肝素诱导的血小板减少症PPT课件.ppt

苏州市立医院北区肾内科 血液透析与肝素诱发的血小板减少症 1 血液净化标准操作规程 2010版 抗凝治疗是血液净化顺利进行的重要环节评估血液净化治疗前患者的凝血状态评估患者出血性疾病发生的风险评估患者临床上血栓栓塞性疾病发生的风险凝血指标的检测与评估抗凝剂的选择和合理应用普通肝素低分子肝素枸橼酸钠阿加曲班无抗凝剂 2 3 4 基本概念 肝素诱发的血小板减少症 heparininducedthrombocytopenia HIT 指患者使用肝素后不久或在肝素抗凝治疗过程中 由肝素诱发的血小板减少 简写HIT 若同时并有血栓形成 则称为肝素诱发的血小板减少症和血栓形成 HITT 5 HIT的发病率 HIT发病率 1 5 每年新发HIT患者高达60万 其中被诊断并得到正确治疗者1 8万 3 高亚玥 2010年 197例患者 HIT发生率3 04 SyedS 2009年 荟萃分析15项研究 3818例MHD患者 抗体阳性率0 17 4 YamamotoS 1996 154例MHD患者 6例诊断为HIT 3 9 6 肝素诱发的血小板减少症的分型 根据发病机制 I型 非免疫相关 又称肝素相关的血小板减少症 heparinassociatedthrombocytopenia 发生在初次使用普通肝素治疗后的1 4天 大剂量肝素引起血小板和纤维蛋白原结合而导致的血小板减少血小板计数一过性轻微减少 随着继续使用肝素 血小板计数逐渐上升预后多数良好 无血栓或出血等后遗症 7 II型HIT 免疫相关性 由肝素诱发 患者体内产生了针对血小板因子4 PF4 和肝素形成的复合物的抗体 H PF4抗体 多发生在肝素治疗后5 10天表现为明显的血小板减少 30 55 109 L 持续时间较长 一般无出血 发生血栓的概率高达30 80 可引起四肢血管闭塞 动静脉血栓栓塞 亦称为HITT 需停用肝素 使用替代抗凝剂及其他治疗 8 临床类型 针对血清H PF4抗体阳性的患者 根据抗体的产生 血小板减少或血栓形成情况 HIT可分为三个类型 隐性HIT 患者产生H PF4抗体 无血小板减少症 HIT 患者产生H PF4抗体 同时伴有血小板减少症 HITT 患者产生H PF4抗体 同时伴有血小板减少症和血栓栓塞症 9 HITT HIT 隐性HIT 血清H PF4抗体阳性的患者 10 MHD患者抗H PF4抗体阳性的意义 抗H PF4抗体在HIT发病中起重要作用 对MHD患者预后有显著影响 曹磊 2009 抗H PF4抗体对MHD患者血栓并发症 心血管事件有提示作用 与远期预后有关CarrierM 2008 IgG特异性HIT抗体是预测MHD患者死亡的危险因素 MureebeL 2004 抗体阳性患者死亡率高 LeeEY 2003 MHD患者抗H PF4抗体阳性者 血管通路堵塞的发生率显著升高 且与接受透析时间长短等无关 AsmisLM 2008 抗H PF4抗体阳性并非MHD发生心血管事件和死亡的危险因素 11 按照HIT起病时间与应用肝素的关系 分为三型 典型HIT 血小板计数在肝素使用后第5 10天开始减少 速发型HIT 约25 30 的患者在肝素使用后24h突然出现血小板减少 这类患者体内存在既往接触过肝素后产生的抗肝素 PF4抗体 通常在末次使用肝素3月内 迟发型HIT 肝素停用几天后出现血小板减少 该型患者临床表现较重 抗HIT抗体滴度高 12 HIT的发病机制 主要包括血小板减少和血液高凝状态二方面 均与HIT抗体密切相关 肝素结合血小板因子4 PF4 形成肝素 PF4复合物 导致PF4新的抗原表位暴露 刺激机体产生新抗体 H PF4抗体 肝素 PF4 IgG免疫复合物的形成 免疫复合物中IgG的Fc段与血小板表面的Fc IIa受体结合 激活血小板 活化的血小板进一步释放PF4 并释放微颗粒 促进凝血反应 13 发病机制 PF4与血管内皮细胞的硫酸肝素分子结合 并被HIT抗体识别 导致内皮细胞活化 并进一步释放组织因子 参与抗体介导的内皮细胞损伤 进一步增加血栓形成的风险 HIT抗体可以活化单核细胞和中性粒细胞 表达组织因子 14 I型 非免疫反应 肝素分子上的阴电荷和血小板结合后 导致血小板被激活和消耗 II型 免疫介导 肝素诱发的血小板减少症 Heparin inducedThrombocytopenia HIT 肝素诱发的血小板减少及血栓症 HITTS 15 发生HIT的危险因素 肝素的来源和种类 来自牛肺的普通肝素 来自猪肠 普通肝素 低分子肝素不同患者人群 外科手术后 内科用药 产科连续使用肝素的时间 每天使用肝素超过5 14d性别 女性 男性 16 肝素诱发的血小板减少症的临床表现 患者在接受肝素类制剂治疗后5 10日内出现血小板计数显著下降 下降 50 或绝对计数降至100 109 L以下 血小板计数降低 但出血少见血透患者反复出现动静脉内瘘 静脉留置血透导管等部位血栓栓塞 并发其他部位血栓 如深静脉血栓栓塞 肺栓塞 心肌梗死 脑梗死和肢体动脉栓塞 严重者危及生命 17 