（材料学专业论文）新型树枝状高分子药物控制释放载体的合成与表征.pdf

摘要 新型药物控制释放用高分子载体的合成与表征作为生命科学、生物技术的重 要发展方向已成为高分子科学研究的热点。由于环境响应性高分子能对外界环境 变化作出明确或显著的应答，将其应用于功能载体的制备中，可使高分子载体具 有智能响应性，是实现药物控制释放的有效途径。聚甲基丙烯酸_ n ，n 二甲氨基 乙醋( p d m a ) 是- , c o 典型的温度及p h 敏感性的高分子，而树枝状高分子、超 支化聚合物和环糊精等都是具有空腔结构的分子，可与各种客体化合物( 如小分 子药物) 形成超分子包合物。本文在总结了前人大量工作的基础上，尝试将p d m a 与具有包裹药物能力的树枝状嵩分子和一环糊精结合起来j 合成出一类新型的环 境敏感性药物控制释放载体，并将其用于药物的控制释放研究中；另外合成了可 用于超支化缩合的薪型a b x 型反应性环糊精单体。 首先，采用发散合成法以乙二胺和丙烯酸甲酯为原料，通过多次重复麦克尔 加成和酯的酰胺化两步反应得到支化代为o 5 5 0 的树枝状聚酰胺胺 ( p a m a m ) ；对房环糊精( 声c d ) 采用磺酰化和氨化两步改性反应得到单氨化 的。c d 衍生物( p c d 。6 。e ) ；利用酯的胺解反应，首次将c d 6 e 接枝到半代 的p a m a m 表层，得到环糊精修饰的树枝状聚酰胺胺衍生物( p a m a m 。c d ) 。 通过f t - i r 、n m r 、元素分析、d s c 、t g a 、动态激光光散射粒度仪等方法对所 合成的产物进行了表征。结果表弱，各步的合成产物与预想的结构相同；产物的 粒径分布都具有单峰分布的特征，p a m a m 的粒径随着代数的增加逐渐向大粒径 的方向移动，p a m a m - f 1 c d 的粒径与反应前的p a m a m 相比明显增大。用苯酚 硫酸法测定3 0 代和5 0 代p a m a m - p - c d 中f l - c d 的含量分别为8 0 5 和7 7 8 。 其次，对不同代p a m a m - p 。c d 进行端基的氯乙酰化改性，再以改性产物 p a m a m - f l - c d c l 为引发翔，通过原子转移自由基聚合合成具有环境敏感挂的以 p a m a m - f l c d 为核的p a m a m - f 1 c d d m a 星形高聚物，并用f b i r 、n m r 、元 素分辑、g p c 、d s c 、动态激光光散射粒度仪等对两步合成产物的结构进行了表 征，证实了其组成及分子形态与设计的分子一致。采用氧瓶燃烧滴定法测定3 0 代和5 0 代p a m a m - f l - c d c l 的平均醮化度分别为2 7 。7 和8 6 。8 ；星形高分子 p a m a m b c d d m a 的分子量具有单分散性，通过控制单体d m a 的加入量，可 得到具有不同支链长度的星形高聚物，并确定了不同星型聚合物支链的平均聚合 度；随着星型高分子支链长度的增加，玻璃化转变温度降低，粒径分布逐渐向大 粒径的方向移动。 第三，溺譬测、热台偏光显微镜、紫外分光光度计和动态激光光散射研究了 p a m a m - , b c d d m a 的温度及p h 敏感性。结果表明，星型聚合物具有明显的温 度和p h 值敏感性；随着星形聚合物支链长度的增加，其最低娅界溶液温度 ( l c s t ) 逐渐降低，p h 敏感点逐渐降低；几种方法所观测的相分离区域尺度不 同，造成测得的l c s t 值稍有不同。 第匹，用紫外光谱研究了p a m a m - 3 - c d d m a 对模型药物非诺夫他林( p p ) 的包合行为，用d s c 和t g a 表征了星型聚合物与苯丁酸氮芬( c l b ) 之间豹耀 互作用。结果表明：星形聚合物对p p 的确发生了明显的包合作用：c l b 与星型 聚合物中的p d m a 有强烈的相互作用；星型聚合物载药后k 都降低，且随着支 链长度的增加，c l b 对其r 的影响就越大；c l b 包载进入星型聚合物态，热稳 定性得到了明显的提高 第五，选取模型药物c l b ，确定了其在不同p h 值下的工作曲线，进而研究 了合成的星形聚合物作为载体对c l b 的药物控制释放行为。结果表明，星形聚 合物可明显的改变c l b 的释放行为；环境中p h 值对药物的释放具有踞显的控 制作用；随着星形聚合物支链长度的增加，药物的释放速率和累计释放率将降低； 载药量分析表明控释载体的载药量要控制在一定范围内才能达到较好的控释速 率；长时间释放结果表鬻各载体中药物的释放主要集中在前1 5 h ，随盾药物的释 放量较小。由此可见，环境敏感性星型聚合物能够对药物进行控制释放，且可以 通过协调星型聚合物支链的长度、支化代数和载药量来满足一定目的的药物控制 释放 第六，分步对肛环糊精进行单磺酰化取代反应和丙烯酰化多取代反应，合成 了a b x 型反应性环糊精衍生物，利用红外光谱、核磁共振等对合成产物进行了 表征，确定丙烯酰化反应的酰化度为4 。1 4 。使用高效液相色谱对a b 。