性膜抗原 Kuroda etal Prostate2009 69 1579 1585 12 19 2019 11 多西他赛影响小鼠异种移植瘤中的AR活性 多西他赛 生理盐水 AR 雄激素受体 H E 苏木精与伊红 PSA 前列腺特异性抗原 多西他赛的作用 诱导有丝分裂停滞 异常的微管束 白色箭头 减少PSA的表达 减少AR的表达 Ganetal CancerRes2009 69 8386 8394 12 19 2019 12 紫杉类诱导FOXO1 核内AR的强效阻遏物 的表达与核定位 并增加其与AR的相关性 Ganetal CancerRes2009 69 8386 8394 AR 雄激素受体 CE 胞质提取 ChIP 染色质扩增NE 核提取 PSA 前列腺特异性抗原 12 19 2019 13 紫杉类诱导的AR活性抑制受FOXO1的介导 Ganetal CancerRes2009 69 8386 8394 12 19 2019 14 紫杉类化疗和雄激素受体的抑制 紫杉类减少AR活化基因 PSA NKx3 1 和AR受体基因表达紫杉类诱导FOXO1 一种AR抑制性核因子 的核积聚紫杉类仅在FOXO1和PTEN存在的情况下抑制AR在CRPC细胞中 紫杉类抑制AR AR 雄激素受体 CRPC 去势抵抗性前列腺癌 Ganetal CancerRes2009 69 8386 8394 12 19 2019 15 在LNCaP细胞中 紫杉类抑制雄激素受体的转录活性 由荧光定量PCR测定 雄激素反应元件 ARE LNCaP细胞中的荧光素酶受体载体CSS 碳吸附血清 DHT 双氢睾酮 GAPDH 3磷酸甘油醛脱氢酶 Noco 诺考达唑 Pac 紫杉醇 Zhu etal CancerRes2010 70 7992 12 19 2019 16 在PCa肿瘤中 多西他赛抑制雄激素受体的核转位 Zhu etal CancerRes2010 70 7992 12 19 2019 17 在LNCaP细胞中 紫杉醇阻断AR的核转位 AR 雄激素受体 CSS 碳吸附血清 DHT 双氢睾酮 Zhu etal CancerRes2010 70 7992 12 19 2019 18 靶向微管蛋白的化疗削弱前列腺癌中的AR活性 紫杉类抑制PSA的表达紫杉类抑制配体依赖性和非配体依赖性AR的转录活性紫杉类通过靶向微管抑制AR的核转位微管蛋白与AR相互作用雄激素下调前列腺癌细胞中的微管蛋白 AR 雄激素受体 Zhu etal CancerRes2010 70 7992 12 19 2019 19 对临床实践有什么影响 12 19 2019 20 阿比特龙与类固醇治疗后的多西他赛抗肿瘤活性 54例CRPC患者接受阿比特龙治疗的单中心I II期研究35例患者疾病进展后接受多西他赛治疗 CRPC 去势抵抗性前列腺癌 Mezinski DeBono CritRevOncolHematol2011 78 suppl1 ECCLUabstracts Tannocketal NEJM2005 351 1502 1512 12 19 2019 21 阿比特龙与类固醇治疗后的多西他赛抗肿瘤活性 需前瞻性试验确定最佳的治疗顺序 Mezinski DeBono CritRevOncolHematol2011 78 suppl1 ECCLUabstracts Tannocketal NEJM2005 351 1502 1512 ABI 阿比特龙CRPC 去势抵抗性前列腺癌DOC 多西他赛 12 19 2019 22 在小鼠LNCaP肿瘤中 多西他赛 去势的序贯治疗导致更小的肿瘤体积和生长延迟 C 去势D 多西他赛D 2 或D 4 单用多西他赛2 或4 周C D 2或 4 先去势 后多西他赛 2或4周 D 2或 4 C 先多西他赛 2或4周 后去势D C 同时多西他赛 去势 TangY etal ClinCancerRes2006 12 169 174 2周方案 4周方案 12 19 2019 23 在小鼠LNCaP肿瘤中 多西他赛 去势的序贯治疗所致的凋亡更多 TangY etal ClinCancerRes2006 12 169 174 12 19 2019 24 