主要包括血小板计数和血清学检查方法二大类 血小板计数 监测血小板计数对于及早发现和诊断HIT至关重要 HIT的实验室检查 18 实验室检查血清学检查方法 包括功能检测法和免疫检测法 两种方法诊断HIT的敏感性均较高 功能检测法 包括14C 血清素释放试验 5 羟色胺释放试验 SRA 和肝素诱导的血小板聚集实验 HIPA 用于检测能够激活血小板并直接引起临床上血小板减少的抗体 特异性高 诊断HIT的金标准 耗时长 对实验设备和技术要求高 限制了其广泛应用 HIT的实验室检查 19 免疫检测法 包括酶联免疫吸附法 ELISA 和快速颗粒胶免疫法 PaGIA 检测抗肝素 PF4复合物抗体或抗PF4与其他聚合离子复合物的抗体 20 酶联免疫吸附法 ELISA 应用最广泛 可以分为同时检测IgG IgA和IgM的多抗体试剂盒及IgG特异性试剂盒 快速颗粒胶免疫法 PaGIA 优点是实验简单 耗时短 实验结果肉眼可以判断 特点 灵敏度高 特异性较低抗体的滴度比单纯阳性 阴性意义更大PaGIA法阴性结果可以排除HIT 21 血液净化标准操作规程 2010版 中有关HIT的诊断标准 应用肝素类制剂治疗后5 10日内血小板下降50 以上 或降至100 109 L以下 合并血栓 栓塞性疾病 深静脉最常见 以及HIT抗体阳性可以临床诊断HIT 停用肝素5 7日后 血小板计数可恢复至正常 则更支持HIT的诊断 22 肝素诱发的血小板减少症的诊断 根据临床表现和实验室检查 使用肝素治疗前常规测定血小板计数使用肝素后出现血小板计数下降超过50 或绝对值低于100 109 L者 积极寻找血小板减少的原因 除外非药物诱发的血小板减少 脾亢 病毒感染 缺铁 叶酸缺乏等 23 使用肝素5 14d出现新发血栓事件 动 静脉血栓形成或栓塞 肝素注射部位出现皮肤损害或坏死等 血透患者出现动静脉内瘘 静脉留置血透导管等部位血栓栓塞 应注意HIT的可能可表现为深静脉血栓栓塞 肺栓塞 心肌梗死 脑梗死和肢体动脉栓塞 有条件时 怀疑HIT者检测抗肝素 PF4抗体 24 HIT的诊断 4T 临床评分系统 1 WarkentinTE Circulation2004 110 e454 25 HIT的诊断 4T 临床评分系统 2 4T 临床评分系统 总分0 8分 6 8分为HIT高风险 4 5分为中度风险 0 3分为低风险 26 4T 评分低风险者 0 3分 HIT概率很低 4T 评分中度风险者 4 5分 抗体阴性者诊断HIT的概率为0 6 抗体阳性者 诊断HIT的概率达58 2 4T 评分高度风险者 6 8分 抗体阴性者诊断为HIT的概率为16 抗体阳性者诊断为HIT的概率为98 HIT的诊断 4T 临床评分 27 MHD患者并发HIT 临床上如何处理 28 HIT的治疗 卫生部 血液净化标准操作规程 2010版 有关HIT的治疗 停用肝素类制剂 并给予抗血小板 抗凝或促纤溶治疗 预防血栓形成 发生HIT后 一般禁止再使用肝素类制剂 在HIT发生后100天内 再次应用肝素或低分子肝素可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT 推荐选择阿加曲班或枸橼酸钠作为抗凝药物 或行无抗凝剂透析 29 HIT的治疗 目前推荐的HIT治疗有六个措施 停用一切形式的肝素 不仅停用静脉 皮下注射肝素 还应避免使用一切肝素包被的器械 封管所用肝素 肝素化的透析液 避免使用肝素的时间通常需要抗肝素 PF4抗体转阴或更长的时间 不能用低分子肝素代替普通肝素 抗H PF4抗体与低分子肝素存在交叉反应 监测血小板计数 直至血小板计数恢复正常 30 2 系统抗凝 更换血液净化的抗凝方法改用直接凝血酶抑制剂和肝素样物质 阿加曲班 asgatroban 来匹卢定 lepirudin 达那普利 danaparoid 比伐卢定 bivalirudin 枸橼酸钠抗凝无肝素透析 31 阿加曲班 asgatroban HD HDF患者 一般首剂量250 g kg 追加剂量2 g kg min 或2 g kg min 持续滤器前输注 CRRT患者给予1 2 g kg min 持续滤器前输注 血液净化治疗结束前20 30分钟停止追加 依据患者血浆部分活化凝血酶原时间的监测来调整剂量 血液净化标准操作规程 2010版 32 3 预防血栓形成 给予抗血小板 抗凝或促纤溶治疗 预防血栓形成 HIT治疗时间难以确定 抗凝治疗至少持续2 3月 高度怀疑HIT时 如果尚未使用华法林 不推荐立即使用华法林来预防血栓形成 华法林可能加重血栓形成 引起肢体坏疽 皮肤坏死 如使用华法林治疗HIT相关的深静脉血栓 需在血小板计数恢复正常后方可使用 如果如果在诊断HIT之前已经使用华法林 一旦诊断HIT后 需用VitK拮抗华法林 以降低微血管血栓及皮肤坏死的风险 33 4 完善血清学检查 需明确 无论使用何种检测方法 实验室检查结果不应用于指导制定最初的治疗方案 仅用于证实HIT的临床诊断并指导后续治疗 5 监测患者是否存在深静脉血栓 采取相应的预防和治疗措施 34 6 避免预防性输血小板 HIT