型环糊精 粗产物进行了分离，确定最佳分离条件为：c | 8 反相色谱匿定楣；流动相组成水 甲醇= 6 0 4 0 ( 体积比) ；流速1 0 m l m i n ；柱温：2 5 ；检测波长2 2 5n n l 。 关键词：树枝状高分子，一环糊糟，聚甲基丙烯酸n ，n 二甲氨基乙酯，星 形聚合物，湿度及p h 敏感，药物控制释放 l l a b s t r a c t s y n t h e s i sa n dc h a r a c t e r i z a t i o no fn o v e lp o l y m e r su s e di nd r u gc o n t r o l l e dr e l e a s e h a v ea t t r a c t e dm u c ha t t e n t i o n si nt h ef i e l do fb i o s c i e n c ea n dm a t e r i a ls c i e n c e 。t h e p o l y m e rs y s t e m st h a tp r e s e n tap h a s et r a n s i t i o ni nr e s p o n s et oe x t e r n a ls t i m u l is u c ha s t e m p e r a t u r e ，p h ，i o n i cs t r e n g t h ，a n de l e c t r i c f i e l dh a sb e e ns t u d i e d ，a n ds h o w n p o t e n t i a la p p l i c a t i o n si nt h ec o n t r o l l e dd r u gr e l e a s es y s t e m s e x t e r n a l l ym o d u l a t e d o r s e l f - r e g u l a t i n gd r u g d e l i v e r ys y s t e m sh a v eb e e nu s e da sn o v e la p p r o a c h e st od e l i v e r d r u g sa sr e q u i r e d i nt h i st h e s i s ，f u n c t i o n a l s t a rp o l y m e r sw e r ep r e p a r e dv i aa c o m b i n a t i o no fp o l y 僻，n d i m e t h y l a m i n o e t h y lm e t h a c r y l a t e ) ( p d m a ) w h i c hc a n r e s p o n dt ot h ec h a n g eo fe x t e r n a le n v i r o n m e n t ，a n dt h o s ec o m p o u n di n c l u d i n g d e n d r i m e ra n d - c y c l o d e x t r i n ( f l - c d ) ，w h i c hc a nf o r mm o l e c u l a ri n c l u s i o nc o m p l e x e s t h em a c r o m o l e c u l a rs t r u c t u r e so ft h o s ep o l y m e r sw e r ec h a r a c t e r i z e dt h r o u g hv a r i o u s a d v a n c e dt e c h n o l o g i e s 。t h er e l a t i o n s h i pb e t w e e ns t a r p o l y m e r s e n v i r o n m e n t a l s e n s i t i v i t ya n dt h e i rc o m p o s i t i o n sw a si n v e s t i g a t e d t h ep r o c e s sa n dm e c h a n i s mo f c o n t r o l l e dd r u gd e l i v e r yw e r es t u d i e dt ou n d e r s t a n dt h es u p r a m o l e c u l a ri n c l u s i o na n d t h er e l a t e dd r u gr e l e a s eb e h a v i o ro fp o l y m e r su n d e rd i f f e r e n te x p e r i m e n t a lc o n d i t i o n s f u r t h e r m o r e ，a b xc y c l o d e ：x t r i nd e r i v a t i v e sc o n t a i n i n g r e a c t i