抗雄激素治疗与紫杉类对细胞周期的影响 1 MoosandFitzpatrick CellGrowthDiffer1998 9 687 697 2 KnudsenKE etal JBiolChem1998 273 20213 20222 12 19 2019 25 结论 微管蛋白与AR相互作用雄激素下调前列腺癌细胞中的微管蛋白紫杉类已证实通过下列机制发挥其作用 稳定微管抑制AR核转位和AR信号传导 AR 雄激素受体 12 19 2019 26 结论 越来越多的证据显示先用雄激素阻断治疗降低了紫杉类治疗的疗效可能的解释是紫杉类对阻断细胞分裂有效 而雄激素阻断治疗使细胞周期停滞于G1 S期需随机临床试验评估化疗和雄激素阻断治疗的治疗顺序以证实这些数据 12 19 2019 27 大纲 紫杉类在CRPC应用中的机理紫杉类在CRPC应用中的常见问题 紫杉类会影响雄激素受体的活性吗 疗效的观察 12 19 2019 28 大纲 紫杉类在CRPC应用中的机理紫杉类在CRPC应用中的常见问题 紫杉类会影响雄激素受体的活性吗 疗效的观察 12 19 2019 29 CRPC治疗决策的参考因素 是否有转移 是否有症状 是否先用多西他赛 是否有骨转移 体力状态评分 ECOG0 2或 2 肿瘤进展是否迅速 局部疼痛 神经内分泌改变与否 年龄和身体状况 实验室检查 血象 肝肾功能 既往治疗的耐受情况 可参考的临床试验数据 患者的意愿 哪些因素应优先考虑 12 19 2019 30 根据预后因子进行风险分层可预测生存时间 ArmstrongAJ etal EurJCancer2010 46 517 25 四个可预测PSA降低 30 的独立因素 疼痛贫血内脏转移骨扫描进展三个风险组 低危 2因子 中危 2因子 高危 2因子 12 19 2019 31 化疗前PSA DT与患者预后 SemeniukRC etal Urology2006 68 565 70 ArmstrongAJ etal ClinCancerRes 2007 13 6396 403 Semeniuketal 20061 N 224 Armstrongetal 20072 N 686 化疗前PSA DT短与高死亡风险有关TAX327研究提示化疗前PSA DT可预测总生存 12 19 2019 32 CRPC患者化疗的时机考虑 有明显的骨痛相关症状无骨痛症状 但影像学有骨转移 肝脏转移病灶 广泛转移且进展快速根据TAX327研究的4个独立高危因素判断 疼痛内脏转移贫血骨扫描进展如果是高危人群 也建议提前化疗PSA倍增时间短 高死亡风险无肿瘤间歇期DFS时间长 用二线内分泌治疗无肿瘤间歇期短 内分泌治疗患者已耐受 建议转入化疗 1 GuidelinesonProstateCancer EuropeanAssociationofUrology2012 2 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyTMProstateCancerversion32012 3 ArmstrongAJ etal EurJCancer2010 46 517 525 12 19 2019 33 疗效评价 PSA缓解的判断 注意 在确定PSA缓解时应忽略最初12周内的PSA增加 PSA缓解时间 符合疼痛缓解标准的最早至最后一次评价之前的时间 12 19 2019 34 疗效评价 PSA进展的判断 12 19 2019 35 足够的观察时间 达到PSA缓解的时间 BertholdDR etal ClinCancerRes2008 14 2763 7 ArmstrongAJ etal JClinOncol2007 25 18S 5009OlbertPJ etal AnticancerDrugs 2006Sep 17 8 993 6 ThuretR etal AnnalsofOncology19 1308 1311 2008 TAX327研究数据显示 多西他赛治疗开始到PSA缓解的平均天数为44天 26 66天 50 的PSA缓解出现在前2个周期 80 出现在前4个周期大部分早期PSA升高的患者之后仍可到达到PSA缓解 Flare现象 提示不宜过早停用化疗 其