v em o n o m e r sw e r e s y n t h e s i z e d ，w h i c hc a nb eu s e dt op r e p a r eh y p e r b r a n c h e dp o l y m e r a tf i r s t ，p o l y a m i d o a m i n e ( p a m a m ) d e n d r i m e r sw i t hg e n e r a t i o n s0 5t o5 0w e r e s y n t h e s i z e do nt h eb a s i so fa l t e m a t i v e l yr e p e a t i n go ft h ee x h a u s t i v em i c h a e la d d i t i o n a n dt h ee x h a u s t i v ea m i d a t i o nr e a c t i o n s 6 - 0 一t o s y l - f l - c y c l o d e x t r i n ( f l - c d 一6 一o t s ) w a s p r e p a r e db yt h er e a c t i o no ff l - c dw i t hp - t o l u e n e s u l f o n y lc h l o r i d ei nt h ep r e s e n c eo f s o d i u mh y d r o x i d eu s i n gw a t e ra st h es o l v e n t 8 - c d 一6 一o t so b t a i n e da b o v ew a sf u r t h e r a m i n a t e db ye t h y l e n e d i a m i n e ，t h ed e n d r i m e rd e r i v a t i v e s ( p a m a m - f l - c d ) c o n s i s t i n g o fad e n d r i t i cp a m a mc o r ea n d8 - c dg r a f t sw e r es y n t h e s i z e db ya m i d a t i o nr e a c t i o n t h e i rm a c r o m o l e c u l a rs t r u c t u r e sw e r ec h a r a c t e r i z e db yf t - i r ，1h n m r ，c - n m r ， e l e m e n ta n a l y s i s ，d s c ，t g aa n dp a r t i c l es i z ea n a l y s e s 。t h er e s u l t si n d i c a t e dt h a tt h e d e n d r i m e rd e r i v a t i v e sh a db e e ns y n t h e s i z e d ，a n dt h ep a r t i c l es i z e so fp a m a m - * c d w e r el a g e rt h a nt h a to fp a m a md e n d r i m e r s s u l f a t e p h e n o le x p e r i m e n t ss h o w e dt h a t t h ep r o p o r t i o n so ff l - c di n3 0 ga n d5 0 gp a m a m - 多一c dw e r er e s p e c t i v e l y 8 0 5 ( w t ) o oa n d7 7 8 ( 讯) 。 t h e n3 0 ga n d5 0 gp a m a m 一口c dw e r ea c y l a t e db yc h l o r o a c e t y lc h l o r i d et o i i i o b t a i np a m a m - f l 。c d c t w h i c ha c t e da s 啦em a c r o i n i t i a t o ru s e dt os y n t h e s i z es t a r p o l y m e r s 。t h en o v e le n v i r o n m e n ts e n s i t i v es t a rp o l y m e r s ( p a m a m - f l c d - d m a ) c o n s i s t i n go fap a m a m - f l c dc o r ea n dd i f f e r e n tl e n g t ho fp d m ag r a f t s ，w e r e s y n t h e s i z e db ya t o mt r a n s f e rr a d i c a lp o l y m e r i z a t i o n ( a t r p ) w i t hp a m a m - f l - c d - - c 1 a st h ei n i t i a t o r t h e i rs t r u c t u r e sa n dc o m p o s i t i o n sw e r ec h a r a c t e r i z e db yf t - i r ，1 嚣 n m r ，d s c ，e l e m e n ta n a l y s i s ，g p ca n dp a r t i c l es i z ea n a l y s e s t h ed e g r e eo f a c y l a t i o no f3 0 ga n d5 0 gp a m a m - f l c dw e r e2 7 7a n d8 6 8b yt i t r a t i o na n a l y s i s ， r e s p e c t i v e l y t h er e s u l t ss h o w e dt h a ts t a rp o l y m e r sw i t hv a r i o u sl e n g t h so fb r a n c ho f c h a i n sc a nb eo b t a i n e db yc o n t r o l l i n gt h ea m o u n to fd m am o n o m e r t h el o n g e rt h e b r a n c h e dc h a i n sw e r e ，t h el o w e rt h e g l a s st r a n s i t i o nt e m p e r a t u r e s ( t 0o fs t a r p o l y m e r sc a nb eo b s e r v e d ，a n dt h el a g e rt h ep a n i c l e ss i z e so fs t a rp o l y m e r sw e r e a c c o r d i n g l y n e x t ，t e m p e r a t u r e a n dp h s e n s i t i v i t i e so fp a m a m - f l - c d d m aw e r es t u d i e db y d i f f e r e n tm e t h o d s t h er e s u l t ss h o wt h a t w i t ht h ei n c r e a s ei nt h el e n g t ho ft h e b r a n c h i n g c h a i n o fs t a r p o l y m e r s ；t h e s t a r p o l y m e r s l o w e rc r i t i c a ls o l u t i o n t e m p e r a t u r e s ( l c s t ) d e c r e a s e sg r a d u a l l ya n dp h a s et r a n s i t i o nt a k e sp l a c ea tl o w e rp h v a l u e s t h el c s to b s e r v e dt h r o u g hd i f f e r e n tm e t h o d sv a r i e ss l i g h t l yb e c a u s eo ft h e d i f f e r e n c eo fp h a s et r a n s i t i o ns c a l e f o u r t h l y , w i 氇p h e n o l p h t h a l e i n ( p p ) a sam o d e ld r u g ，t h eb e h a v i o r s o ft h ed r u g e n t r a p m e n t f o r p a m a m - f l - c d - d m aw e r es t u d i e db yu vs p e c t r o s c o p y ；t h e i n t e r a c t i o n so fp a m a m f l - c d d m aa n dc h l o r a m b u c i l ( c l b ) w e r ea l s os t u d i e dw i t h d s ca n dt g a 。t h er e s u l t sc o n f i r mt h a tt h es t a r p o l y m e r s h a dd e s i r a b l e c h a r a c t e r i s t i c so ft h e d r u ge n t r a p m e n t t h e r ew e r es t r o n gi n t e r a c t i o n sb e t w e e n p a m a m - f l c d d m aa n dc l b ；t h et go fs t a rp o l y m e r sd e c r e a s e da f t e rl o a d i n gd r u g ， a n da st h el e n g t ho fb r a n c h e dc h a i no fs t a rp o l y m e ri n c r e a s e d ，t h ed e c r e a s ei nt gw a s g r e a t e r ；t h eh e a ts t a b i l i t yo fc l bw a se n h a n c e db yp a m a m - f l - c d d m a f i f t h l y , w i t ha n t i - c a n c e rd r u gc l ba sam o d e ld r u g ，t h eb e h a v i o r so ft h ed r u g c o n t r o l l e dr e l e a s ef r o ms t a r p o l y m e r sw e r es t u d i e d t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h e r e l e a s er a t eo fd r u g sd e p e n d e do np hv a l u e s ，w h i c hc a na c ta s o n o f f s w i t c hd u r i n g t h et e s t ；a n dt h ei n c r e a s eo fs e g m e n t sl e n g t ho fp d m ac a nl e a dt ot h ed e c r e a s ei nt h e r e l e a s ec a p a c i t yo f c l b i tw a si n d i c a t e dt h a tan o v e lc o n t r o l l e dd r u gd e l i v e r ys y s t e m c a nb ec o n s t r u c t e dt h o u g ht h ea d j u s t m e n to ft h el e n g t ho fb r a n c h i n gc h a i n s ，b r a n c h e d g e n e r a t i o na n dd r u gc a r r y i n gc a p a c i t y f i n a l l y , a b xc y c l o d e x t r i nd e r i v a t i v e s ( f l - c d 一6 一o t s - a ) c o n t a i n i n g r e a c t i v e i v m o 珏o m e r s ，w 瓠e he 鑫簸b eu s e dt op r e p a r eh y p e r b r a n c h e dp o l y m e r s ，w e r es y n t h e s i z e 鑫 w i t hc o n s e q u e n tr e a c t i o n so fs u l f o n y l a t i o na n da c r y l o y la c y l a t i o n - t h es t r u c t u r ea n d c o n l _ p o s i t i o nw e r ec h a r a c t e r i z e db yf t - i r ， hn m r ；t h ed e g r e eo fa c y l a t i o no f 伊c p 6 o t s aw a s4 14 t h ep r o d u c t w a sr e f i n e db yh i g hp e r f o r m a n c el i q u i d c 虹。嫩a 艳器礞h y1 ( h p l c ) ；c h r o m a t o g r a p h i cc o n d i t i o n s w e r e ：s h i m p a c kv p - o d s r p 18 ( 15 0m mx 4 6m m ，4 ，6 1 土m ) a sc h r o m a t o g r a p h i c c o l u m n ；w a t e r m e t h a n o l f 6 0 4 0 ) a sm o b i l ep h a s e ；f l o wr a t ew a s1 o m l m i n ，c o l u m nt e m p e r a t u r ew a s2 0 c ；a n d d e t e c t i n gw a v e l e n g t hw a s a t2 2 5n l n k e yw o r d s ：p o l y a m i d o a m i n e ( p a m a m ) d e n d r i m e r ，c y c l o d e x t r i n ，p o l y ( n , n - d i 越e t h y l a m i n o e t h y lm e t h a c r y l a t e ) ，e n v i r o n m e n t a l s e n s i t i v i t y ，c o n t r o l l e dd 斑g r e l e a s e v 西北工业大学 学位论文知识产权声明书 本人完全了解学校有关保护知识产权的揽定，霾瑟：研究生在校攻读 学位期间论文工作的知识产权单位属于西北工业大学。学校有权保留并 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版。本人允许论文被查 阅帮借阕。学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 同时本人保证，毕业后结合学位论文研究课题再撰写的文章一律注明作 者单饭为西= | 艺工业大学。 保密论文待解密后适用本声明。 学位论文作者签名：噶雄 嘲年3 月协日 西北工业大学 学位论文原创性声明 秉承学校严谨的学风和优良的科学道德，本人郑重声明：所呈交的 学位论文，是本人在导师的指导下进行研究工作所取得的成果。尽我所 知，除文中已经注明引用的内容和致谢的地方外，本论文不包含任何其 链个人或集体已经公开发表或撰写过的研究成果，不包含本人或他人已 申请学位或其它用途使用过的成果。对本文的研究做出重要贡献的个人 和集体，均已在文中以明确方式标明。 本入学位论文与资料若有不实，愿意承担一切相关的法律责任。 学位论文作者签名： 蛳 御刃年”弓月工日 露就工韭大学矮圭学控谂变 1 1 引言 第一章文献综述和研究问题的提出 近年来，在生物医用离分子材料研究领域中，药褥控制释放离分予载体的开 发与舔究已藏沟该镊域的硪究熟点之，同时窀也是生物题学工程发展的一个薪 领域。药伤的控制释放是将药物活性分予与裔分子载体结合复合或惫载，并 作用到生物活性体内，通过扩教、渗透的方式，将药物滔健分子以持续的时间释 放潞来。药物控释的特煮是通过澍药物医疗剂量的宥效控制，降低其毒副俸用， 减少人体抗萄性，提高药物的稳定性和有效利用率。药物控制释放高分予载体可 黠新型药物荆型逸括靶翻给药剂型的职制，特别在毒性大，对人体剥作用强的抗 癌药物剂型的歼发与研制中发挥着重要的作用。因此对高分子药物控制释放材料 的研究，秃论从药物攀理论或实际医疗中都具煮十分重要的意义。 随着人们对材料研究的日益深入，材料发展b 由石器材料、钢铁树辩、含残 离分子材料、人互设计材料进入智能树料( i n t e l l i g e n tm a t e r i a l s ) 。智能材料系指 对环境可感知且可响应并具有功能发现能力的新材料。这类材料共闯的特征就是 刺激昀麈性，并恳这静变化是基于分子承乎及太分子水平的刺激响应性，具有可 重现特性。将智能材料应用于离分子载体的制备率，捷裔分子载体具有智糍噙应 性，是实现药物控制释放的有效途径，其在离效、定向的药物控制释放体系中的 研究笱应罔也得到彳长是的遂展。在这种舍成高分予控释材料中，餐憨材料起“开 一关 的作用，丽具有空腔结构的纯含物提供包合药物的功能，对这种新型高分 子载体的研究歪酱盏受到人鬈l 韵重视。 奉章将对近年来树枝状商分子、环糊精及环糊精聚合物、环境敏感性聚台物， 蘸耪控制释放的研究进熳佟一综述，以期茭接f 采的研究正馋提供参考。 曩蕊树棱状离分予 树状太分予( d e n d f i m c r ) 是通过较他基元逐步反应褥到的、高度支他的、其 有树枝状结构的超太分乎u l ，是一种人工合成的新型纳米材斟，最旱由美国化学 家t o m a l i ada 博士于8 0 年代初发现并成功台成冈。近2 0 多年来，树枝状离分 子数其独特麴结构和性能在材料科学到生物医学诸多领域审都受劐了圈益广泛 的关注，其基础研究和实际应用得到了不断的发麓，e 成为材料科学领域里升起 的一颖耨星p j ，在工业、农业、国防、医学、生愈科学、环境僳护等众多国民经 济领域其肖重囊应用前景。 第一章文献综述帮磷究润题的提漱 l 。2 1 树枝状高分子的结构与合成 樾技状高分子出三个不同部分梅成【4 一j ：初始引发核； 与襁始引发攘径 向连接的重复支化单元组成的内层；与最外层一代重复支化单元连接的外层或 袭面区域。这三个部分稆蓬影响并构成了一个独立的分子体系。 楗棱状蒜分子绻鞫存在以下凡个特点融习；| 精确的努予箍梅；2 离度 的几德对称性；( 3 辨层寓集犬量的富能圜；( 毒) 分子杰存在空腔；( 5 ) 糕对分 子质量的可控性；( 6 ) 近似的球形结构，分子本身具有纳米尺寸。 糊前，入们采用两大粪方法来合成树枝状高分子嘲。第一种楚从树枝状高分 予魏中心梭嚣始，盘内商辨的扩散合成法；第二种怒敝树棱状离分子韵辨瑶戳发， 蠡终廊内逐步收散合成酶意法。发毅法逶合制备大量麴嵩代数戆树技羧太努子， 但制备出来的化合物表面功能他反应不宪全；收敛法台成的化台物缺陷相对较 少，德合成的树枝状失分予的代数较低。 由于树枝状离分子的独特缝构，使其爨有下面的性稚特燕汪5 0 1 ：( 1 ) 嫠好的 瀛绺力学性能，是一神牛顿瀛体，宥翻予威形加王；2 独特的精度行鸯，邑发 现其特性粘度隧相对分子质量的增加出现最大值：( 3 ) 容易戚膜，已在膜科学方 面进行了大量的研究；( 4 ) 多功能健，源于表画有大量的官能团存在；( 5 ) 不易 结晶，由其高度赢化韵结构决定；( 6 独特韵密度姆密壤分布，西发现随相对分 予震量靛增斓其密度溅现最夺值；( 彳) 独特鹩折射率增燕，发现拼瓣率增量髓翱 对分予质量的增加出现最大僮。 薹忿忿树枝状高分予的研突进震 随着树枝凝商分子研究豹深入，太翻鹩注意力强经毅合成备种不同类型静树 状离分子逐步扩展到撼技状高分子的功熊他及其痰恩开发上l l l 1 2 1 。 对树棱状离分子端基进行改性、接枝是此类高分子功能化最有效的途径之一 辩郴l 。y u 蒋i2 6 1 将聚酰胺胺树棱状高分子改性成低电介质硅倦半环氧乙烷薄膜。 s 乏分橱和低毫奔质渊定显示，该薄膜在氮气翔空气固纯酶物理缝质与低电解质 性凄无鳃曼不同。y a s u h i r oh 等人醛7 1 基予异下酰滕是逯度敏感性聚合物聚氮乙 烯基异丁酰胺的主要构成链段，将p a m a m 和p p i 树棱状离分子的端基改造为异 丁酰胺，产物具有了明显的温度敏感性能。相比传统的温度敏感性高分子，此类 树枝拔高分子具有三维结构、蝌控分子囊、分散性小的特点。d v o m i c 等人舔8 1 用 有撬硅对错状蔫分子p a m a m 进行了交联，形成了纳米结捣的薄膜，这种薄膜里 秃色透明，蠹部是有纳米缀足寸均一的三维树状徽送。褒鸯桃溶剂中只溶胀不溶 解，可作为涂料，分子海绵和微反虞器等。 作为催化荆的载律是树枝状化台物的重要用途之一，具有催化活性的物质既 2 秀裁鼍韭夫学硬圣学毽谂文 可黻存在乎球状结构分棱部分，也可麟连接在分警表麟的来端富能菡点。蠢蓊研 究鞍多麴是罔撼枝挟纯台糖终梵金属健纯剂的载体1 1 9 1 。r e y m o n d 善镶器的研究 组对肽树枝状化合物催化酯水解进行了大量的研究 2 0 1 。t o u z a h i 等国1 】报道了以二 氧化硅为载体，用l ，4 双( 2 苯甄磷酸) 下潞，二氯纯锻对代聚酰胺。胺树枝状 高分子进行改性，褥副一释县鸯催纯馋用熬树技状离分子。 具有光活性的嵩分予一直是高分子领域内的一个研究热点 2 2 。2 3 1 。g - r a b c h e v 等嘲报道了对和2 代聚酰胺胺树校状高分子用4 。乙黢。l ，8 。萘戴甲蒸酰蓝腻进 嚣酸性褥到具有荧巍缝麓麴聚合物，在意枫溶栽中显示出遵好麴光物理性能。 w a n gjf 等人瞵悃两步法在p a m a m 的分子表面连接上了光活性的肉桂酸，并 在紫矫光照射条件下得到了分子内鳙成环产物。这个例子中其有光活健的单元是 荤瀚酶，丽译多分子体系霹数剩羯光在湿翱的条件下抉遽撵僚，弊且逶常是萄遵 的。例如，偶氮苯衍生物的两种构象( e 和z ) 可以在辅射或加热的情况下互变。 第一个含有六个偶氮苯的树状商分子光开蓑是瞻v o g t l e 等人1 2 6 掇道的，在遂中 枢状高分子孛：六个羯氢苯基鲻均缝宠垒她转换擒象。a r c h u t 等人弘弭运阕懿掏 象和z 构象的变化将分予包埋进树状高分予内都。f l o m e n b o m 等【2 8 】报道树枝状 他合物作为光能量传递的天线，可将能量从表面富能团沿着化合物的骨架传递到 核心部分，并萄产生一定躺作嬲，这一薪懿研究成果显示了糖棱状纯会物在箕缝 领域潜在的薪的用造。 早在几年前，t s u k r u k l 2 9 等提出树枝状化合物可以通过静电作用酝组装刘电 蘅德的鏊底形成完垒靛、蚜訇的薄膜。s c h r y v c r 等1 3 0 透过c u 2 + 离子把避髓 ( c o o h ) 1 6 ( 末端基圜为羧基的聚苯撵树枝状化念物) 吸黔到a u 韵s a m 上。树技 状化合物也能盥接固定在a u 表面而不需要表筒先固定上一层有机小分子聆n 。 飘瓣磁研究了蓠莓瓣氧纯酶c - o x 在a u 表嚣与瓣技状纯台物g 4p d m a m 影成 的树枝状他合物和黪的多屡膜，并进一步研究了基予抗生物素蛋白质。生物蘩的 相嚣作用的典型蛋白质配体模型的囱组装膜。 1 耋。3 树枝状商分予在生物医学中的艨用 树枝状高分子最早研究的应用领域是生物医学。t o m a l i a 用了大量的篇幅论 述了这类台或藩分予在模攒生螽科攀孛酶意义郾蚓。链将这类傀台耪的分予大 小、拓扑结捣、形状、衰丽化学和柔曲性髂为群临界分子设计参数抑，认为准确 控制这些参数是各种生命过程的任何实体所具有的首要功熊。小的点状分予被组 装藏更趣群聪鳃糌的生物离努予，通过控制辩稿赛分予设计参数秽就麟达到。所 以樽棱状舍成赢分子在模拟生禽科学中具裔重要的意义。 应用于活体的生化试剂需要有f 陵低的细胞毒性和免疫原性。m a l i k 等人【驺】 喜 第一章文献综述和研究问题的提出 对5 种树状丈分子的血毒性和细胞毒性进行了研究，它们包括p a l v l a m 、聚丙 爝鬟胺树状丈分子、低聚臻氯乙烷谬基鳓为端基的硅烷霹s i - p e o ) 瓣状太分子和 聚醚树状大分子。研究发现，阳离予型树状丈分予宵一定韵溶血熊力，存在细胞 毒性。p a m a m 树状太分予毒性较低，溶巍然力隧代数增翔黼递增。矗两种阴离 予塑树状大分子实验结果较好。但对于所有的树狄大分子聚说，溶斑量随培养时 闻的延长( 2 4 h ) 而增加。j e v p r a s e s p h a n t 弱l 替应用c a c 0 0 2 细胞研究p a m a m d ( g 2 、g 3 、g 4 ) 的细臆毒性瓣发现，通过修饰其表面阳离子可明显降糕p a b l a m - d 的缀胞毒性。 糟枝状高分予霹作为造影帮厨在磁共振成慷煮漓( m 掰中，这种方法霹用于 器甯、血管、组织的造影建能。s e h e f i n g t 3 7 l 制备了一种可以连接勰个钆垒属单 元麴赖氨酸树枝状太分予多铣络台物，该络合耪表觐出很好的成像效果，愁经用 于临床研究。b u l t 尊等1 3 s 】报道，被磁化标记的树枝状纳米分子可以用来跟踪被移 楗到活鬣麟痰的干纲麓。 ， 树枝状商分子男一个潜在的应用领域是硼中予捕捉治疗技术( b n c t ) 。硼中 予瓣获疗法提供了一静定往荠显菠稣瀚瘗缀胞鹩潜在新方法。聚露遮静技术哥龉 在肌体不受侵害的情况下治疗一些不治的癌症。树枝状大分子可以通过表面修饰 来遮蓑太鏊熊| 圆藤孑，因两藏兔一静理戆豹候选载裤麓料。k o n d a 等1 3 9 1 主要研 究如何在生物环境条件下让p a m a _ m d 在靶器官内定向沉积。y a n g 等【4 0 】用重金 属翻毒p a v l # _ m - d 霹鳓殿裹皮燮长因予( e g f ) 形蠛复合耱，蔫采治疗感源e g f 受体阳性的神经胶质瘤鼠。 近足荦来，隧薷对树技状大势予研究的深入，树枝状大努予惑经成为蒸因传 递的重要载体【4 n 。现在d n a 传递方面广泛使用的树枝状大分子主要是p a m a m 翻p e i ( p o l y e t h y l e ni m i n e ) 。这类大努子表褥赘翥麴大量- n h 2 基匿褒生理祭箨下 可以质子化，生成- n h 3 + ，遮些n r h 3 + 与d n a 分子主链上带负电荷的磷酸鏊团发 生静毫谗潮形成复台钧，在体态嗣髂外郝赣离拳警的d n a 传递效察。磷究襄鲷 阎，树枝状化合物表面氮基的含爨、转运载体的大小是决定基因在体内、体外 转运及转染效率的重要参数。a l e x a n d e rtf 等瞪l 研究了瓣技状大分子与d n a 之间的结合关系。l u od 等脚l 报道了在p a m a m 树枝状大分子土接枝聚乏二醇 后，该体系煮稷蔫的生物糍容性移摄高的d n a 转运效率。g o t t i k , hmi i i 嘲】麴礤究 表鲷阴离子低聚体( 寡核管酸、右旋糖苷硫酸盐) 也可明显提高经p a m a m - d 介 导转染酶基因在细胞态的袭这。b r u a nes 譬脚l 焉己二胺必棱心部分合成的第2 、 4 、7 及第9 代的p a m a m 树枝状他合物榫为基函运输的载体，与质粒d n a 形 成复合物，研究了p a m a m d n a 复合物褒c h o 。k i 细胞中的转染效率。o k u d a 等转7 谰l 。赖氨酸肽树枝状化台物作为基溯转运载体，向培养的哺乳动物细胞内 4 西北工龇大学硕士学位论文 转移基因，发现第6 代l 。赖氨酸化合物的转运效率很好，达到已经商品化的转 运载傅憨水平。 树枝状嵩分子的特点程于其体积和形状可在多步重复合成时，加以专性的 控制，铡如可设诗杂威出内部具有臣太的巯水洞穴，恧表露龆是亲承性质的树状 聚裔物。d e n d r i m e r s 至少在两个方面作为潜在的药物输送载体而被应用【4 瓣l 】：( 1 药掳分子熊够被物理俘获在d e n d r i m e r s 树棱状结构内部；0 ) 药物分子共偷结合 在d e n d r i m e r s 表面或其他基团上，形成d e n d r i m e r 药物绪台物。 d e n d r i m e r s 缝过适当设计其蠹部可形成“空腔( c a v i t y ) 柙用来俘获药物，从 丽脊可麓进行随蜃的控释过程。知巢通过氯键，或者通过疏水力的相互作霸，使 药物分子非共价络念在树枝状单分子微粒内，幽于设计趟单而显得更有黼景。 n e w k o m e 釉m o o r e f i e l d i s 2 1 证明7 肖一个巯求内部帮亲水链末端外部的树枝状大 分予以单分子微粒的形式起作用，具有在水剂中溶髂各种疏水化含物的能力。树 棱靛微粒圆有的稳定性，黻爱髓使外源分子成囊状的特赢，使得它们成药设计新 型药物输送载体的理想候选者【5 3 1 。t w y m a n 等【5 4 埘低支化代( 1 5 g ) 的聚酰胺。胺 型褥援状嵩努子避行端墓改性，得剡的搿棱状高分子对苯紫酸、邻羟基苯带酸等 具脊极好的溶解憔能，所形成韵溶液也具霄极高的稳定性，是一种理想的药物输 送体系。褒翠期研究工律黼基磷上，l i um 等 s 5 3 合成并评价了一种新型树耧状单 分予微粒作为药物输送载体的潜在应用性。m e i j e r t 蚓设计了“树突状盒 的结构， 并戚葫俘获了小分子梁辩，置释藏懋了染糕分子。n a m a z ih 等骖7 1 合成零g l 、 ( 3 2 、g 3